Refero

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Diarrhée de voyage

L'innocuité de Refero 200 mg, prise trois fois par jour, a été évaluée chez des patients souffrant de diarrhée de voyage consistant en 320 patients dans deux études cliniques contrôlées contre placebo avec 95% des patients traités par Refero pendant trois ou quatre jours. La population examinée avait un âge moyen de 31,3 (18-79) ans, dont environ 3% avaient & 65 ans, 53% étaient des hommes et 84% étaient blancs, 11% étaient hispaniques.

Des avortements dus à des effets secondaires sont survenus chez 0,4% des patients. Les effets secondaires qui ont conduit au sevrage ont été la perte de goût, la dysenterie, la perte de poids, l'anorexie, les nausées et l'irritation du passage nasal.

Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥2% chez les patients traités par référence (n = 320) avec un taux supérieur au placebo (n = 228) dans les deux études TD contrôlées contre placebo étaient les suivants:

• Maux de tête (10% avec référence, 9% avec placebo)

Encéphalopathie hépatique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Refero chez 348 patients, dont 265 qui ont été exposés pendant 6 mois et 202 qui ont été exposés pendant plus d'un an (fraude moyenne à l'exposition 364 jours). L'innocuité de la référence 550 mg pris deux fois par jour Pour réduire le risque de récidive d'encéphalopathie hépatique ouverte chez les patients adultes, une étude clinique contrôlée contre placebo de 6 mois (n = 140) et une étude de suivi à long terme (n = 280) ont été examinés). La population examinée avait un âge moyen de 56 ans (fourchette: 21 à 82 ans); environ 20% des patients avaient 65 ans, 61% étaient des hommes, 86% étaient blancs et 4% étaient noirs. Dix-neuf pour cent des patients de l'étude ont pris de la lactulose en même temps. Les effets indésirables les plus fréquents survenus avec une incidence ≥ 5% et une incidence plus élevée chez les sujets traités avec référence que dans le groupe placebo dans l'étude de 6 mois sont répertoriés dans le tableau 1.max

L'innocuité de Refero pour le traitement du SCI-D a été examinée dans 3 études contrôlées contre placebo dans lesquelles 952 patients ont été randomisés pour Refero 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours. Dans les 3 études, 96% des patients ont reçu un traitement par Refero pendant au moins 14 jours. Dans les études 1 et 2, 624 patients n'ont reçu que 14 jours de traitement. L'étude 3 a évalué l'innocuité de Refero chez 328 patients ayant reçu 1 traitement ouvert et 2 traitements répétés en double aveugle de 14 jours chacun sur une période pouvant aller jusqu'à 46 semaines. La population combinée examinée avait un âge moyen de 47 ans (intervalle: 18 à 88 ans), dont environ 11% des patients avaient & 65 ans, 72% étaient des femmes, 88% étaient des blancs, 9% étaient des noirs et 12% étaient hispaniques.

Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par référence avec un taux plus élevé que le placebo dans les études 1 et 2 pour le SCI-D étaient:

• nausées (référence de 3%, placebo de 2%)

Les effets indésirables survenus en fréquence> 2% chez les patients traités par référence (n = 328) avec un taux supérieur au placebo (n = 308) dans l'étude 3 pour le SCI-D pendant la phase de traitement en double aveugle étaient:

ALT augmenté (référo 2%, placebo 1%)

• nausées (référo 2%, placebo 1%)

Effets indésirables moins fréquents

Les effets indésirables suivants, représentés par le système corporel, ont été rapportés chez moins de 2% des patients dans les essais cliniques avec TD et IBS-D et chez moins de 5% des patients dans les essais cliniques avec HE :

Affections hépatobiliaires: Colite Clostridium

Enquêtes: Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: Myalgie

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Refero après approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, aucune estimation de fréquence ne peut être faite. Ces réactions ont été sélectionnées soit en fonction de leur gravité pour l'admission rapportée chez ≥5% des patients recevant Refero et avec une incidence plus élevée que le placebo, la fréquence des rapports ou la relation causale avec Refero.

Infections et infestation

Cas de C. difficile-une colite associée a été rapportée.

général

Des réactions d'hypersensibilité, y compris une dermatite exfoliatrice, une éruption cutanée, un œdème angioneurotique (gonflement du visage et de la langue et difficulté à avaler), de l'urticaire, des rougeurs, des démangeaisons et de l'anaphylaxie ont été rapportées. Ces événements se sont produits dans les 15 minutes suivant l'administration du médicament.

Absorption

Chez les sujets sains, le temps moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques de rifaximine était d'environ une heure, et la Cmax moyenne était comprise entre 2,4 et 4 ng / ml après une dose unique et plusieurs doses de Refero 550 mg

Diarrhée de voyage

L'absorption systémique de Refero (200 mg trois fois par jour) a été étudiée chez 13 sujets interrogés les jours 1 et 3 d'un traitement de trois jours avec shigellose. Les concentrations et expositions plasmatiques de rifaximine étaient faibles et variables. Il n'y avait aucun signe d'accumulation de rifaximine après administration répétée pendant 3 jours (9 doses). Les concentrations plasmatiques maximales de rifaximine après 3 et 9 doses consécutives variaient de 0,81 3,4 ng / mL au jour 1 et de 0,68 2,26 ng / mL au jour 3. De même, les dernières estimations de l'AUC0 étaient de 6,95 ± 5,15 ng et taureau; h / mL au jour 1 et 7,83 ± 4,94 ng & taureau; h / mL au jour 3. Refero ne convient pas au traitement des infections bactériennes systémiques en raison d'une exposition systémique limitée après administration orale.

Encéphalopathie hépatique

L'exposition moyenne à la rifaximine (ASC τ) chez les patients ayant des antécédents d'HE était environ 12 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients ayant des antécédents d'HE, l'ASC moyenne était deux fois plus élevée chez les patients atteints de dysfonction hépatique de classe C Child-Pugh que chez les patients atteints de dysfonction hépatique de classe A Child-Pugh

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D) qui ont été traités avec référence 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours, le Tmax moyen était de 1 heure et la Cmax et l'ASCtau moyennes étaient généralement comparables à celles des volontaires sains. Après plusieurs doses, l'ASC 1,65 fois était plus élevée que le premier jour chez les patients atteints du SCI-D (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de la rifaximine Selon la référence 550 mg trois fois par jour chez les patients atteints du SCI-D et les volontaires sains

Effet alimentaire chez des volontaires sains

Un repas riche en graisses pris chez des volontaires sains 30 minutes avant la dose de Refero a retardé le temps moyen jusqu'au pic de la concentration plasmatique de 0,75 à 1,5 heure et a augmenté l'exposition systémique (ASC) de la rifaximine de 2 fois, mais n'a pas eu un effet significatif sur la Cmax.

Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5% chez les sujets sains et de 62% chez les patients présentant une dysfonction hépatique lors de l'administration du référencement.

Élimination

La demi-vie moyenne de la rifaximine chez les sujets sains dans la fraude à l'état d'équilibre est de 5,6 heures et chez les patients atteints de SCI 6 heures.

Métabolisme

Dans une étude in vitro, la rifaximine a été principalement métabolisée par le CYP3A4. La rifaximine représentait 18% de la radioactivité dans le plasma, ce qui suggère que la rifaximine absorbée subit un métabolisme important.

Élimination

Dans une étude de bilan massique, 400 mg ont été administrés par voie orale ₁₄C-raximine chez des volontaires sains provenant de la restauration totale de 96,94% 96,62% de la radioactivité administrée dans les fèces principalement sous forme inchangée et 0,32% dans l'urine principalement sous forme de métabolites avec 0,03% sous forme inchangée.

L'excrétion biliaire de la rifaximine a été suggérée par une étude distincte dans laquelle la rifaximine a été trouvée dans la bile après la cholécystectomie chez des patients atteints de muqueuse gastro-intestinale intacte.