Recarbrio

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions d'hypersensibilité

Hypersensibilité grave et parfois mortelle des réactions (anaphylactiques) ont été rapportées chez des patients traités par bêta-lactames. Avant d'initier un traitement par RECARBRIO, une enquête approfondie doit être effectuée être faite concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures aux carbapénèmes, pénicillines, céphalosporines, autres bêta-lactamines et autres allergènes. Si une hypersensibilité une réaction à RECARBRIO se produit, arrêtez immédiatement le traitement.

RECARBRIO est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité sévère à tout composant de RECARBRIO .

Conversations et autres effets indésirables du système nerveux central (SNC) Réactions

Effets indésirables du SNC, tels que convulsions, confusionnels des états et une activité myoclonique ont été rapportés pendant le traitement par imipénème / corastatine, un composant de RECARBRIO, surtout lorsqu'il est recommandé les doses d'imipénème ont été dépassées. Ceux-ci ont été signalés le plus souvent patients souffrant de troubles du SNC (par ex., lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et / ou fonction rénale compromise.

Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients avec des troubles épileptiques connus. Si les effets indésirables du SNC, y compris les convulsions se produisent, les patients doivent subir une évaluation neurologique pour déterminer si RECARBRIO doit être arrêté.

Augmentation du potentiel de saisie due à l'interaction avec Valproic Acide

Utilisation concomitante de RECARBRIO, avec de l'acide valproïque ou le divalproex sodique peut augmenter le risque de crises révolutionnaires. Éviter utilisation concomitante de RECARBRIO avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodique ou envisager des médicaments antibactériens alternatifs autres que les carbapénèmes .

Diarrhée associée au clostridium (CDAD)

Clostridium difficile-diarrhée associée (CDAD) a été signalé avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris l'imipénème / la corastatine plus le relebactam, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à une prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à la thérapie antimicrobienne et peut nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte tous les patients qui présentent une diarrhée après une consommation de médicament antibactérien. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car le CDAD aurait été reporté deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si le CDAD est suspecté ou confirmé, antibactérien en cours la consommation de drogues n'est pas dirigée contre C. difficile peut devoir être interrompu. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines , traitement antibactérien du médicament C. difficile, et évaluation chirurgicale doit être institué comme indiqué cliniquement.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire RECARBRIO en l'absence d'un prouvé ou une infection bactérienne ou une indication prophylactique fortement suspectée est peu probable apporter des bénéfices au patient et augmenter le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Études de cancérogénicité avec l'imipénème / la corastatine ou le relebactam n'a pas été mené.

Mutagenèse

Des études de génotoxicité ont été réalisées dans une variété de tests bactériens et mammifères in vivo et in vitro. Aucun de ces tests n'a montré toute preuve de dommages génétiques.

Les tests effectués avec l'imipénème, la cilastatine ou imipénème / corastatine inclus: test de mutagenèse sur cellules de mammifères V79 (imipénème, cilastatine), test d'Ames (imipénème, cilastatine), test de synthèse d'ADN imprévu (imipénème / corastatine) et test de cytogénétique chez la souris in vivo (imipénème / corastatine).

Les tests effectués avec le relebactam comprenaient: le test d'Ames, en aberration chromosomique in vitro dans des cellules d'ovaire de hamsters chinois (CHO) et in vivo test du micronoyau chez le rat.

Insuffisance de la fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité, la reproduction des performances, une viabilité fœtale, une croissance ou un développement postnatal ont été observés rats mâles et femelles ayant reçu de l'imipénème / de la corastatine à des doses intraveineuses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour et à une dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour. Chez le rat, une dose de 320 mg / kg était environ le double du MRHD basé sur la surface corporelle. Léger la diminution du poids corporel fœtal vivant a été limitée à la posologie la plus élevée niveau.

Dans les études de fertilité, le relébactame a été administré en doses intraveineuses de 50, 150 et 450 mg / kg / jour aux rats mâles à partir de 15 jours avant l'accouplement, par accouplement, et pendant 3 semaines supplémentaires et aux rats femelles commençant 15 jours avant l'accouplement, par l'accouplement et jusqu'au jour de la gestation (GD) 7. Le libactame n'a pas altéré la fertilité, les performances de reproduction ou spermatogenèse chez les hommes ou fertilité, performance reproductive ou précoce développement embryonnaire chez les femelles à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour correspondant à expositions plasmatiques à l'ASC d'environ 8 fois chez les hommes et 7 fois chez les femmes l'exposition plasmatique à l'ASC chez l'homme au MRHD

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Une perte embryonnaire a été observée chez des singes traités de l'imipénème / de la corastatine et des anomalies fœtales ont été observées souris traitées au relébactam; conseiller donc les femmes enceintes sur le potentiel risques pour la grossesse et le fœtus. Les données humaines sont insuffisantes établir s'il existe un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures fausse couche ou résultats maternels ou fœtaux indésirables avec RECARBRIO, imipénème, cilastatine ou relébactame chez la femme enceinte.

Études de toxicité sur le développement avec imipénème et cilastatine (seule ou en combinaison) administrée par voie parentérale pendant organogenèse des souris, des rats, des lapins et des singes à des doses de 1 à 5 fois dose humaine maximale recommandée (MRHD de 500 mg d'imipénème / 500 mg de cilastatine toutes les 6 heures pour des doses quotidiennes totales d'imipénème 2000 mg / corastatine 2000 mg) sur la base de la comparaison de la surface corporelle, n'a montré aucun fœtus induit par la drogue malformations. Études de développement embryofétal avec l'imipénème / la corastatine administré aux singes cynomolgus à des doses similaires au MRHD (sur la base du corps comparaison de surface) a montré une augmentation de la perte embryonnaire. Dans un étude embryofétale, administration parentale de libébactame à des souris gravides pendant la période d'organogenèse a été associée à une non-dose réactive augmentation de l'incidence des déchets de fente palatine à un relebactame plasmatique exposition approximativement égale à l'exposition humaine au MRHD (250 mg tous les 6 heures pour une dose quotidienne de 1000 mg) et une augmentation du pourcentage de litière de malformations squelettiques totales à une exposition plasmatique environ 6 fois la exposition humaine au MRHD. Études de reproduction avec le relebactam administré parentalement aux rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse à expositions plasmatiques jusqu'à 7 et 24 fois, respectivement, l'exposition plasmatique dans les humains au MRHD n'ont montré aucun effet indésirable sur la grossesse ou l'embryofète développement. Relebactam administré aux rats pendant la gestation par lactation n'était pas associé à une toxicité fœtale, à des retards de développement ou à des troubles reproduction chez la progéniture de première génération à des expositions plasmatiques équivalentes à 8 multiplié par l'exposition humaine au MRHD .

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Le estimé le risque de fond de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et la fausse couche est de 15 à 20 % des grossesses cliniquement reconnues au sein de la population générale des États-Unis.

Données

Données animales

Imipénème et cilastatine

Études de toxicité pour la reproduction avec imipénème et cilastatine (seule ou en combinaison) administrée par voie parentérale à des souris, des rats , et les lapins n'ont montré aucune preuve d'effets sur l'embryofète (souris, rats et lapins) ou développement pré / postnatal (rats). En développement embryofétal études, l'imipénème a été administré par voie intraveineuse à des rats (jours de gestation (GD) 7 à 17) et les lapins (GD 6 à 18), à des doses allant jusqu'à 900 et 60 mg / kg / jour respectivement, environ 4 et 0,6 fois le MRHD (sur la base de la surface corporelle comparaison de zone). La cilastatine a été administrée par voie sous-cutanée à des rats (GD 6 à 17) et par voie intraveineuse aux lapins (GD 6 à 18) à des doses allant jusqu'à 1000 et 300 mg / kg / jour, respectivement, environ 5 et 3 fois le MRHD (sur la base du corps comparaison de surface). L'imipénème / corastatine a été administré par voie intraveineuse à souris à des doses allant jusqu'à 320 mg / kg / jour (GD 6 à 15), ce qui est approximativement équivalent au MRHD basé sur la comparaison de la surface corporelle et aux rats à l'intrave doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour et une dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour (GD 6 à 17). Dans une étude de développement pré-postnatal distincte, des rats ont été administrés imipénème sous-cutané / corastatine à des doses allant jusqu'à 320 mg / kg / jour (GD 15 au jour 21 post-partum). La dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour chez le rat est d'environ doubler le MRHD en fonction de la comparaison de la surface corporelle.

Imipénème / corastatine administré par voie intraveineuse à singes cynomolgus gravides pendant l'organogenèse (GD 21 à 50) à 100 mg / kg / jour, une dose approximativement équivalente au MRHD (sur la base de la surface corporelle comparaison de zone), à un débit de perfusion, l'imitation de l'utilisation clinique humaine ne l'était pas associé à des malformations fœtales, mais il y a eu une augmentation de l'embryon perte par rapport aux commandes. Imipénème / corastatine administré aux femmes enceintes singes cynomolgus pendant l'organogenèse à 40 mg / kg / jour par bolus intraveineux l'injection a provoqué une toxicité maternelle importante, notamment la mort et l'embryofète perte.

Relebactam

Dans une étude de développement embryofétal chez des souris gravides , le relebactam administré par voie sous-cutanée à des doses de 80, 200 et 450 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse (GD 6 à 17) n'a pas été associée toxicité maternelle à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour. Cependant, bien qu'individuel les malformations squelettiques n'apparaissent que comme des occurrences uniques dans la dose élevée groupe, le pourcentage d'incidence de litière des malformations squelettiques totales (skull et vertébral) a été augmenté dans le groupe à forte dose (incidence de 21% de litière) par rapport à la valeur témoin simultanée (incidence de 5,3% de litière). Le plasma exposition au relébactame pour la dose élevée associée à une augmentation du squelette les malformations étaient environ 6 fois supérieures à l'exposition plasmatique humaine au MRHD basé sur la comparaison de l'ASC. De plus, les souris reçoivent le plus bas la dose administrée de libératame, 80 mg / kg / jour, a montré un pourcentage plus élevé incidence de litière (incidence de 15% de litière) de fente palatine (une malformation rare chez la souris) par rapport à la valeur témoin simultanée (incidence de 0% de litière) et valeurs de contrôle historiques (jusqu'à 11% d'incidence de litière). Cette conclusion ne l'a pas fait augmentation en fonction de la dose avec un pourcentage d'incidences de litière de 0% et 5,3% dans les groupes à dose moyenne et élevée respectivement. L'exposition plasmatique à l'ASC la faible dose de relebactame associée à une augmentation de la fente palatine était approximativement équivalent à l'ASC plasmatique humaine au MRHD. En embryofétal études de développement chez le rat et le lapin, le relébactame intraveineux a été administré aux rats à des doses de 50, 150 et 450 mg / kg / jour et aux lapins à des doses de 35, 275 et 450 mg / kg / jour. Dans ces études, le relebactam est administré pendant la période d'organogenèse pour les rates gravides (GD 6 à 20) et les lapines (GD 7 à 20) ne l'étaient pas associée à une toxicité maternelle ou embryofétal à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour correspondant à des expositions plasmatiques à l'ASC d'environ 7 et 24 fois respectivement, l'ASC du plasma humain au MRHD

Dans une étude de développement pré-postnatal, le relebactam administré par voie intraveineuse à des doses de 65, 200 et 450 mg / kg / jour à des rats GD 6 au jour de lactation (LD) 20 n'a produit aucune toxicité maternelle et n'a pas altéré le développement ou la reproduction physique et comportementale en première génération progéniture à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour correspondant à une exposition plasmatique à l'ASC d'environ 8 fois l'exposition plasmatique à l'ASC chez l'homme au MRHD

Des études sur des rates et des lapines gravides l'ont montré le relebactam est transféré au fœtus par le placenta, avec du plasma fœtal concentrations jusqu'à 5% à 6% des concentrations maternelles observées sur GD 20.

Allaitement

Résumé des risques

Les données sur la présence de sont insuffisantes imipénème / corastatine et relebactame dans le lait maternel, et aucune donnée sur les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production laitière. Relebactam est présent dans le lait des rates allaitantes .

Les bienfaits développementaux et sanitaires de l'allaitement maternel devrait être considéré avec celui de la mère

besoin clinique de RECARBRIO et de tout éventuel indésirable effets sur l'enfant allaité de RECARBRIO ou de la maternelle sous-jacente condition.

Données

Relebactam administré par voie intraveineuse à des rates allaitantes à une dose de 450 mg / kg / jour (GD 6 à LD 14), a été excrété dans le lait avec concentrations d'environ 5% de celles des concentrations plasmatiques maternelles.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de RECARBRIO chez les patients plus jeunes pas plus de 18 ans.

Utilisation gériatrique

Sur les 216 patients traités par imipénème / corastatine plus le relebactam 250 mg dans les essais 1 et 2, 67 (31,0%) avaient 65 ans ou plus dont 25 (11,6%) patients de 75 ans et plus.

RECARBRIO est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque d'effets indésirables à ce médicament peut être plus élevé patients présentant une insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus probables pour avoir une fonction rénale diminuée, il faut prendre soin de la sélection des doses, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'adaptation posologique des patients âgés doit être basée sur une insuffisance rénale fonction .

Insuffisance rénale

Réduisez la posologie de RECARBRIO chez les patients avec un CLcr inférieur à 90 ml / min .

Ganciclovir

Les saisies généralisées l'ont été signalé chez des patients ayant reçu du ganciclovir en concomitance imipénème / corastatine, un composant de RECARBRIO. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en concomitance avec RECARBRIO, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques.

Acide valproïque

Basé sur des rapports de cas dans le littérature utilisation concomitante de carbapénèmes, y compris l'imipénème / la corastatine (composants de RECARBRIO) avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodique peut diminuer concentrations d'acide valproïque qui peuvent augmenter le risque de percée saisies . Bien que le mécanisme de cette interaction soit inconnu les données d'études in vitro et animales suggèrent que les carbapénèmes peuvent inhiber l'hydrolyse du métabolite glucuronide (VPA-g) de l'acide valproïque à l'acide valproïque, diminuant ainsi les concentrations sériques d'acide valproïque. Éviter utilisation concomitante de RECARBRIO avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodique. Considérer antibactériens alternatifs autres que les carbapénèmes pour traiter les infections à les patients dont les convulsions sont bien contrôlées à l'acide valproïque ou au divalproex sodium.

Formes posologiques et forces

RECARBRIO (imipénème, cilastatine et relebactame) pour injection, 1,25 gramme est fourni en blanc à poudre stérile jaune clair pour constitution dans un flacon en verre unidose contenant de l'imipénème 500 mg (équivalent à 530 mg d'imipénème monohydraté), cilastatine 500 mg (équivalent à 531 mg de cilastatine sodique) et relebactam 250 mg (équivalent à 263 mg de relébactame monohydraté).

Stockage et manutention

RECARBRIO (imipénème, cilastatine et relébactame) pour injection, 1,25 grammes est fourni sous forme de poudre stérile blanche à jaune clair pour constitution dans un flacon en verre unidose contenant 500 mg d'imipénème (équivalent à 530 mg d'imipénème monohydraté), cilastatine 500 mg (équivalent à 531 mg cilastatine sodique) et relebactam 250 mg (équivalent à 263 mg de relébactame monohydraté).

Les flacons sont fournis sous forme de flacon en verre unidose (NDC 0006-3856-01) et en cartons contenant 25 flacons (NDC 0006-3856-02).

Conserver les flacons RECARBRIO entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F) excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (entre 59 ° F et 86 ° F) . Gardez les flacons dans le carton.

Merck Sharp & Dohme Corp., une filiale de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, États-Unis. Révisé: Juil 2019