Сирдалуд

Posologie

L'effet de Сирдалуд sur la spasticité est maximal dans les 2-3 heures suivant le dosage et a une durée d'action relativement courte. Le moment et la fréquence de dosage doivent donc être ajustés individuellement et Сирдалуд doit être administré jusqu'à 3 à 4 fois par jour en doses fractionnées, selon les besoins du patient. Il existe des différences importantes dans la réponse du patient, une titration minutieuse est donc nécessaire. Il faut veiller à ne pas dépasser la dose qui produit l'effet thérapeutique souhaité.

Il est courant de commencer par une dose unique de 2 mg, qui est augmentée par pas de 2 mg à des intervalles d'au moins une demi-hebdomadaire. Une réponse thérapeutique optimale est généralement obtenue avec une dose quotidienne comprise entre 12 et 24 mg, qui est administrée en 3 ou 4 doses de même taille. Les doses uniques ne doivent pas dépasser 12 mg. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 36 mg.

Des événements indésirables peuvent survenir à des doses thérapeutiques, mais peuvent être minimisés par titration lente, vous n'êtes donc pas un facteur limitant chez la grande majorité des patients.

Annulation de la thérapie

Si le traitement doit être interrompu, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées pendant longtemps, la dose doit être lentement réduite.

Plus vieux

L'expérience chez les personnes âgées est limitée et l'utilisation de Сирдалуд n'est pas recommandée, sauf si les avantages du traitement l'emportent clairement sur les risques. Les données pharmacocinétiques suggèrent que la clairance rénale chez les personnes âgées peut être considérablement réduite dans certains cas. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l'utilisation de Сирдалуд chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

L'expérience avec Сирдалуд chez les patients de moins de 18 ans est limitée. Сирдалуд n'est pas recommandé pour une utilisation dans cette population.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), le traitement doit être commencé avec 2 mg une fois par jour avec une titration lente pour obtenir la dose efficace. En fonction de la tolérabilité et de l'efficacité, des augmentations de dose doivent être effectuées par pas ne dépassant pas 2 mg. Si l'efficacité doit être améliorée, il est conseillé d'augmenter lentement la dose une fois par jour avant d'augmenter la fréquence d'administration. La fonction rénale doit être surveillée chez ces patients si nécessaire.

dysfonctionnement hépatique

Сирдалуд est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique significative.

Mode d'application

Pour usage oral

Informations posologiques

Capsules capsules & reg; ou Сирдалуд & Reg; Les comprimés peuvent être prescrits avec ou sans nourriture. Une fois le libellé sélectionné et la décision de prendre avec ou sans nourriture prise, ce régime ne doit pas être modifié.

Les aliments ont des effets complexes sur la pharmacocinétique de la tizanidine, qui diffèrent selon les différentes formulations. Les capsules et les comprimés sont bioéquivalents les uns aux autres dans des conditions de jeûne (plus de 3 heures après un repas), mais pas dans des conditions d'alimentation (dans les 30 minutes après un repas). Ces différences pharmacocinétiques peuvent entraîner des différences cliniquement significatives lors du changement de comprimés et de capsules et lors du changement d'administration entre l'état nourri ou sobre. Selon le type de commutateur, ces changements peuvent entraîner une augmentation des événements indésirables ou un démarrage d'activité retardé ou plus rapide. Pour cette raison, le médecin prescripteur doit être parfaitement familier avec les changements de cinétique associés à ces différentes conditions.

La dose initiale recommandée est de 2 mg. Parce que les effets de Сирдалуд atteignent leur apogée environ 1 à 2 heures après la dose et se dissolvent entre 3 et 6 heures après la dose, le traitement peut être répété à des intervalles de 6 à 8 heures jusqu'à un maximum de trois doses en 24 heures selon les besoins.

La dose peut être progressivement augmentée de 2 mg à 4 mg à chaque dose, avec 1 à 4 jours entre les augmentations de dose jusqu'à ce qu'une réduction satisfaisante du tonus musculaire soit atteinte. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 36 mg. Des doses uniques de plus de 16 mg n'ont pas été étudiées.

Posologie Chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Сирдалуд doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min) car la clairance est réduite de plus de 50%. Chez ces patients, les doses uniques doivent être réduites pendant la titration. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses uniques doivent être augmentées, pas la fréquence de dosage.

Posologie Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Сирдалуд doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez ces patients, les doses uniques doivent être réduites pendant la titration. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses uniques doivent être augmentées, pas la fréquence de dosage. La surveillance des taux d'aminotransférase est recommandée au début de l'étude et 1 mois après avoir atteint la dose maximale ou si une lésion hépatique est suspectée.

Abandon de drogue

Si la thérapie doit être arrêtée, surtout chez les patients, sur une plus longue période de temps (9 semaines ou plus) fortes doses (20 mg à 36 mg par jour) ont reçu ou peuvent être traités avec des stupéfiants en même temps, la dose doit être lentement réduite (2 mg à 4 mg par jour) minimiser le risque de sevrage et de rebond de l'hypertension, Tachycardie et hypertension.

Inhibiteur du CYP

L'utilisation concomitante de Сирдалуд avec des inhibiteurs de cyp1a2 n'est pas recommandée.

Hypotension

L'hypotension peut survenir pendant le traitement par Сирдалуд et également à la suite d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de la cyp1a2 et / ou des antihypertenseurs. Des manifestations graves d'hypotension telles que la perte de conscience et l'effondrement circulatoire ont également été observées.

Syndrome de sevrage

Une hypertension et une tachycardie récurrentes ont été observées après l'arrêt soudain de Сирдалуд lorsqu'il est utilisé à des doses quotidiennes chroniques et / ou élevées et / ou en même temps avec des médicaments antihypertenseurs. Dans les cas extrêmes, l'hypertension de rebond peut entraîner un accident vasculaire cérébral. Сирдалуд ne doit pas être arrêté brusquement, mais progressivement.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), il est recommandé de commencer le traitement avec 2 mg une fois par jour. En fonction de la tolérabilité et de l'efficacité, les augmentations de dose doivent être effectuées en petites étapes. Si l'efficacité doit être améliorée, il est conseillé d'augmenter la dose une fois par jour avant d'augmenter la fréquence d'administration.

Maladies cardiovasculaires, hépatiques ou rénales

La prudence s'impose chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, de maladie coronarienne ou de maladie rénale ou hépatique. Une surveillance régulière en laboratoire clinique et ECG est recommandée pendant le traitement par Сирдалуд.

dysfonctionnement hépatique

Parce qu'une dysfonction hépatique a été rapportée avec Сирдалуд, cependant rarement à des doses quotidiennes allant jusqu'à 12 mg, est recommandé, tests de la fonction hépatique chez les patients au cours des quatre premiers mois, recevoir des doses de 12 mg et plus, surveiller les patients mensuellement, développer des symptômes cliniques, qui indiquent une dysfonction hépatique, comme des nausées inexpliquées, Anorexie ou fatigue. Le traitement par Сирдалуд doit être interrompu si les taux sériques de SGPT (sérumglutamus pyruvic transaminase) et / ou SGOT (sérumglutamus oxaloacétique acide transaminase) sont en permanence supérieurs à trois fois la limite supérieure de la plage normale. Сирдалуд doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes compatibles avec l'hépatite ou qui surviennent pendant l'ictère.

Ce médicament contient du lactose anhydre. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Hypotension

La tizanidine est un & alpha; Agoniste à 2 régénérateurs qui peut provoquer une hypotension. La syncope a été rapportée dans le paramètre post-commercialisation. Une hypotension significative peut être minimisée par titration de la dose et en concentrant l'attention sur les signes et symptômes d'hypotension avant l'augmentation de la dose. De plus, les patients passant d'une position couchée à une position verticale fixe peuvent présenter un risque accru d'hypotension et d'effets orthostatiques.

Moniteur d'hypotension lorsque Сирдалуд est utilisé chez les patients recevant un traitement antihypertenseur en même temps. Il n'est pas recommandé d'utiliser Сирдалуд avec d'autres agonistes adrénergiques Α2. Une hypotension cliniquement significative (diminution de la pression systolique et diastolique) a été rapportée avec l'administration simultanée de fluvoxamine ou de ciprofloxacine et des doses uniques de 4 mg Сирдалуд. Par conséquent, l'utilisation simultanée de Сирдалуд avec de la fluvoxamine ou de la ciprofloxacine, de puissants inhibiteurs de la cyp1a2, est contre-indiquée.

Risque de lésions hépatiques

Le foie hépatocellulaire peut endommager le foie. Сирдалуд doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.. La surveillance des taux d'aminotransférase est recommandée au début de l'étude et 1 mois après avoir atteint la dose maximale ou si une lésion hépatique est suspectée.

Sédation

La sédation peut provoquer une sédation qui peut affecter l'activité quotidienne. Dans les études multidoses, la prévalence des patients sous sédation a culminé après la première semaine de titration, puis est restée stable pendant la durée de la phase de maintenance de l'étude. Les effets dépressifs du SNC de Сирдалуд avec l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC (par ex. benzodiazépines, opioïdes, antidépresseurs tricycliques) peuvent être additifs. Surveillez les patients prenant Сирдалуд avec un autre dépresseur du SNC pour détecter les symptômes d'une sédation excessive.

Hallucinose / symptômes psychotiques

L'utilisation a été associée à des hallucinations. De plus, des hallucinations ou des délires visuels ont été rapportés chez 5 patients sur 170 (3%) dans deux essais cliniques contrôlés en Amérique du Nord. La plupart des patients savaient que les événements étaient irréels. Un patient a développé une psychose en lien avec les hallucinations. Un patient parmi ces 5 a eu des problèmes pendant au moins 2 semaines après l'arrêt de la tizanidine. Envisagez d'arrêter Сирдалуд chez les patients qui développent des hallucinations.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2

En raison d'interactions médicamenteuses possibles, Сирдалуд est contre-indiqué chez les patients prenant de forts inhibiteurs de la cyp1a2 tels que la fluvoxamine ou la ciprofloxacine. Des effets secondaires tels que l'hypotension, la bradycardie ou une somnolence excessive peuvent se produire si Сирдалуд est pris avec d'autres inhibiteurs de la cyp1a2 tels que la zileutone, les fluoroquinolones autres que la ciprofloxacine (contra-indiqué), les antiarythmiques (amiodaron, mexilétine, propafénone), cimétidine. L'utilisation concomitante doit être évitée à moins que la nécessité d'un tel traitement ne soit cliniquement évidente. Utilisez avec prudence dans un tel cas.

réactions d'hypersensibilité

L'anaphylaxie peut provoquer une anaphylaxie. Des signes et symptômes tels que des maladies respiratoires, une urticaire et un œdème de Quincke de la gorge et de la langue ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions allergiques sévères et invités à arrêter le traitement et à consulter immédiatement un médecin si ces signes et symptômes apparaissent.

Risque accru d'effets secondaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Сирдалуд doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min) car la clairance est réduite de plus de 50%. Chez ces patients, les doses uniques doivent être réduites pendant la titration. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses uniques doivent être augmentées, pas la fréquence de dosage. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition ou l'augmentation des effets secondaires graves (bouche sèche, somnolence, asthénie et étourdissements) comme indicateurs d'un surdosage possible.

Effets secondaires du retrait

Les effets secondaires du retrait comprennent l'hypertension de rebond, la tachycardie et l'hypertension. Afin de minimiser le risque de ces réactions, en particulier chez les patients qui ont reçu des doses élevées (20 à 28 mg par jour) sur une période plus longue (9 semaines ou plus) ou qui peut être traité avec des stupéfiants en même temps, la dose doit être lentement réduite (2 à 4 mg par jour).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

La tizanidine a été administrée à des souris à des doses orales allant jusqu'à 16 mg / kg / jour pendant 78 semaines, soit 2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) à base de mg / m². La tizanidine a été administrée à des rats à des doses orales allant jusqu'à 9 mg / kg / jour pendant 104 semaines, soit 2,5 fois le MRHD basé sur mg / m². Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs chez les deux espèces.

Mutagenèse

La tizanidine était négative in vitro (mutation inverse bactérienne [Ames], mutation génique mammifère et test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères) et in vivo (micronoyau de moelle osseuse et cytogénétique).

Déficience de la fertilité

L'administration orale de tizanidine a entraîné une fertilité réduite chez les rats mâles et femelles après des doses de 30 et. À des doses de 10 (hommes) et 3 (femmes) mg / kg / jour, qui sont d'environ 8 ou. 3 fois le MRHD sur la base de mg / m², aucun effet sur la fertilité n'a été observé).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Сирдалуд n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Сирдалуд ne doit être administré aux femmes enceintes que si elles l'emportent sur le risque pour le fœtus à naître. Études de reproduction, qui ont été effectués sur des rats à une dose de 3 mg / kg, ce qui correspond à la dose maximale recommandée pour l'homme en mg / m², et chez le lapin avec 30 mg / kg, 16 fois la dose maximale recommandée pour l'homme à mg / m et # 38; sup2; - base, n'a montré aucun signe de tératogénicité. Tizanidine à des doses égales et pouvant atteindre 8 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m & sup2; - La base est l'augmentation du temps de gestation chez le rat. La perte prénatale et postnatale des petits a augmenté et il y a eu un retard de développement. La perte post-implantation a été augmentée chez le lapin à des doses de 1 mg / kg ou plus, égales ou supérieures à 0,5 fois la dose maximale recommandée pour l'homme sur la base de mg / m².

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque Сирдалуд est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

On sait que Сирдалуд est essentiellement excrété dans le rein, et le risque d'effets secondaires sur ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Les essais cliniques avec Сирдалуд ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. Crossstudy La comparaison des données pharmacocinétiques à dose unique 6 mg Сирдалуд a montré que les sujets plus jeunes ont supprimé le médicament quatre fois plus rapidement que les sujets plus âgés. Chez les patients âgés atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), la clairance de la tizanidine est réduite de plus de 50% par rapport aux sujets âgés en bonne santé; cela entraînerait une durée plus longue de l'effet clinique. Les doses uniques doivent être réduites pendant le titrage. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses uniques doivent être augmentées, pas le débit de dose. Surveillez les personnes âgées car vous pourriez avoir un risque accru d'effets secondaires liés à Сирдалуд.

Fonction rénale altérée

On sait que Сирдалуд est essentiellement excrété dans le rein, et le risque d'effets secondaires sur ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), la clairance a été réduite de plus de 50 %%. Chez ces patients, les doses uniques doivent être réduites pendant la titration. Si des doses plus élevées sont nécessaires, les doses uniques doivent être augmentées, pas le débit de dose. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition ou l'augmentation des effets secondaires graves (bouche sèche, somnolence, asthénie et étourdissements) comme indicateurs d'un surdosage possible.

Fonction hépatique altérée

L'influence de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été étudiée. Étant donné que la tizanidine est largement métabolisée dans le foie, la dysfonction hépatique devrait avoir un impact significatif sur la pharmacocinétique de la tizanidine..

UNEbsorption

Сирдалуд est rapidement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales dans environ 1 heure après l'administration.

Distribution

Сирдалуд n'est lié qu'à environ 30% aux protéines plasmatiques et a été trouvé dans des expériences animales qu'il traverse facilement la barrière de la circulation sanguine. Le volume de distribution fixe moyen (VSS) selon I. c.-La production est de 2,6 L / kg.

Biotransformation

Bien que Сирдалуд soit bien absorbé, le premier passage du métabolisme limite la disponibilité plasmatique à 34% de la dose intraveineuse. Сирдалуд connaît un métabolisme rapide et étendu du foie. Le Сирдалуд est principalement métabolisé par le cytochrome P450 1A2 in vitro.

Élimination

Les métabolites sont principalement excrétés par voie rénale (environ 70% de la dose administrée) et semblent inactifs. L'excrétion rénale du composé mère est d'environ 53% après une dose unique de 5 mg et 66% après la dose trois fois par jour avec 4 mg. La demi-vie d'élimination de Сирдалуд du plasma est de 2 à 4 heures chez les patients.

Linéarité

Сирдалуд a une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses de 4 à 20 mg. La faible variation intraindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (Cmax et AUC) permet une prédiction fiable des taux plasmatiques après administration orale.

Caractéristiques dans des populations de patients particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de Сирдалуд ne sont pas affectés par le sexe.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <25 ml / min), les taux plasmatiques moyens maximaux étaient deux fois plus élevés que chez les sujets normaux, et la demi-vie terminale a été étendue à environ 14 heures, ce qui a entraîné une augmentation (moyenne environ 6 fois) les valeurs de l'ASC ont été led.

Effet de la nourriture

L'apport alimentaire concomitant n'a aucun effet cliniquement significatif sur le profil pharmacocinétique des comprimés.

Enregistrement et distribution

Après administration orale, la tizanidine est essentiellement complètement absorbée. La biodisponibilité orale absolue de la tizanidine est d'environ 40% (CV = 24%) en raison du métabolisme hépatique important au premier tour. Après administration intraveineuse chez des adultes en bonne santé, la tizanidine est largement distribuée dans tout le corps et a un volume de distribution moyen de 2,4 L / kg (CV = 21%). Environ 30% de la tizanidine est liée aux protéines plasmatiques.

Différences entre les capsules capsules® et Сирдалуд & Reg; Comprimés

Capsules Capsules® et Сирдалуд & Reg; Les comprimés sont bioéquivalents les uns aux autres dans des conditions de jeûne, mais pas dans des conditions nutritionnelles. Une dose unique de deux comprimés de 4 mg ou de deux gélules de 4 mg a été administrée dans des conditions nutritionnelles et de jeûne dans une étude croisée randomisée avec une étiquette ouverte à 96 volontaires humains, dont 81 étaient éligibles à une analyse statistique. Après administration orale du comprimé ou de la capsule (à l'état sobre), des concentrations plasmatiques maximales de tizanidine se sont produites..0 heures après l'administration d'une demi-vie d'env.. Lorsque deux comprimés de 4 mg ont été administrés avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale moyenne a été augmentée d'environ 30% et le temps moyen jusqu'à la concentration plasmatique maximale a été augmenté de 25 minutes à 1 heure et 25 minutes. En revanche, lorsque deux gélules de 4 mg ont été administrées avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale moyenne a été réduite de 20%, le délai moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale a été augmenté de 2 à 3 heures. Par conséquent, la Cmax moyenne de la capsule lorsqu'elle est administrée avec de la nourriture est d'environ 66% de la Cmax du comprimé lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

Les aliments ont également augmenté le niveau d'absorption des comprimés et des gélules. L'augmentation avec le comprimé (~ 30%) était significativement plus élevée qu'avec la capsule (~ 10%). En conséquence, lorsque tout le monde a reçu de la nourriture, la quantité absorbée par la capsule était d'environ 80% de la quantité absorbée par le comprimé. L'administration de la teneur en capsules saupoudrée de sauce aux pommes n'était pas bioéquivalente à l'administration d'une capsule intacte dans des conditions de jeûne. L'administration de la teneur en capsules à la compote de pommes a entraîné une augmentation de 15% à 20% de la Cmax et de l'ASC de la tizanidine et une diminution de 15 minutes du temps de retard médian et du temps de concentration maximale par rapport à l'administration d'une capsule intacte pendant le jeûne.

Figure 1: Concentration moyenne de tizanidine vs. Profils de temps pour comprimés et gélules de Сирдалуд (2 à 4 mg) dans des conditions de jeûne et d'alimentation <Br />

Métabolisme et excrétion

La tizanidine a une pharmacocinétique linéaire par rapport aux doses (1 à 20 mg) étudiées en développement clinique. La tizanidine a une demi-vie d'environ 2,5 heures (CV = 33%). Environ 95% d'une dose administrée est métabolisée. L'isoenzyme primaire du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme de la tizanidine est le CYP1A2. On ne sait pas que les métabolites de la tizanidine sont actifs; Leurs demi-vies varient de 20 à 40 heures.

Après une dose orale unique et multiple de ₁₄La C-tizanidine était en moyenne de 60% ou.