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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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L'absorption est élevée. Tmax - 1-2 h, Cmax chez les femmes de plus de 20%, AUC - de 10%, Cmax chez les patients atteints de cirrhose alcoolique du foie 16 fois, ASC - 11 fois plus élevée que la normale. Les aliments réduisent légèrement la vitesse et la durée d'absorption du médicament (de 25 et 9% respectivement), cependant, une diminution du cholestérol LDL est similaire à celle de l'atorvastatine sans nourriture. La concentration d'atorvastatine lorsqu'elle est utilisée le soir est inférieure à celle du matin (environ 30%). Une relation linéaire a été identifiée entre le degré d'aspiration et la dose du médicament. Biodisponibilité - 14%, biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice par rapport à la GMG-KoA-reduktase - 30%. Une faible biodisponibilité systémique est due au métabolisme présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et lors du «premier passage» dans le foie. Le volume de distribution moyen est de 381 l, la liaison avec les protéines plasmatiques sanguines est de 98%. Métabolisé principalement dans le foie sous l'influence des enzymes du système cytochrome P450 CYP3A4, CYP3A5 et CYP3A7 avec la formation de métabolites pharmacologiquement actifs (dérivés orthodoxylés et papagydroxylés, produits d'oxydation bêta). L'effet inhibiteur du médicament par rapport à la GMG-KoA-réductase est déterminé par environ 70% par l'activité des métabolites circulants. Il est excrété avec de la bile après un métabolisme hépatique et / ou extraphéneux (non soumis à un recyclage intestinal et hépatique prononcé), T1/2 - 14 h. En raison de la présence de métabolites actifs, l'activité inhibitrice par rapport à la GMG-KoA-réduktase est maintenue à environ 20-30 heures. Moins de 2% de la dose prise à l'intérieur est déterminée dans l'urine.
Non déduit pendant l'hémodialyse.
Aspiration. L'atorvastatine s'est rapidement absorbée après avoir été absorbée: Tmax dans le plasma sanguin - 1-2 heures. Femmes Cmax 20% plus élevé et AUC 10% inférieur à celui des hommes. Le degré d'aspiration et de concentration dans le plasma sanguin augmente proportionnellement à la dose. La biodisponibilité de l'atorvastatine sous forme de comprimés est de 95 à 99% par rapport à l'atorvastatine sous forme de solution. La biodisponibilité absolue est d'environ 14% et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice par rapport à la GMG-KoA-réduktase est d'environ 30%. Une faible biodisponibilité systémique est due au métabolisme présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou lorsque vous traversez le foie pour la première fois. Manger réduit légèrement la vitesse et le degré d'absorption du médicament (de 25 et 9%, respectivement, comme en témoignent les résultats de la détermination Cmax et AUC), cependant, la réduction du X-LPNP est similaire à celle de la prise d'atorvastatine à jeun. Malgré le fait qu'après avoir pris de l'atorvastatine le soir, sa concentration dans le plasma sanguin est plus faible (Cmax et AUC, d'environ 30%) qu'après avoir pris le matin, une diminution du niveau de X-LPD ne dépend pas de l'heure à laquelle le médicament est pris.
Distribution. Moyen Vd l'atorvastatine est d'environ 381 l. Communication avec des protéines plasmatiques sanguines d'au moins 98%. Le rapport globule rouge / plasma sanguin est d'environ 0,25, t.e. l'atorvastatine pénètre mal dans les globules rouges.
Métabolisme. L'atorvastatine est largement métabolisée par la formation de dérivés ortho et paragydroxylés et de divers produits de β-oxydation. In vitro les métabolites ortho et paragidroxylés ont un effet inhibiteur sur la GMG-KoA-réduktase, comparable à celui de l'atorvastatine. Environ 70% de la diminution de l'activité de la GMG-KoA-réductase se produit en raison de l'action de métabolites circulants actifs. Résultats de la recherche in vitro suggérer que l'isopurm isopurm du cytochrome CYP3A4 du foie joue un rôle important dans le métabolisme de l'atorvastatine. En faveur de ce fait, une augmentation de la concentration du médicament dans le plasma sanguin est indiquée par l'apport simultané de glycémie rouge, qui est l'inhibiteur de cet isopurment. Recherche in vitro a également montré que l'atorvastatine est un faible inhibiteur de l'isoferment du cytochrome CYP3A4. L'atorvastatine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la concentration de terphénadine dans le plasma sanguin, qui est métabolisé principalement avec la participation de l'isode du cytochrome CYP3A4, donc son effet significatif sur la pharmacocinétique d'autres substrats du cytochrome CYP3A4 est peu probable (voir. "Interaction").
La conclusion. L'atorvastatine et ses métabolites sont dérivés principalement de la bile après métabolisme hépatique et / ou extraphéneux (l'atravastatine n'est pas soumise à un recyclage intestinal et hépatique prononcé). T1/2 le médicament est d'environ 14 heures, tandis que l'effet inhibiteur du médicament par rapport à la GMG-KoA-réduktase est déterminé par environ 70% par l'activité des métabolites en circulation et reste environ 20 à 30 heures en raison de leur présence. Après l'avoir pris à l'intérieur, moins de 2% de la dose acceptée du médicament est détectée dans l'urine.
Groupes de patients spéciaux
Patients âgés. Les concentrations d'atorvastatine dans le plasma sanguin des patients de plus de 65 ans sont plus élevées (Cmax - d'environ 40%, l'ASC - d'environ 30%) que chez les patients adultes jeunes. Aucune différence dans l'efficacité et l'innocuité du médicament ou la réalisation des objectifs de la thérapie hypolipidémique chez les patients plus âgés par rapport à la population générale n'a été révélée.
Enfants. Dans une étude ouverte de 8 semaines, les enfants (6–17 ans) avec hypercholestérinémie familiale hétérozygote et concentration initiale de Xs-LPD> 4 mmol / L a reçu un traitement par atorvastine sous forme de comprimés à mâcher de 5 ou 10 mg ou de comprimés enrobés d'une coquille, à une dose de 10 ou 20 jours, respectivement 1 fois. La seule covariable significative dans le modèle de population pharmacocinétique recevant de l'atorvastatine était le poids corporel. La clairance apparente de l'atorvastatine chez les enfants ne différait pas de celle des patients adultes avec une mesure allométrique par poids corporel. Dans la plage d'action de l'atorvastatine et de l'o-hydroxyatorvastatine, une diminution constante du X-LPNP et des X a été notée.
Manque de fonction rénale. La violation de la fonction des reins n'affecte pas la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin ou son effet sur le métabolisme lipidique, à cet égard, un changement de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas nécessaire (voir. «Méthode d'application et doses»).
Aucune étude sur l'utilisation de l'atorvastatine chez les patients présentant le stade terminal de l'insuffisance rénale n'a été menée. L'atorvastatine n'est pas excrétée pendant l'hémodialyse en raison de la liaison intensive du plasma sanguin avec les protéines.
Manque de fonction hépatique. La concentration du médicament augmente de manière significative (Cmax - environ 16 fois, ASC - environ 11 fois) chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (stade B selon la classification Child-Pew) (voir. "Indications").
La capture hépatique de tous les inhibiteurs de la GMG-KoA-reduktase, y compris l'atorvastatine, se produit avec la participation du convoyeur OATR1B1. Les patients atteints de polymorphisme génétique SLC01B1 ont un risque d'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de développement de la rhabdomyolyse. Le polymorphisme du gène codant pour OATR1B1 (SLCO1B1 C.521SS) est associé à une augmentation de l'atorvastatine de l'ASC de 2,4 fois par rapport aux patients sans changement génotypique (C.521TT). Une violation de la capture hépatique de l'atorvastatine associée à des troubles génétiques peut également être observée chez ces patients. Les conséquences possibles pour l'efficacité sont inconnues.
Tableau 4
Interaction avec d'autres médicaments
Médicament, posologie | Atorvastatine | ||
Dose, mg | Changer AUC1 | Changer Cmax1 | |
Cyclosporine, 5,2 mg / kg / jour, dose constante | 10 mg, 1 fois par jour, sous 28 jours | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
Tipranavir, 500 mg 2 fois par jour / ritonavir, 200 mg 2 fois par jour, dans les 7 jours | 10 mg une fois | ↑ 9.4 | ↑ 8,6 |
Telaprévir, 750 mg toutes les 8 heures, pendant 10 jours | 20 mg une fois | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
Bocéprévir, 800 mg 3 fois par jour, pendant 7 jours | 40 mg une fois | ↑ 2,3 | ↑ 2,66 |
Lopinavir, 400 mg 2 fois par jour / ritonavir, 100 mg 2 fois par jour, dans les 14 jours | 20 mg 1 fois par jour, sous 4 jours | ↑ 5,9 | ↑ 4,7 |
2Sacvinavir, 400 mg 2 fois par jour / ritonavir, 400 mg 2 fois par jour, sous 15 jours | 40 mg 1 fois par jour, sous 4 jours | ↑ 3,9 | ↑ 4,3 |
Claritromycine, 500 mg 2 fois par jour, pendant 9 jours | 80 mg 1 fois par jour, pendant 8 jours | ↑ 4,4 | ↑ 5,4 |
Darunavir, 300 mg 2 fois par jour / ritonavir, 100 mg 2 fois par jour, sous 9 jours | 10 mg 1 fois par jour, pendant 4 jours | ↑ 3,4 | ↑ 2,25 |
Itraconazole 200 mg une fois par jour, pendant 4 jours | 40 mg une fois | ↑ 3,3 | ↑ 20% |
Fosamprénavir 700 mg 2 fois par jour / ritonavir, 100 mg 2 fois par jour, dans les 14 jours | 10 mg 1 fois par jour, pendant 4 jours | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
Fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour, pendant 14 jours | 10 mg 1 fois par jour, pendant 4 jours | ↑ 2,3 | ↑ 4,04 |
Nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour, pendant 14 jours | 10 mg 1 fois par jour, sous 28 jours | ↑ 0,74 | ↑ 2,2 |
Jus de pamplemousse, 240 ml, 1 fois par jour3 | 40 mg une fois | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
Diltiazem 240 mg 1 fois par jour, pendant 28 jours | 40 mg une fois | ↑ 0,51 | 0 |
Érythromycine 500 mg 4 fois par jour, pendant 7 jours | 10 mg une fois | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
Amlodipine 10 mg, une fois | 80 mg une fois | ↑ 0,15 | ↓ 0,12 |
Ciméthidine 300 mg 4 fois par jour, pendant 2 semaines | 10 mg une fois par jour, pendant 2 semaines | ↓ 0,001 | ↓ 0,11 |
Coleshipol 10 mg 2 fois par jour, pendant 28 semaines | 40 mg 1 fois par jour, pendant 28 semaines | Non installé | ↓ 0,263 |
Maalox TS 30 ml une fois par jour, pendant 17 jours | 10 mg une fois par jour, dans les 15 jours | ↓ 0,33 | ↓ 0,34 |
Epavirection 600 mg une fois par jour, pendant 14 jours | 10 mg, sous 3 jours | ↓ 0,41 | ↓ 0,01 |
Rifampicine 600 mg une fois par jour, pendant 7 jours (usage simultané)5 | 40 mg une fois | ↑ 0,3 | ↑ 2,7 |
Rifampicine 600 mg une fois par jour, pendant 7 jours (réception séparée)5 | 40 mg une fois | ↓ 0,8 | ↓ 0,4 |
Humphibroysil 600 mg 2 fois par jour, pendant 7 jours | 40 mg une fois | ↑ 0,35 | ↓ moins de 1% |
Phénofibrate 160 mg une fois par jour, pendant 7 jours | 40 mg une fois | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
1Le coefficient de changement [(I-B) / B], où les valeurs pharmacocinétiques I pendant l'interaction et les valeurs pharmacocinétiques B - sont normales.
2Les doses de saquinavir et de ritonavir utilisées dans cette étude sont différentes des doses utilisées dans la pratique clinique. Il convient de garder à l'esprit que l'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine pendant l'utilisation clinique est probablement plus élevée que celle observée dans cette étude. À cet égard, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée.
3Avec une consommation importante de jus de pamplemousse (≥750 ml - 1,2 l / jour), une augmentation plus importante de l'ASC (jusqu'à 1,5 fois) et / ou C a été notéemax (jusqu'à 0,71 fois).
4L'échantillon a été prélevé une fois après 8 à 16 heures après la prise du médicament.
5La rifampicine ayant un mécanisme à double interaction, il est recommandé d'introduire de l'atorvastatine et de la rifampicine en même temps. Une prise ultérieure d'atorvastatine après la rifampicine est associée à une diminution significative de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Tableau 5
L'effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Atorvastatine | Médicaments utilisés simultanément avec l'atorvastan | ||
Médicament / dose, mg | Changer AUC1 | Changer Cmax1 | |
80 mg 1 fois par jour, pendant 15 jours | Antipirine 600 mg, une fois | ↑ 0,03 | ↓ 0,11 |
80 mg une fois par jour, dans les 14 jours | Digoxine 0,25 mg 1 fois par jour, pendant 20 jours | ↑ 0,15 | ↑ 0,2 |
40 mg 1 fois par jour, sous 22 jours | Contraceptifs oraux 1 fois par jour, pendant 2 mois - noretindron 1 mg - éthinylestradiol 35 mcg | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,3 |
10 mg une fois | Tipranavir 500 mg 2 fois par jour / ritonavir 200 mg 2 fois par jour, dans les 7 jours | Ne change pas | Ne change pas |
10 mg 1 fois par jour, pendant 4 jours | Fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour, pendant 14 jours | ↓ 0,27 | ↓ 0,18 |
10 mg 1 fois par jour, pendant 4 jours | Fosamprénavir 700 mg 2 fois par jour / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, pendant 14 jours | Ne change pas | Ne change pas |
1Le coefficient de changement [(I-B) / B], où les valeurs pharmacocinétiques I pendant l'interaction et les valeurs pharmacocinétiques B - sont normales.
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