Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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Formes et forces pharmaceutiques
- 60 mg, comprimés pelliculés jaunes ronds, gravés avec DSC L60 d'un côté
- 30 mg, comprimés pelliculés ronds roses, gravés avec DSC L30 d'un côté
- 15 mg, comprimés pelliculés orange, ronds, gravés avec DSC L15 d'un côté
Stockage et manutention
SAVAYSA (edoxaban) est livré en comprimés pelliculés de forme ronde et non toxiques contenant du tosylate d'édoxabane correspond à 60, 30 ou 15 mg de SAVAYSA, conditionné en bouteilles et blisters.
Max
Conserver à 20-25 ° C (68-77 ° F); Excursions jusqu'à 15 autorisées ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).
Tenir hors de portée des enfants.
Fabriqué par: Daiichi Sankyo Co., LTD. Tokyo 103-8426 Japon Expulsé par: Daiichi Sankyo, Inc. Parsippany, New Jersey 07054, États-Unis. Révisé le: sept 2017
Réduction du risque d'AVC Et l'embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire
SAVAYSA s'affiche pour réduire le risque d'AVC et d'embolie systémique (SE) chez les patients non valvulaires Fibrillation auriculaire (NVAF).
Restriction d'utilisation pour NVAF
SAVAYSA ne doit pas être utilisé dans Patients avec CrCL> 95 ml / min en raison d'un risque ischémique accru AVC par rapport à la warfarine.
Traitement de la veine profonde Thrombose et embolie pulmonaire
SAVAYSA est pour ça Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (PE) après 5 jusqu'à 10 jours de première thérapie avec un anticoagulant parentéral.
Fibrillation auriculaire non valvulaire
La dose recommandée de SAVAYSA est de 60 mg pris par voie orale une fois par jour. Évaluez la clairance de la créatinine comme calculé à l'aide du Équation Cockcroft-Gault *, avant de commencer le traitement par SAVAYSA. Ne pas utiliser SAVAYSA chez les patients atteints de CrCL> 95 ml / min.
Réduisez la dose de SAVAYSA à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints CrCL 15 à 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 ans) x (poids en kg) x (0,85 si femelle) / (72 x créatinine en mg / dL).
Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire
La dose recommandée de SAVAYSA est de 60 mg pris par voie orale une fois par jour après 5 à 10 jours de première thérapie avec un parentéral Anticoagulant.
La dose recommandée de SAVAYSA est de 30 mg une fois par jour Patients avec CrCL 15 à 50 ml / min, patients pesant moins ou égal à 60 kg ou patients prenant certains médicaments inhibiteurs de la P-gp qui l'accompagnent sur la base des données des essais cliniques dans cette indication.
Informations administratives
Si une dose de SAVAYSA est oubliée, la dose doit être prise le plus tôt possible le même jour. La posologie doit se poursuivre le lendemain selon le schéma posologique normal. La dose ne doit pas être doublée pour être effectuée jusqu'à une dose oubliée.
SAVAYSA peut être pris pour la nourriture.
Transition vers ou depuis SAVAYSA
Transition à SAVAYSA
De | À | Recommandation |
Warfarine ou autres antagonistes de la vitamine K | SAVAYSA | arrêter la warfarine et démarrer SAVAYSA si l'INR est ≤ 2.max. Chez les patients recevant 30 mg de SAVAYSA, réduire la dose à 15 mg et commencer par la warfarine en même temps. L'INR doit être mesuré au moins une fois par semaine et peu avant la dose quotidienne de SAVAYSA afin de minimiser l'influence de SAVAYSA sur les mesures INR. Une fois qu'une INR ≥ 2,0 stable est atteinte, SAVAYSA doit être arrêté et la warfarine continue |
SAVAYSA | Warfarine | Option parentérale: administrer l'arrêt de la savayse et un anticoagulant parentéral et de la warfarine au moment de la prochaine dose prévue de SAVAYSA. Une fois une INR stable ≥ 2.max Suspendez Savaysa pendant au moins 24 heures Quelques heures avant les interventions invasives ou chirurgicales en raison du risque de saignement. Si l'opération ne peut pas être retardée il y a un risque accru de saignement. Ce risque de saignement doit être pesé contre l'urgence de l'intervention. SAVAYSA peut être redémarré après la procédure chirurgicale ou autre dès qu'une hémostase adéquate a été effectuée établi que le moment de commencer les effets pharmacodynamiques est 1-2 Heures d'ouverture. Administrer un anticoagulant parentéral puis passez à SAVAYSA par voie orale si des médicaments par voie orale peuvent être pris pendant ou non après la chirurgie. Options d'administrationPour les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés entiers Les comprimés SAVAYSA peuvent être écrasés et mélangés avec 2 à 3 onces d'eau et administré immédiatement par voie orale ou par une sonde gastrique. Écrasé Les comprimés peuvent également être mélangés dans de la sauce aux pommes et administrés par voie orale immédiatement. |
SAVAYSA est contre-indiqué chez les patients avec:
- Saignement pathologique actif.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Efficacité réduite de la fibrillation auriculaire non valvulaire Patients avec CrCL> 95 ml / min
SAVAYSA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de CrCL> 95 mL / min. Dans l'étude randomisée ENGAGE AF-TIMI 48, les patients NVAF avec CrCL> 95 ml / min avaient un taux accru d'AVC ischémique avec SAVAYSA 60 mg par jour par rapport aux patients atteints de warfarine. Un autre chez ces patients Un anticoagulant doit être utilisé.
Risque accru d'AVC En arrêtant SAVAYSA chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire
Arrêt temporel d'un anticoagulant oral en le manque d'anticoagulation alternative adéquate augmente le risque de événements ischémiques. Si SAVAYSA est défini pour une raison autre que saignement pathologique ou achèvement d'un cours de thérapie. avec un autre anticoagulant comme décrit dans les instructions de transition.
Risque de saignement
SAVAYSA augmente le risque de saignement et peut le provoquer saignement grave et potentiellement mortel. Évaluez immédiatement les signes ou symptômes de perte de sang.
Arrêtez SAVAYSA chez les patients atteints d'une pathologie active Saignement.
L'utilisation simultanée de médicaments qui affectent l'hémostase peut augmenter le risque de saignement. Il s'agit notamment de l'aspirine et d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire Agents, autres agents antithrombotiques, thérapie fibrinolytique, utilisation chronique de anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), recaptage sélectif de la sérotonine Inhibiteurs et inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline.
Inversion des effets anticoagulants
Il n'y a aucun moyen établi d'inverser l'anticoagulant Effets de SAVAYSA, qui devrait durer environ 24 heures après la dernière dose. L'effet anticoagulant de SAVAYSA ne peut être fiable surveillé avec des tests de laboratoire standard. Un agent inverseur spécifique pour l'édoxaban n'est pas disponible. L'hémodialyse n'apporte pas de contribution significative libération d'édoxaban. Sulfate de protamine, la vitamine K et l'acide tranexamique ne devraient pas inverser l'anticoagulant Activité SAVAYSA. L'utilisation de concentrés complexes de prothrombine (PCC) ou d'autres inversions de procaagulans telles que le complexe de prothrombine activée Le concentré (APCC) ou le facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut être pris en compte, mais l'a fait non évalué dans les études de résultats cliniques. Lorsque des PCC sont utilisés, surveillance de l'effet anticoagulant de l'édoxaban le test de coagulation (PT, INR ou aPTT) ou l'activité anti-FXa n'est pas utile et non conseillé.
Anesthésie ou ponction rachidienne / péridurale
En cas d'anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne / péridurale) ou La ponction rachidienne / péridurale est utilisée pour traiter les patients atteints d'antithrombotique Les moyens de prévenir les complications thromboemboliques risquent de se développer un hématome épidural ou rachidien pouvant entraîner à long terme ou de façon permanente Paralysie.
Le risque de ces événements peut être déterminé par le utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou utilisation simultanée de Médicaments qui affectent l'hémostase. Innew apartment péridural ou intrathécal Les cathéters ne doivent pas être retirés plus tôt que 12 heures après le dernier Administration de SAVAYSA. La prochaine dose de SAVAYSA ne doit pas être administrée plus tôt que 2 heures après le retrait du cathéter. Le risque peut également l'être augmenté par ponction péridurale ou vertébrale traumatique ou répétée.
Surveillez fréquemment les patients pour détecter les signes et symptômes de déficience neurologique (par ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, de l'intestin ou dysfonctionnement de la vessie). Lorsque des complications neurologiques sont identifiées, un diagnostic urgent et Le traitement est nécessaire. Avant la procédure neuraxiale, le médecin doit considérer les avantages potentiels par rapport au risque chez les patients anticoagulants ou à Patients anticoagulants pour thromboprophylaxie.
Patients avec valves cardiaques mécaniques ou modérés à sévères Mitralstenose
La sécurité et l'efficacité de SAVAYSA n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des valves cardiaques mécaniques ou une sténose mitrale modérée à sévère. SAVAYSA n'est pas recommandé chez ces patients.
Informations sur les conseils aux patients
Devinez le patient Étiquette de patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments ).
Max.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'édoxaban n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré quotidiennement à Souris et rats par gavage oral jusqu'à 104 semaines. La dose la plus élevée testée (500 mg / kg / jour) chez les souris mâles et femelles était 3 et 6 fois, ou l'humain Exposition (ASC) à la dose humaine de 60 mg / jour et aux doses les plus élevées testées les rats mâles (600/400 mg / kg / jour) et femelles (200 mg / kg / jour) étaient 8 et 14 fois exposition humaine à la dose humaine de 60 mg / jour.
L'édoxaban et son métabolite spécifique à l'homme M-4 l'étaient les tests d'aberration génotoxique in vitro sur chromosomes n'étaient pas génotoxiques la mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), in vitro humaine Test du micronoyau lymphocytaire, test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de rat, in test in vivo du micronoyau hépatique du rat et synthèse in vivo non planifiée de l'ADN Test.
Edoxaban n'a eu aucun effet sur la fertilité et tôt développement embryonnaire chez le rat à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (162 fois plus dose humaine de 60 mg / jour normalisée à la surface corporelle).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Données disponibles sur l'utilisation de SAVAYSA chez la femme enceinte insuffisant pour déterminer si les risques liés aux drogues sont indésirables Résultats de développement. Dans les études de développement animal qui n'ont pas de négatifs des effets sur le développement ont été observés lors de l'administration orale d'edoxaban rats et lapins gravides jusqu'à 16 fois et 8 fois pendant l'organogenèse respectivement, l'exposition humaine si elle est basée sur la surface corporelle et l'ASC, ou. (voir Données).
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal lié à la maladie
La grossesse présente un risque accru de thromboembolie c'est plus élevé pour les femmes atteintes de maladies thromboemboliques sous-jacentes et certaines Conditions de grossesse à haut risque. Les données publiées décrivent que les femmes avec un dans les antécédents de thrombose veineuse, le risque de récidive est élevé pendant la grossesse.
Effets secondaires fœtaux / néonatals
L'utilisation d'anticoagulants, y compris l'édoxaban, peut augmenter le risque de saignement chez le fœtus et les nouveau-nés. Surveillez les nouveau-nés pour les saignements.
Travail ou livraison
Tous les patients recevant des anticoagulants, y compris les femmes enceintes Les femmes risquent de saigner. Voie SAVAYSA pendant le travail ou l'accouchement aux femmes Ceux qui reçoivent une anesthésie neuraxiale peuvent entraîner une anesthésie péridurale ou une anesthésie vertébrale Hématomes. Envisagez d'utiliser un anticoagulant à action plus courte comme livraison hert].
Données
Données animales
Des études de développement embryo-fœtal ont été réalisées en rats et lapins gravides pendant l'organogenèse. Chez le rat, non une malformation a été observée lorsque l'édoxaban a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour ou 49 fois la dose humaine de 60 mg / jour normalisée à la surface corporelle Zone. Une perte accrue après implantation s'est produite à 300 mg / kg / jour, mais cela s'est produit L'effet peut être secondaire aux saignements vaginaux maternels observés à cette dose. Chez le lapin, doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (49 fois le Exposition humaine à une dose de 60 mg / jour si elle est basée sur l'ASC). Foetal d'embryons les toxicités sont survenues à des doses toxiques maternelles et étaient absentes ou petites vésicule biliaire fœtale à 600 mg / kg / jour et perte accrue après l'implantation, augmentation de l'avortement spontané et diminution des fœtus vivants et du poids fœtal Doses égales ou supérieures à 200 mg / kg / jour, égales ou supérieures à 20 fois l'exposition humaine.
Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, l'édoxaban a été administré par voie orale pendant la période d'organogenèse et par Lactation jour 20 à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour, jusqu'à 3 fois l'humain Exposition basée sur l'ASC. Saignement vaginal chez les rates gravides et retardés Un évitement de la réponse (test d'apprentissage) chez la progéniture femelle a été observé à 30 mg / kg / jour.
Allaitement maternel
Aperçu des risques
Il n'y a pas de données sur la présence d'édoxaban chez l'homme Lait ou ses effets sur l'enfant qui allaite ou sur la production de lait. L'édoxaban était présent dans le lait de rat. En raison du potentiel d'effets secondaires graves Les réactions chez les nourrissons qui allaitent, y compris les saignements, en informent les patients l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par SAVAYSA .
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne le font pas fondé.
Application gériatrique
Sur le total des patients de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) avaient 65 ans et plus, tandis que 2838 (41%) avaient 75 ans et plus. Chez Hokusai VTE, 1334 (32%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 560 (14%) les patients avaient 75 ans et plus. Dans les études cliniques, l'efficacité et l'innocuité de SAVAYSA était similaire chez les patients plus âgés (65 ans ou plus) et plus jeunes.
Insuffisance rénale
La clairance rénale représente environ 50% de la clairance totale de l'édoxaban. En conséquence, les taux sanguins d'édoxaban sont augmentés chez les patients présentant une mauvaise fonction rénale par rapport aux patients présentant une fonction rénale plus élevée Fonction. Réduisez la dose de SAVAYSA à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints de CrCL 15-50 mL / min. Les données cliniques avec SAVAYSA sont limitées chez les patients atteints de CrCL < 15 ml / min; SAVAYSA n'est donc pas recommandé chez ces patients. Hémodialyse n'apporte pas de contribution significative à l'autorisation SAVAYSA.
Amélioré en tant que fonction rénale et taux sanguin d'édoxabane Diminution, le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique augmente chez les patients atteints de NVAF
Insuffisance hépatique
L'utilisation de SAVAYSA chez les patients modérés ou sévères L'insuffisance hépatique (Child-Pugh B et C) n'est pas recommandée comme ces patients peut avoir des troubles intrinsèques de la coagulation. Aucune réduction de dose n'est requise Patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh A).
faible considération de poids corporel chez les patients traités pour la TVP Et / ou PE
Basé sur l'expérience clinique de la TEV Hokusai Étudiez, réduisez la dose de SAVAYSA à 30 mg chez les patients dont le poids corporel est inférieur ou inférieur à ou égal à 60 kg.
Études sur les interactions in vitro avec les médicaments
Des études in vitro montrent que l'édoxaban n'inhibe pas les principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4) et n'induit pas le CYP1A2, le CYP3A4 ou le transporteur P-gp (MDR1). Dans les données in vitro montrent également que l'édoxaban n'inhibe pas ce qui suit Transporteur en concentrations cliniquement pertinentes: P-gp, l'anion organique Transporteurs OAT1 ou OAT3; les transporteurs de cations organiques OCT1 ou OCT2; ou le polypeptides de transport ionique organique OATP1B1 ou OATP1B3. Edoxaban en est un Substrat du transporteur P-gp.
Effets d'autres médicaments sur SAVAYSA
Les effets de l'amiodarone concomitante, la cyclosporine, Dronédaron, érythromycine, kétoconazole, quinidine, vérapamil et rifampicine l'exposition à l'édoxaban est illustrée à la figure 12.1.
Figure 12.1: Résumé des résultats de l'étude d'interaction médicamenteuse
Effets d'Edoxaban sur d'autres médicaments
Edoxaban a augmenté la Cmax de ceux administrés en même temps digoxine de 28%; cependant, l'ASC n'a pas été affectée. Edoxaban n'a eu aucun effet la Cmax et l'ASC de la quinidine.
Edoxaban a réduit la Cmax et l'ASC à partir du même temps administré du vérapamil à 14% ou.
Aperçu des risques
Données disponibles sur l'utilisation de SAVAYSA chez la femme enceinte insuffisant pour déterminer si les risques liés aux drogues sont indésirables Résultats de développement. Dans les études de développement animal qui n'ont pas de négatifs des effets sur le développement ont été observés lors de l'administration orale d'edoxaban rats et lapins gravides jusqu'à 16 fois et 8 fois pendant l'organogenèse respectivement, l'exposition humaine si elle est basée sur la surface corporelle et l'ASC, ou. (voir Données).
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal lié à la maladie
La grossesse présente un risque accru de thromboembolie c'est plus élevé pour les femmes atteintes de maladies thromboemboliques sous-jacentes et certaines Conditions de grossesse à haut risque. Les données publiées décrivent que les femmes avec un dans les antécédents de thrombose veineuse, le risque de récidive est élevé pendant la grossesse.
Effets secondaires fœtaux / néonatals
L'utilisation d'anticoagulants, y compris l'édoxaban, peut augmenter le risque de saignement chez le fœtus et les nouveau-nés. Surveillez les nouveau-nés pour les saignements.
Travail ou livraison
Tous les patients recevant des anticoagulants, y compris les femmes enceintes Les femmes risquent de saigner. Voie SAVAYSA pendant le travail ou l'accouchement aux femmes Ceux qui reçoivent une anesthésie neuraxiale peuvent entraîner une anesthésie péridurale ou une anesthésie vertébrale Hématomes. Envisagez d'utiliser un anticoagulant à action plus courte comme livraison hert].
Données
Données animales
Des études de développement embryo-fœtal ont été réalisées en rats et lapins gravides pendant l'organogenèse. Chez le rat, non une malformation a été observée lorsque l'édoxaban a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour ou 49 fois la dose humaine de 60 mg / jour normalisée à la surface corporelle Zone. Une perte accrue après implantation s'est produite à 300 mg / kg / jour, mais cela s'est produit L'effet peut être secondaire aux saignements vaginaux maternels observés à cette dose. Chez le lapin, doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (49 fois le Exposition humaine à une dose de 60 mg / jour si elle est basée sur l'ASC). Foetal d'embryons les toxicités sont survenues à des doses toxiques maternelles et étaient absentes ou petites vésicule biliaire fœtale à 600 mg / kg / jour et perte accrue après l'implantation, augmentation de l'avortement spontané et diminution des fœtus vivants et du poids fœtal Doses égales ou supérieures à 200 mg / kg / jour, égales ou supérieures à 20 fois l'exposition humaine.
Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, l'édoxaban a été administré par voie orale pendant la période d'organogenèse et par Lactation jour 20 à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour, jusqu'à 3 fois l'humain Exposition basée sur l'ASC. Saignement vaginal chez les rates gravides et retardés Un évitement de la réponse (test d'apprentissage) chez la progéniture femelle a été observé à 30 mg / kg / jour.
Les effets secondaires graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections des informations de prescription.
- Risque accru d'accident vasculaire cérébral avec arrêt de SAVAYSA chez les patients atteints de NVAF
- Anesthésie ou ponction rachidienne / péridurale
Les effets indésirables les plus graves signalés avec SAVAYSA étaient associés à des saignements.
Expérience des études cliniques
Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicaments et ne peut pas refléter les taux observés dans la pratique.
La sécurité de SAVAYSA a été évaluée dans le STUDIE AF-TIMI 48 et Hokusai VTE étudient chez 11 130 patients exposés à SAVAYSA 60 mg et 7002 patients exposés à SAVAYSA 30 mg une fois par jour.
L'étude ENGAGE AF-TIMI 48
L'étude médiane est dans l'étude ACTUELLE AF-TIMI 48 exposition à la fraude des groupes de traitement de SAVAYSA et de warfarine 2,5 ans.
Le saignement était la raison la plus courante du traitement arrêter. Le saignement a entraîné l'arrêt du traitement chez 3,9% et 4,1% des patients dans les groupes de traitement SAVAYSA 60 mg ou.
Dans la population totale, les saignements majeurs étaient plus faibles le groupe SAVAYSA par rapport au groupe warfarine [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. Le tableau 6.1 présente des événements hémorragiques importants (pourcentage de patients avec au moins un événement hémorragique par an) pour la population spécifiée (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tableau 6.1: Événements hémorragiques jugés pour la NVAF
Patients avec CrCL ≤ 95 ml / min *
Le côté le plus courant d'un majeur L'événement hémorragique était le tractus gastro-intestinal (IG) . Le tableau 6.2 montre le nombre et le taux auquel les patients ont présenté des saignements gi à SAVAYSA 60 mg et les groupes de traitement de la warfarine.
Tableau 6.2: Événements hémorragiques gastro-intestinaux pour la NVAF
Patients avec CrCL ≤ 95 ml / min *
Eventa | SAVAYSA 60 mgb N = 5417 n (% / an) |
Warfarine N = 5485 n (% / an) |
SAVAYSA 60 mg contre. Warfarine HR (IC à 95%) |
Saignement abondantc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Saignement intracrânien (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
AVC hémorragique | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Autre je | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Ee | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Saignement mortelf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
JE | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Pas intracrânien | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | – |
Abréviations: HR = Hazard Ratio versus Warfarine, CI =
Intervalle de confiance, n = nombre de patients avec événements, N = nombre de patients
dans la population * La durée du traitement est pendant le traitement ou dans les 2 jours suivant le sevrage Étudiez le traitement. La différence dans le taux d'AVC hémorragique du tableau 14.1 est Le tableau 14.1 comprend les événements qui surviennent pendant le traitement ou dans les 3 jours fin du traitement à l'étude et ce tableau ne comprend que les patients atteints de CrCL ≤ 95 ml / min. a un sujet peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s'il l'est un événement pour ces catégories. b Contient tous les patients randomisés avec CrCL ≤ 95 ml / min 60 mg une fois par jour, y compris ceux réduits à 30 mg une fois quotidiennement en raison de conditions de départ prédéterminées. c Un événement hémorragique majeur (l'étude était le principal critère de sécurité) défini comme un saignement cliniquement ouvert qui répondait à l'un des critères suivants: saignement mortel; saignement symptomatique à un point critique tel que rétropéritonéal, intracrânien, intraoculaire, intraspinal, intra-articulaire, Péricarde ou intramusculaire avec syndrome du compartiment; cliniquement ouvert événement hémorragique qui a provoqué une chute d'hémoglobine d'au moins 2,0 g / dL (ou une chute Hématocrite d'au moins 6,0% en l'absence de données d'hémoglobine) si ajusté pour les transfusions (transfusion d'une unité = 1,0 g / dL entre Hémoglobine). d J'inclus l'AVC hémorragique primaire, l'hémorragie sous-arachnoïdienne saignement péridural / sous-dural et AVC ischémique avec hémorragie sévère Conversion. e Les saignements gastro-intestinaux (GI) comprennent les saignements supérieurs et inférieurs Tractus GI. Les saignements du tube gi inférieur comprennent les saignements rectaux. f Les saignements mortels sont un événement hémorragique tout au long du traitement et Jugement direct à mort dans les 7 jours. |
Le taux d'anémie Les effets secondaires étaient plus importants avec SAVAYSA 60 mg qu'avec la warfarine (9,6% contre. 6,8%).
Les taux comparatifs des plus importants Les saignements de SAVAYSA et de warfarine étaient généralement cohérents dans les sous-groupes (voir Figure 6.1). Les taux de saignement sont apparus plus élevés dans les deux mauvais traitements (SAVAYSA et warfarine) dans les sous-groupes de patients suivants: ceux qui reçoivent de l'aspirine ceux des États-Unis qui ont plus de 75 ans et ceux qui en ont réduit Fonction rénale.
Figure 6.1: 2 défaites en Ligue des champions
Etude AF-TIMI 48 *
SAVAYSA N = 5417 n (% / an) |
Warfarine N = 5485 n (% / an) |
|
Saignement gastro-intestinal (GI) sévèrea | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
GI supérieur | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
IG faibleb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Saignement gastro-intestinal sévère | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Saignement gastro-intestinal mortel | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Pendant ou dans les 2 jours suivant la fin du traitement à l'étude a le saignement gi a été défini comme le GI B supérieur ou inférieur inférieur par emplacement Le saignement gastro-intestinal contient des saignements anorectaux c GUSTO - Saignement grave ou mortel qui cause compromis hémodynamique et nécessite une intervention |
* Pendant ou dans les 2 jours Abandon du traitement à l'étude Remarque: la figure ci-dessus montre des effets différents Sous-groupes qui sont toutes des caractéristiques de base et dont la plupart l'étaient donné. Les limites de confiance de 95% indiquées ne prennent pas en compte combien de comparaisons ont été faites, et vous ne reflètez pas l'effet d'une seule facteur spécial après ajustement pour tous les autres facteurs. Homogénéité apparente ou l'hétérogénéité entre les groupes ne doit pas être surinterprétée.
autres effets secondaires
Le non-saignement le plus courant Les effets secondaires (≥ 1%) de SAVAYSA 60 mg par rapport à la warfarine étaient: (4,2% contre. 4,1%) et des tests anormaux de la fonction hépatique (4,8% contre. 4,6%).
Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) a été signalé comme un événement indésirable grave dans le traitement de SAVAYSA 60 mg et warfarine à 15 (0,2%) ou. 7 (0,1%) patients. Bon nombre des cas, en les deux groupes de traitement ont été développés grâce à l'utilisation de l'amiodarone, le associé à une ILD ou une pneumonie infectieuse. Tout au long de la période d'étude il y a eu 5 et 0 cas mortels de lierre dans les groupes SAVAYSA 60 mg et warfarine respectivement.
L'étude Hokusai VTE
Dans l'étude Hokusai VTE, le La durée de l'exposition au médicament pour SAVAYSA était de ≤ 6 mois pour 1561 (37,9%) de Patients,> 6 mois pour 2557 (62,1%) des patients et 12 mois pour 1661 (40,3%) des patients.
Le saignement était le plus courant Raison de l'arrêt du traitement et survenue chez 1,4% et 1,4% des patients en armes SAVAYSA et warfarine.
Saignement Chez les patients atteints de TVP et / ou d'EP dans le Hokusai Étude VTE
Le critère principal de sécurité était cliniquement pertinent Saignement, défini comme la combinaison de non-majeur majeur et cliniquement pertinent (CRNM) Saignement survenu pendant ou dans les trois jours suivant la fin de l'étude Traitement. L'incidence des saignements cliniquement pertinents était plus faible à SAVAYSA comme warfarine [HR (IC à 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
Le tableau 6.3 montre le nombre de patients qui événements hémorragiques dans l'étude Hokusai VTE.
Tableau 6.3: Événements hémorragiques
dans l'étude Hokusai VTE
Patients de faible poids corporel (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min ou l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la P-gp sélectionnés a été randomisée pour obtenir SAVAYSA 30 mg ou warfarine. Comparé à tous les patients qui SAVAYSA ou warfarine dans la cohorte de 60 mg, tous les patients atteints de SAVAYSA ou warfarine dans la cohorte de 30 mg (n = 1452, 17,6% de la population totale de l'étude) étaient plus âgés (60,1 contre 54,9 ans), plus souvent des femmes (66,5% contre 37,7%), plus Caractéristiques de la race asiatique (46,0% contre 15,6%) et avait plus de comorbidité (par ex., Antécédents de saignement, hypertension artérielle, diabète, maladies cardiovasculaires, cancer). Des saignements cliniquement pertinents se sont produits 58/733 (7,9%) des patients SAVAYSA qui ont reçu 30 mg une fois par jour et 92/719 (12,8%) des patients atteints de warfarine qui répondent aux critères ci-dessus.
Dans l'étude Hokusai VTE, sous tous les patients ont les effets indésirables les plus courants (≥ 1%) dans le tableau 6.4.
Tableau 6.4: Effets secondaires
Présence chez ≥ 1% des patients traités par Hokusai VTE
SAVAYSA (N = 4118) |
Warfarine (N = 4122) |
|
Saignement cliniquement pertinent (majeur / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Grand saignement, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Saignement mortel | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
mortel intracrânien | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
saignement d'organe critique non mortel | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Saignement intracrânien | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
saignement non mortel d'organe non critique | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Acceptation de Hb & ge; 2g / dL | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Transfusion de ≥ 2 unités RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM saignantc | 298 (7.2) | 368 (8,9) |
Chaque saignement | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abréviations: N = nombre de patients dans le modifié
population en intention de traiter; n = nombre d'événements; CRNM = cliniquement pertinent
non majeur a Critère principal de sécurité: saignement cliniquement pertinent (composite par Major et CRNM). b un événement hémorragique important a été défini comme un saignement cliniquement ouvert cela remplit l'un des critères suivants: combiné à une diminution de l'hémoglobine Niveau de 2,0 g / dL ou plus ou pour la transfusion de deux unités ou plus de globules rouges emballés ou sang total; à un point critique ou dans un organe critique: intracrânien, intraspinal, intraoculaire, péricardique, intra-articulaire , intramusculaire avec syndrome du compartiment, rétropéritonéal), contributions à la mort. c Le saignement CRNM a été défini comme un saignement évident que le Critères pour un événement hémorragique majeur, mais qui était associé à un événement médical intervention, contact imprévu (visite ou appel téléphonique) avec un Docteur, arrêt temporaire du traitement à l'étude ou en relation avec Plaintes pour le sujet telles que douleur ou altération des activités quotidiennes La vie. |
SAVAYSA 60 mg (N = 4118) n (%) |
Warfarine (N = 4122) n (%) |
|
<ADRa | ||
Ab | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Tissu mou de la peau | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Saignements de nez | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Saignement gastro-intestinal | 171 (4,2) | 150 (3,6) |
Gastro-intestinal inférieur - | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Oral / Gorge - | 138 (3,4) | 162 (3,9) |
Hématurie macroscopique / urètre | 91 (2.2) | 117 (2,8) |
Point d'ajustement | 56 (1,4) | 99 (2,4) |
ne pas saigner les effets indésirables | ||
Éruption cutanée | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Tests anormaux de la fonction hépatique | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Anémie | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a A attribué tout saignement en étant un endroit pour tout le monde
Catégories d'événements de saignement (y compris les principaux et les CRNM) b Pourcentage de saignement vaginal du sexe basé sur le nombre de sujets féminins dans chaque groupe de traitement |
un inverseur spécifique pour l'édoxaban n'est pas disponible. Un surdosage de SAVAYSA augmente le risque de saignement.
ce qui suit n'est pas prévu effet anticoagulant de l'édoxaban: sulfate de protamine, vitamine K et tranexamique Acide.
L'hémodialyse n'apporte pas de contribution significative clairance de l'édoxaban.
À la suite de l'inhibition de la FXa , edoxaban étend les tests de temps de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). Changements dans PT, INR et aPTT dans la dose thérapeutique attendue est faible et sujet à élevé Degré de variabilité et non utile pour surveiller l'effet anticoagulant de edoxaban. Après administration orale, les effets pharmacodynamiques sont des effets de pointe observé dans les 1-2 heures correspondant aux pics d'édoxabane (Cmax).
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT chez des hommes et des femmes en bonne santé dans la vieillesse Aucune extension d'intervalle QTC avec l'édoxaban n'a été observée pendant 19 à 45 ans (90 mg et 180 mg).
Effet des PCC sur la pharmacodynamique de SAVAYSA
Il n'y a pas d'évaluation systématique de l'inversion du sang par Concentré complexe de prothrombine à 4 facteurs (PCC) - produits chez les patients a reçu SAVAYSA .
Effets du PCC (50 UI / kg) sur la pharmacodynamique de l'édoxaban ont été examinés chez des sujets sains après une biopsie par punch. Le suivant Administration d'une dose unique d'édoxaban, potentiel de thrombine endogène (ETP) revient aux valeurs de référence pré-edoxabane dans 0,5 heure après Introduction d'une perfusion de 15 minutes de 50 UI / kg de PCC contre plus de 24 Heures avec placebo. Les valeurs ETP moyennes ont continué d'augmenter et de dépasser Base de référence pré-édoxabane, atteindre un maximum de relevés (~ 40% sur le pré-édoxaban Niveaux) 22 heures après le début de la dose de PCC, qui était la dernière observation le PTE. La pertinence clinique de cette augmentation du PTE est inconnue.
Interactions pharmacodynamiques
Aspirine
Co-administration d'aspirine (100 mg ou 325 mg) et l'édoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à celui observé avec les deux médicaments seuls.
AINS
Utilisation simultanée de naproxène (500 mg) et d'édoxabane augmentation du temps de saignement par rapport à celui observé avec les deux médicaments seuls.
L'édoxaban montre une proportion de dose approximative Pharmacocinétique pour des doses de 15 à 150 mg et de 60 à 120 mg individuellement et répéter les doses chez les sujets sains.
Absorption
Après administration orale, pic d'édoxaban plasmatique Des concentrations sont observées dans les 1-2 heures. La biodisponibilité absolue est de 62%. Les aliments n'affectent pas l'exposition systémique globale à l'édoxaban. SAVAYSA l'était administré avec ou sans nourriture dans les AF-TIMI 48 et Hokusai VTE GROUP Échecs.
Administration d'un comprimé râpé de 60 mg, soit mélangé en suspension dans une sauce aux pommes ou dans de l'eau et par une sonde gastrique a montré une exposition similaire par rapport à l'administration d'un comprimé intact.
Distribution
La disposition est biphasique. Le volume à l'état d'équilibre de La distribution (Vdss) est de 107 (19,9) L [moyenne (ET)]. Protéine plasmatique in vitro la liaison est d'environ 55%. Il n'y a pas d'accumulation cliniquement pertinente de edoxaban (rapport d'accumulation 1,14) avec dosage une fois par jour.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours.
Métabolisme
L'édoxaban inchangé est la forme prédominante dans le plasma. Il y a un métabolisme minimal par hydrolyse (médié par la carboxylestérase 1) Conjugaison et oxydation par le CYP3A4.
Le métabolite prédominant M-4, formé par hydrolyse, est spécifique à l'homme et actif et atteint moins de 10% de l'exposition du Connexion des souches chez des sujets sains. L'exposition aux autres métabolites est plus faible comme 5% de l'exposition à l'édoxaban.
Élimination
L'édoxaban est principalement utilisé comme médicament inchangé dans le Urine. La clairance rénale (11 L / heure) représente environ 50% du montant total Distance de l'édoxaban (22 L / heure). Métabolisme et excrétion biliaire / intestinale Compte pour la version restante. La demi-vie d'élimination terminale de l'édoxaban après administration orale est de 10 à 14 heures.