Rapacan

Rapacan est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe chez les adultes Patients à risque immunologique faible à moyen qui reçoivent une greffe de rein. Il est recommandé d'utiliser Rapacan en association avec la microémulsion de ciclosporine et les corticostéroïdes pendant 2 à 3 mois. Rapacan ne peut être poursuivi comme traitement d'entretien avec des corticostéroïdes que si la microémulsion de ciclosporine peut être progressivement arrêtée.

Le traitement doit être initié et dirigé par un spécialiste de la transplantation dûment qualifié.

Posologie

Première thérapie (2 à 3 mois après la greffe)

Le schéma posologique habituel de Rapacan est une dose orale unique de 6 mg, qui est administrée dès que possible après la transplantation, suivie de 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de la surveillance thérapeutique du médicament soient disponibles (voir Surveillance thérapeutique du médicament et ajustement de la dose). La dose de Rapacan doit ensuite être individualisée pour obtenir des taux résiduels sanguins entiers de 4 à 12 ng / ml (test chromatographique). La thérapie Rapacan doit être optimisée avec un régime de microémulsion de stéroïdes et de ciclosporines rajeunissant. Les plages de concentration minimales de ciclosporine recommandées pour les 2-3 premiers mois après la transplantation sont de 150 à 400 ng / mL (test monoclonal ou technique équivalente) .

Pour minimiser la variabilité, Rapacan doit être pris 4 heures après la dose de ciclosporine et de manière cohérente avec ou sans nourriture en même temps en ce qui concerne la ciclosporine.

Thérapie d'entretien

La ciclosporine doit être progressivement arrêtée pendant 4 à 8 semaines et la dose de Rapacan doit être ajustée pour maintenir des taux résiduels sanguins entiers de 12 à 20 ng / ml (test chromatographique; voir Surveillance thérapeutique du médicament et ajustement de la dose). Rapacan doit être administré avec des corticostéroïdes. Chez les patients qui échouent ou ne peuvent pas essayer le sevrage de la ciclosporine, l'association de ciclosporine et de Rapacan ne doit pas être maintenue plus de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapacan doit être arrêté si cela est cliniquement approprié et un régime immunosuppresseur alternatif doit être instauré.

Surveillance thérapeutique du médicament et ajustement de la dose

Les taux de sirolimus dans le sang doivent être étroitement surveillés dans les populations suivantes:

(1) chez les patients présentant une dysfonction hépatique

(2) si des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément et après leur arrêt et / ou

(3) si la posologie de ciclosporine est considérablement réduite ou arrêtée, car ces populations auront très probablement des exigences posologiques spéciales.

La surveillance thérapeutique du médicament ne doit pas être la seule base pour adapter le traitement par le sirolimus. Les signes / symptômes cliniques, les biopsies tissulaires et les paramètres de laboratoire doivent être soigneusement pris en compte.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapacan 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total dans la plage cible de 4 à 12 ng / ml (exprimées en valeurs de test chromatographique). Une thérapie optimale nécessite une surveillance de la concentration thérapeutique du médicament chez tous les patients.

Idéalement, l'ajustement de la dose de Rapacan doit être basé sur plus d'un seul creux obtenu plus de 5 jours après un changement de dose précédent.

Les patients peuvent passer à la formulation de comprimés en mg / mg à partir de la solution buvable de Rapacan. Il est recommandé de prendre une concentration minimale 1 ou 2 semaines après avoir changé les formulations ou la résistance des comprimés pour confirmer que la concentration minimale se situe dans la plage cible recommandée.

Après l'arrêt du traitement par la ciclosporine, une plage de seigle cible de 12 à 20 ng / mL (test chromatographique) est recommandée. La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus et, par conséquent, les niveaux de sirolimus diminuent lorsque la ciclosporine est arrêtée, sauf si la dose de sirolimus est augmentée. En moyenne, la dose de sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois du manque d'interaction pharmacocinétique (augmentation de 2 fois) et du besoin immunosuppresseur accru en l'absence de ciclosporine (augmentation de 2 fois). Le taux d'augmentation de la dose de sirolimus doit correspondre au taux d'élimination de la ciclosporine.

Si d'autres ajustements posologiques sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après l'arrêt de la ciclosporine), ces ajustements peuvent être basés sur un rapport simple chez la plupart des patients: nouvelle dose de Rapacan = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle). En plus d'une nouvelle dose d'entretien, une dose de charge doit être envisagée si les concentrations minimales de sirolimus doivent être augmentées de manière significative: dose de charge de Rapacan = 3 x (nouvelle dose d'entretien en cours de dose d'entretien). La dose maximale de Rapacan administrée en une journée ne doit pas dépasser 40 mg. Si une dose quotidienne estimée dépasse 40 mg en raison de l'ajout d'une dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations minimales de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une ou des doses de charge).

Les plages de concentration minimales recommandées sur 24 heures pour le sirolimus sont basées sur des méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes d'analyse ont été utilisées pour mesurer les concentrations sanguines totales de sirolimus. Dans la pratique clinique, les concentrations sanguines de sirolimus sont actuellement mesurées à l'aide de méthodes chromatographiques et immunodosage. Les valeurs de concentration obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce résumé des propriétés du produit ont été mesurées à l'aide de méthodes chromatographiques ou converties en méthodes chromatographiques équivalentes. Les ajustements de la zone cible doivent être effectués en fonction du test utilisé pour déterminer les concentrations minimales de sirolimus. Étant donné que les résultats dépendent du test et du laboratoire et que les résultats peuvent changer avec le temps, l'adaptation au domaine thérapeutique ciblé doit être effectuée avec une connaissance détaillée du test spécifique au site utilisé. Les médecins devraient donc être tenus informés par des représentants responsables de leur laboratoire local de la mise en œuvre de la méthode utilisée localement pour déterminer la concentration de sirolimus.

populations particulières

La population noire

Les informations sont limitées pour suggérer que les receveurs de greffe de rein noir (principalement les Afro-Américains) ont besoin de doses et de niveaux de sirolimus plus élevés pour obtenir la même efficacité que les patients non noirs. Les données d'efficacité et de sécurité sont actuellement trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques pour l'utilisation du sirolimus dans les récepteurs noirs.

Personnes âgées

Les essais cliniques avec la solution buvable de Rapacan n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans pour déterminer si vous répondez différemment des patients plus jeunes.

Échec rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

La clairance du sirolimus peut être réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère, il est recommandé de réduire la dose d'entretien de Rapacan d'environ la moitié.

Il est recommandé de surveiller étroitement les taux résiduels sanguins entiers de sirolimus chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir Surveillance thérapeutique du médicament et ajustement de la dose). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de charge de Rapacan.

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère, la surveillance doit être effectuée tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que 3 niveaux résiduels consécutifs aient montré des concentrations stables de sirolimus après ajustement de la dose ou après l'exercice en raison du retard dans l'atteinte de l'état d'équilibre en raison de la demi-vie prolongée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Rapacan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'application

Rapacan est destiné à un usage oral uniquement.

La biodisponibilité n'a pas été déterminée pour les comprimés après avoir été écrasés, mâchés ou cassés, ce qui ne peut donc pas être recommandé.

Pour minimiser la variabilité, Rapacan doit être pris de manière cohérente avec ou sans nourriture.

Le jus de pamplemousse doit être évité.

Un multiple de comprimés de 0,5 mg ne doit pas être utilisé en remplacement du comprimé à 1 mg ou d'un autre renforcement.

Rapacan n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique, il n'est donc pas recommandé d'utiliser dans ce groupe de patients.

Chez les patients dont la fonction de greffe est retardée, le sirolimus peut retarder la restauration de la fonction rénale.

réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, un œdème de Quincke, une dermatite exfoliative et une vascularite d'hypersensibilité, ont été associées à l'administration de sirolimus.

Thérapie d'accompagnement

Immunosuppresseurs

Dans les études cliniques, le sirolimus a été administré simultanément avec les substances actives suivantes: tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticostéroïdes et anticorps cytotoxiques. Le sirolimus en association avec d'autres immunosuppresseurs n'a pas été étudié de manière approfondie.

La fonction rénale doit être surveillée pendant que Rapacan et la ciclosporine sont administrés. Un ajustement approprié du schéma d'immunosuppression doit être envisagé chez les patients présentant des taux élevés de créatinine sérique. La prudence s'impose lorsque d'autres agents connus pour nuire à la fonction rénale sont administrés en même temps.

Les patients traités par la ciclosporine et Rapacan pendant 3 mois ont montré des taux de créatinine sérique plus élevés et des taux de filtration glomérulaire calculés inférieurs à ceux des patients traités par la ciclosporine et les témoins placebo ou azathioprine. Les patients retirés avec succès de la ciclosporine avaient des taux sériques de créatinine plus faibles et des taux de filtration glomérulaire calculés plus élevés, ainsi qu'une incidence plus faible de malignité par rapport aux patients recevant de la ciclosporine. L'utilisation simultanée continue de la ciclosporine et de Rapacan comme traitement d'entretien ne peut être recommandée.

D'après les informations des études cliniques ultérieures, l'utilisation de Rapacan, de mycophénolate mofétil et de corticostéroïdes en association avec des anticorps du récepteur Il-2 (IL2R Ab) - induction dans le de novo Greffe rénale non recommandée.

Une surveillance quantitative régulière de l'excrétion de protéines dans l'urine est recommandée. Dans une étude évaluant la conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapacan chez des patients transplantés d'entretien, une excrétion accrue de protéines dans l'urine a souvent été observée après 6 à 24 mois après la conversion en Rapacan. Une nouvelle néphrose (syndrome néphrotique) a également été rapportée chez 2% des patients de l'étude. Sur la base des informations d'une étude ouverte randomisée, la conversion de l'inhibiteur de la calcineurine tacrolimus en Rapacan chez des patients transplantés d'entretien a été associée à un profil de sécurité défavorable sans efficacité et ne peut donc pas être recommandée.

La co-administration de Rapacan avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de syndrome hémolytique urémique / purpura thrombocytopénique thrombotique / microangiopathie thrombotique (HUS / TTP / TMA) induite par un inhibiteur de la calcineurine.

Inhibiteur de HMG-CoA réductase

Dans les études cliniques, l'administration simultanée d'inhibiteurs et / ou de fibrates de Rapacan et de HMG-CoA réductase a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapacan avec ou sans CsA, les patients doivent être surveillés pour l'augmentation des lipides et les patients recevant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et / ou un fibrate doivent être surveillés pour le développement possible de la rhabdomyolyse et d'autres effets secondaires, comme décrit dans le résumé respectif des propriétés du produit de ces agents.

Isozymes Cytochrome P450

L'utilisation concomitante de sirolimus avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine) n'est pas recommandée.

Angioedème

L'administration simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion Rapacan et de l'angiotensine (ECA) a conduit à des réactions œdologiques angioneurotiques. L'augmentation des niveaux de sirolimus, par exemple en raison d'une interaction avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (avec / sans inhibiteurs de l'ECA), peut également déclencher un œdème de Quincke. Dans certains cas, l'œdème de Quincke s'est dissous après l'arrêt ou la réduction de la dose de Rapacan.

Lorsque le sirolimus a été utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de l'ECA, des taux accrus de biopsie avec rejet aigu (BCAR) ont été observés. Les patients recevant du sirolimus doivent être étroitement surveillés lorsque les inhibiteurs de l'ECA sont pris en même temps.

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination. La vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par des immunosuppresseurs, y compris Rapacan. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Rapacan.

Malignité

Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier la peau, peuvent être attribués à l'immunosuppression. Comme cela est courant chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Infections

Une suppression excessive du système immunitaire peut également augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes (bactéries, infections fongiques, virales et protozoaires), les infections mortelles et la septicémie.

Ces conditions comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un stress immunosuppresseur total élevé et peuvent entraîner des conditions graves ou mortelles chez les patients immunosuppresseurs présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques, ce que les médecins devraient prendre en compte lors du diagnostic de l'écart.

Cas de Pneumocystis carinii Une pneumonie a été rapportée chez des patients qui n'ont pas reçu de prophylaxie antimicrobienne. Par conséquent, la prophylaxie antimicrobienne de Pneumocystis carinii La pneumonie peut être administrée dans les 12 premiers mois suivant la transplantation.

La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation, en particulier pour les patients à risque accru de maladies à CMV.

dysfonctionnement hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller de près les taux résiduels sanguins entiers de sirolimus. La réduction de moitié de la dose d'entretien est recommandée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère due à une clairance réduite. La demi-vie de ces patients étant prolongée, une surveillance thérapeutique du médicament doit être effectuée sur une période plus longue après une dose ou un changement de dose jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes.

Populations de transplantation pulmonaire et hépatique

L'innocuité et l'efficacité de Rapacan en tant que traitement immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, c'est pourquoi une telle utilisation n'est pas recommandée.

Dans deux études cliniquesde novo les patients transplantés hépatiques ont été associés à l'utilisation de sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus avec une augmentation de la thrombose des artères hépatiques, ce qui a généralement entraîné une perte de greffe ou de décès.

Une étude clinique chez des patients transplantés hépatiques randomisés pour la conversion d'un régime basé sur l'inhibiteur de la calcineurine (CNI) en un régime à base de sirolimus par rapport à la poursuite d'un régime à base de CNI 6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'a pas pu être considérée comme supériorité dans le DFG ajusté au départ après 12 mois.). L'étude n'a également constaté aucune infériorité dans le taux de perte combinée de greffe, de manque de données de survie ou de décès pour le groupe de conversion du sirolimus par rapport au groupe de continuation CNI. Le taux de mortalité dans le groupe de conversion du sirolimus était plus élevé que dans le groupe de continuation CNI, bien que les taux ne diffèrent pas de manière significative. Les taux d'arrêt prématuré de l'étude, d'événements indésirables globaux (et en particulier d'infections) et de rejet de greffe hépatique aiguë prouvé par biopsie après 12 mois étaient significativement plus élevés dans le groupe de conversion du sirolimus par rapport au groupe de continuation CNI.

Des cas de déhiscence anastomotique bronchique les plus meurtriers ont été signalés de novo des patients transplantés pulmonaires ont rapporté quand le sirolimus était utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppresseur.

Effets systémiques

Des cas de cicatrisation altérée ou retardée ont été signalés chez des patients recevant Rapacan, y compris un désenchantement lymphoculaire et des plaies. Patients dont l'indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à 30 kg / m₂ peut présenter un risque accru de cicatrisation anormale des plaies sur la base des données de la littérature médicale.

Des cas de rétention hydrique ont également été signalés, notamment un œdème périphérique, un œdème lymphatique, un épanchement pleural et un épanchement péricardique (y compris un épanchement hémodynamiquement significatif chez les enfants et les adultes) chez des patients recevant Rapacan.

Rapacan a été utilisé chez des patients transplantés rénaux avec une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides, qui peuvent devoir être traités. Les patients recevant Rapacan doivent être surveillés pour l'hyperlipidémie à l'aide de tests de laboratoire, et si une hyperlipidémie est trouvée, des procédures ultérieures telles que l'alimentation, l'exercice et les hypolipidémiants doivent être lancées. Le ou les risques doivent être pris en compte chez les patients présentant une hyperlipidémie prouvée avant de commencer un régime immunosuppresseur, y compris Rapacan. Le risque / bénéfice de la poursuite du traitement par Rapacan chez les patients atteints d'hyperlipidémie réfractaire sévère doit également être réévalué.

Saccharose et lactose

Saccharose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Éthanol

La solution de Rapacan pour l'ingestion contient jusqu'à 2,5% d'éthanol (alcool). Une dose de charge de 6 mg contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui correspond à 3 ml de bière ou 1,25 ml de vin. Cette dose peut être nocive pour les alcooliques et doit être envisagée chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie du foie ou d'épilepsie.

Les doses d'entretien de 4 mg ou moins contiennent de petites quantités d'éthanol (100 mg ou moins) susceptibles d'être trop faibles pour être nocives.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus chez> 10% des patients) sont la thrombocytopénie, l'anémie, la pyrexie, l'hypertension, l'hypokaliémie, l'hypophosphatémie, l'infection des voies urinaires, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycéridémie, les douleurs abdominales, les lymphocélies, l'œdème périphérique, arthralgie, arthermie, arthermie ,.

L'incidence des effets secondaires peut augmenter avec l'augmentation des taux résiduels de sirolimus.

La liste suivante des effets indésirables est basée sur l'expérience des essais cliniques et l'expérience post-commercialisation.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés sous les rubriques de fréquence (nombre de patients susceptibles de répondre) en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100 à <1/10); inhabituel (> 1/1, 000 à <1/100); rare (> 1/1. 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets secondaires sont présentés dans l'ordre de diminution sévère.

La plupart des patients ont reçu des thérapies immunosuppressives, dont Rapacan en association avec d'autres immunosuppresseurs.

* Voir la section ci-dessous.

Description des effets secondaires sélectionnés

L'immunosuppression augmente la sensibilité au développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier la peau.

Des cas de néphropathie associée au virus BK et des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associés au virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Rapacan.

Une hépatoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'augmentation des niveaux de sirolimus dans l'auge. De rares rapports de nécrose hépatique mortelle ont été rapportés avec une augmentation des taux résiduels de sirolimus.

Des cas de maladies pulmonaires interstitielles (y compris une pneumonie et rarement une bronchiolite oblitérante, une pneumonie (BOOP) et une fibrose pulmonaire), certains mortels, sans étiologie infectieuse identifiée, sont survenus chez des patients recevant des thérapies immunosuppressives, dont Rapacan. Dans certains cas, la maladie pulmonaire interstitielle a disparu après l'arrêt ou la réduction de la dose de Rapacan. Le risque peut être augmenté si le taux résiduel de sirolimus augmente.

Une guérison altérée après une greffe a été rapportée, y compris une déhiscence fasciale, une hernie sectionnelle et un trouble anastomotique (par ex. plaie, vaisseau, voies respiratoires, uretère, voies biliaires).

Des paramètres de sperme altérés ont été observés chez certains patients traités par Rapacan. Ces effets ont été réversibles dans la plupart des cas lorsque Rapacan est arrêté.

Chez les patients dont la fonction de greffe est retardée, le sirolimus peut retarder la restauration de la fonction rénale.

La co-administration de sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de SHU / TTP / TMA induit par l'inhibiteur de la calcineurine

Une glomérulosclérose segmentaire focale a été rapportée.

Des cas de rétention hydrique ont également été signalés, notamment un œdème périphérique, un œdème lymphatique, des épanchements pleuraux et un épanchement péricardique (y compris un épanchement hémodynamiquement significatif chez les enfants et les adultes) chez des patients recevant Rapacan.

Dans une étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine en sirolimus (valeurs cibles de 12-20 ng / mL chez les patients transplantés d'entretien) inscription dans le sous-groupe de patients (n = 90) a été réduit avec un taux de filtration de sortie glomérulaire inférieur à 40 ml / min arrêté. Il y avait un taux plus élevé d'événements indésirables graves, y compris une pneumonie, un rejet aigu, une perte de greffe et la mort, dans ce bras sirolimus (n = 60, délai médian après la transplantation 36 mois).

Des kystes ovariens et des troubles menstruels (y compris l'aménorrhée et la ménorragie) ont été rapportés. Les patients présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être référés pour un examen plus approfondi. L'incidence des kystes ovariens peut être plus élevée chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées. Dans certains cas, les kystes ovariens et ces troubles menstruels ont disparu après l'arrêt de Rapacan.

Population pédiatrique

Aucune étude clinique contrôlée avec posologie, comparable à celles actuellement indiquées pour l'utilisation de Rapacan chez l'adulte, n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans.

La sécurité a été évaluée dans une étude clinique contrôlée avec des patients transplantés rénaux de moins de 18 ans à haut risque immunologique, définie comme l'historique d'un ou plusieurs épisodes de rejet d'allogreffe aiguë et / ou la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe dans une biopsie rénale. L'utilisation de Rapacan en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes a été associée à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, d'anomalies lipidiques sériques (y compris, mais sans s'y limiter, une augmentation des triglycérides sériques et du cholestérol) et d'infections des voies urinaires. Le schéma thérapeutique examiné (utilisation continue de Rapacan en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas indiqué chez les adultes ou les patients pédiatriques.

Dans une autre étude avec des patients transplantés rénaux âgés de 20 ans et moins, la sécurité d'un retrait progressif des corticostéroïdes (commençant six mois après la greffe) doit être évalué à l'aide d'un régime immunosuppresseur initié pendant la transplantation, qui comprend une immunosuppression à dose complète avec Rapacan et une induction de calcineurine en association avec le basilic.. Il a été rapporté que 9%) ont développé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)). Parmi 89 patients connus pour avoir été séronégatifs avec le virus Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6%) auraient développé un PTLD. Tous les patients qui ont développé un PTLD avaient moins de 18 ans.

Il n'y a pas assez d'expérience pour recommander l'utilisation de Rapacan chez les enfants et les adolescents.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les agents de santé sont encouragés à signaler tout effet indésirable suspecté pouvant affecter la pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tél: +353 1 6764971; Télécopieur: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; Courriel: [email protected].

il y a actuellement une expérience minimale avec un surdosage. Des mesures générales de soutien devraient être prises dans tous les cas de surdosage. En raison de la faible solubilité aqueuse et de la forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques de Rapacan, Rapacan ne devrait pas être dialysable de manière significative.

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs,

Code ATC: L04AA10.

Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction du signal intracellulaire dépendant du calcium et indépendant du calcium. Des études ont montré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et d'autres immunosuppresseurs. Des preuves expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique fkpb-12 et que le complexe DER fkpb 12-sirolimus inhibe l'activation de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une kinase critique pour le cycle cellulaire, la progression. L'inhibition de mTOR conduit au blocage de plusieurs chemins de transduction de signal spécifiques. Le résultat net est l'inhibition de l'activation des lymphocytes, qui conduit à l'immunosuppression.

Chez les animaux, le sirolimus a un effet direct sur l'activation des cellules T et B et supprime les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d'allogreffe.

Études cliniques

Les patients à risque immunologique faible à moyen ont été examinés dans l'étude de maintenance de rapacan d'élimination de la ciclosporine de phase 3, qui comprenait des patients ayant reçu de l'allogreffe rénale d'un donneur de cadavre ou d'un donneur vivant. Les receveurs de retransplantation ont également été inclus, dont les greffes précédentes ont survécu au moins 6 mois après la transplantation. La ciclosporine n'a pas été interrompue chez les patients présentant des épisodes de rejet aigu de grade 3 de Banff qui étaient dépendants de la dialyse, qui avaient une créatinine sérique supérieure à 400 Î1⁄4mol / L ou qui avaient une fonction rénale insuffisante pour soutenir le sevrage de la ciclosporine. Les patients présentant un risque immunologique élevé de perte de greffe n'ont pas été suffisamment étudiés dans les études d'entretien du rapacan d'élimination de la ciclosporine et ne sont pas recommandés pour ce schéma thérapeutique.

Après 12, 24 et 36 mois, la greffe et la survie des patients étaient similaires pour les deux groupes. Après 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie à la transplantation en faveur de Rapacan après le groupe d'élimination de la ciclosporine par rapport à Rapacan avec le groupe de thérapie par la ciclosporine (y compris et sans perte de suivi). Le taux de rejet prouvé par la biopsie a été significativement plus élevé dans le groupe d'élimination de la ciclosporine par rapport au groupe d'entretien de la ciclosporine au cours de la période après la randomisation à 12 mois (9,8% contre. 4,2%). Après cela, la différence entre les deux groupes n'était pas significative.

Le taux de filtration glomérulaire (DFG) moyen calculé après 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez les patients qui ont reçu Rapacan après élimination de la ciclosporine que chez les patients du groupe de traitement par Rapacan avec la ciclosporine. Sur la base de l'analyse des données de 36 mois et au-delà, qui ont montré une différence croissante dans la survie à la transplantation et la fonction rénale ainsi qu'une pression artérielle significativement plus basse dans le groupe d'élimination de la ciclosporine, il a été décidé d'arrêter les sujets Rapacan avec le groupe ciclosporine. Après 60 mois, l'incidence des tumeurs malignes non cutanées dans la cohorte qui a poursuivi la ciclosporine était significativement plus élevée que dans la cohorte où la ciclosporine a été interrompue (8,4% contre. 3,8%, respectivement.). Dans les carcinomes cutanés, le délai moyen pour se produire au premier abord a été considérablement retardé.

L'innocuité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine en Rapacan chez les patients transplantés d'entretien (6 à 120 mois après la transplantation) ont été examinées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, qui a été stratifiée par le DFG calculé au début de l'étude (20- 40 ml / min contre. plus de 40 ml / min). Les immunosuppresseurs accompagnants comprenaient le mycophénolate mofétil, l'azathioprine et les corticostéroïdes. L'admission au quart de patient avec une base GFR calculée inférieure à 40 ml / min a été annulée en raison d'un déséquilibre dans les événements de sécurité.

Dans le changement de patient avec un DFG calculé sous-jacent supérieur à 40 ml / min, la fonction rénale globale n'a pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de perte de greffe et de décès étaient similaires après 1 et 2 ans. Le traitement des événements indésirables émergents s'est produit plus fréquemment au cours des 6 premiers mois suivant la conversion de Rapacan. Dans la couche avec un DFG calculé au début de l'étude sur 40 ml / min, le rapport moyen et moyen des protéines à la créatinine dans l'urine du groupe de conversion Rapacan était significativement plus élevé que dans le groupe de continuation des inhibiteurs de la calcineurine après 24 mois. Une nouvelle néphrose (syndrome néphrotique) a également été rapportée.

Après 2 ans, le taux de tumeurs malignes cutanées non mélanomes dans le groupe de conversion Rapacan était significativement inférieur à celui du groupe de continuation des inhibiteurs de la calcineurine (1, 8% et 6, 9%). Dans un sous-ensemble de patients étudiés avec un DFG de base supérieur à 40 ml / min et une excrétion normale de protéines dans l'urine, le DFG calculé était plus élevé après 1 et 2 ans chez les patients convertis en Rapacan que dans le sous-ensemble correspondant de patients inhibiteurs de la calcineurine . Le rejet aigu, la perte de greffe et les taux de mortalité étaient similaires, mais l'excrétion de protéines urinaires a augmenté dans le faible traitement Rapacan de ce sous-ensemble.

Dans une étude multicentrique comparative ouverte et randomisée dans laquelle les patients transplantés rénaux ont été convertis au sirolimus 3 à 5 mois après la transplantation de tacrolimus ou sont restés au tacrolimus, il n'y a eu aucune différence significative dans la fonction rénale après 2 ans. Il y a eu plus d'événements indésirables (99,2% contre. 91,1%, p = 0, 0,002 *) et plus d'arrêts de traitement dus à des événements indésirables (26,7% contre. 4,1%, p <0,001 *) dans le groupe converti en sirolimus par rapport au groupe tacrolimus. L'incidence de la biopsie a confirmé que le rejet aigu était plus élevé (p = 0,020 *) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4%) par rapport au groupe tacrolimus (2, 1,6%) à 2 ans; la plupart des rejets étaient légers (8 sur 9 [89%] T cell BCAR, 2. Les patients qui avaient à la fois un rejet médié par les anticorps et un rejet médié par les cellules T dans la même biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients, qui ont été convertis en sirolimus, développé un nouveau diabète sucré, défini comme 30 jours ou plus continu ou au moins 25 jours sans arrêt (sans espace) Utilisation d'un traitement diabétique après randomisation, glucose à jeun> 126 mg / dL ou glucose non rapide> 200 mg / dL après randomisation (18,3% contre. 5,6%, p = 0, 0,025 *). Une incidence plus faible de carcinome épidermoïde de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0% vs. 4,9%). * Remarque: valeurs p non contrôlées pour plusieurs tests.

Dans deux études cliniques multicentriques de novo patients transplantés rénaux traités par le sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticostéroïdes et un antagoniste des récepteurs IL-2, des taux de rejet aigu significativement plus élevés et des taux de mortalité numériquement plus élevés que les patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, un MMF, des corticostéroïdes et un IL-2 récepteur. La fonction rénale était en mauvais traitement avec de novo sirolimus sans inhibiteur de la calcineurine pas mieux. Un schéma posologique du daclizumab raccourci a été utilisé dans l'une des études.

Dans un randomisé, évaluation comparative du ramipril par rapport au placebo pour la prévention de la protéinurie chez les patients transplantés rénaux qui ont été convertis en sirolimus par des inhibiteurs de la calcineurine, une différence dans le nombre de patients atteints de BCAR a été observée sur 52 semaines [13 (9, 5%) contre 5 (3, = 2%) p. Les patients ayant commencé avec le ramipril 10 mg avaient un taux de BCAR plus élevé (15%) que les patients ayant commencé avec le ramipril 5 mg (5%). La plupart des rejets se sont produits dans les six premiers mois suivant la conversion et ont été légers dans les graves; aucune perte de greffe n'a été signalée au cours de l'étude.

Population pédiatrique

Rapacan a été étudié dans un essai clinique contrôlé de 36 mois qui a examiné des patients transplantés rénaux de moins de 18 ans à haut risque immunologique, défini comme un historique d'un ou plusieurs épisodes de rejet d'allogreffe aigu et / ou la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe dans un biopsie rénale. Les sujets ont reçu Rapacan (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng / ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticostéroïdes ou une immunosuppression basée sur un inhibiteur de la calcineurine sans Rapacan. Le groupe Rapacan n'a pas été en mesure de démontrer la supériorité sur le groupe témoin concernant la première occurrence d'une biopsie qui a confirmé un rejet aigu, une perte de greffe ou la mort. Un décès est survenu dans chaque groupe. L'utilisation de Rapacan en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes a été associée à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, d'anomalies lipidiques sériques (y compris, mais sans s'y limiter, une augmentation des triglycérides sériques et du cholestérol total) et d'infections des voies urinaires.

Une fréquence inacceptable de PTLD a été observée dans une étude de transplantation clinique pédiatrique lorsque des enfants et des adolescents ont reçu une dose complète de basiliximab et de corticostéroïdes Rapacan en plus des inhibiteurs de calcineurine entièrement mesurés.

Dans un examen rétrospectif de la maladie veino-occlusive hépatique (VSD) chez des patients subissant une greffe de cellules souches myéloablatives à l'aide de cyclosphophamide et de rayonnement corporel entier, une incidence accrue de VSD hépatique a été observée chez des patients traités par Rapacan, en particulier lorsque le méthotrexate a été utilisé en même temps. temps.

Une grande partie des informations pharmacocinétiques générales ont été obtenues avec la solution Rapacan à prendre, qui est résumée en premier. Les informations directement liées à la formulation des comprimés sont spécifiquement résumées dans la section Comprimés oraux.

Solution buvable

Après administration de la solution buvable de Rapacan, le sirolimus est rapidement absorbé, la concentration la plus élevée étant de 1 heure chez des volontaires sains recevant des doses uniques et de 2 heures chez des patients atteints d'allogreffes rénales stables recevant plusieurs doses. La disponibilité systémique du sirolimus en association avec la ciclosporine (sandimune) administrée en même temps est d'env.%. Avec une administration répétée, la concentration sanguine moyenne de sirolimus est augmentée 3 fois. La demi-vie terminale chez les patients transplantés rénaux stables après plusieurs doses orales était de 62 ± 16 heures. Cependant, la demi-vie effective est plus courte et les concentrations moyennes à l'état d'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport plasmatique sanguin (B / P) de 36 indique que le sirolimus est largement divisé en éléments sanguins formés.

Le sirolimus est un substrat pour le cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et la glycoprotéine P. Le sirolimus est largement métabolisé par O-déméthylation et / ou hydroxylation. Sept métabolites majeurs, dont l'hydroxyle, le déméthyle et l'hydroxydéméthyle, peuvent être identifiés dans le sang total. Le sirolimus est le principal composant du sang humain total et contribue à plus de 90% de l'activité immunosuppressive. Après une dose unique de [₁₄C] sirolimus chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été obtenue à partir des fèces et seule une petite quantité (2,2%) a été excrétée dans l'urine.

Les essais cliniques avec Rapacan n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans pour déterminer si vous répondez différemment des patients plus jeunes. Les données sur la concentration minimale de sirolimus chez 35 patients transplantés rénaux de plus de 65 ans étaient similaires à celles de la population adulte (n = 822) âgée de 18 à 65 ans.

Chez les patients dialysés (30% à 50% de réduction du taux de filtration glomérulaire) entre 5 et 11 ans et 12 à 18 ans, le CL / F moyen standardisé était plus élevé chez les jeunes patients pédiatriques (580 ml / h / kg) que chez les patients pédiatriques plus âgés (450 ml / h / kg) par rapport aux adultes. Il y avait une grande variabilité pour les individus au sein des groupes d'âge.

Les concentrations de sirolimus ont été mesurées dans des études contrôlées par la concentration chez des patients transplantés rénaux pédiatriques qui ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. L'objectif de concentrations minimales était de 10 à 20 ng / mL. À l'état d'équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses moyennes de ± ET de 1,75 ± 0,71 mg / jour (0,064 ± 0,018 mg / kg, 1,65 ± 0,43 mg / m₂), pendant 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans, ont reçu des doses moyennes de ± ET de 2,79 ± 1,25 mg / jour (0,053 ± 0,0150 mg / kg, 1,86 ± 0,61 mg / m₂). Les plus jeunes avaient un poids plus élevé de CL / F normalisé (214 ml / h / kg) par rapport aux adolescents (136 ml / h / kg). Ces données montrent que les jeunes enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées adaptées au poids corporel que les adolescents et les adultes pour atteindre des concentrations cibles similaires. Cependant, l'élaboration de telles recommandations posologiques spéciales pour les enfants nécessite que davantage de données soient définitivement confirmées.

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère et modérée (classification de Child-Pugh A ou B), les valeurs moyennes de l'ASC et du t du sirolimus étaient_1/2 par 61% ou. Chez les patients sévères atteints d'insuffisance hépatique (classification de Child-Pugh C), les valeurs moyennes de l'ASC et du t du sirolimus étaient_1/2 de 210% ou. Les demi-vies plus longues observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique retardent la réalisation d'un état d'équilibre.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La pharmacocinétique du sirolimus était similaire dans différentes populations, la fonction rénale allant de la normale à l'absente (patients en dialyse).

Comprimé oral

Le comprimé à 0,5 mg n'est pas entièrement bioéquivalent aux comprimés à 1 mg, 2 mg et 5 mg lors de la comparaison de C_Max Un multiple des comprimés de 0,5 mg ne doit donc pas être utilisé comme substitut à d'autres concentrations de comprimés.

Chez les volontaires sains, le niveau moyen de biodisponibilité du sirolimus après administration unique de la formulation de comprimés est d'environ 27% supérieur à la solution à prendre. Le C moyen_Max a été augmenté de 35% et la moyenne t_Max réduit de 82 %%. La différence de biodisponibilité était moins prononcée lors de l'administration de patients hospitalisés à des receveurs de greffe de rein, et l'équivalence thérapeutique a été démontrée dans une étude randomisée chez 477 patients. Lors du changement de patient entre la solution buvable et les formulations de comprimés, il est recommandé de donner la même dose et de vérifier la concentration minimale de sirolimus 1 à 2 semaines plus tard pour vous assurer de rester dans les zones cibles recommandées. Une vérification des concentrations minimales est également recommandée lors du basculement entre différentes épaisseurs de comprimés.

Chez 24 volontaires sains qui ont reçu des comprimés de Rapacan avec un repas riche en graisses, C_Max, t_Max et AUC une augmentation de 65%, 32% et. Pour minimiser la variabilité, les comprimés de Rapacan doivent être pris de manière cohérente avec ou sans nourriture. Le jus de pamplemousse influence le métabolisme induit par le CYP3A4 et doit donc être évité.

Les concentrations de sirolimus après l'administration de comprimés de Rapacan (5 mg) à des volontaires sains en doses uniques sont proportionnelles à la dose entre 5 et 40 mg.

Les essais cliniques avec Rapacan n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans pour déterminer si vous répondez différemment des patients plus jeunes. Les comprimés de Rapacan administrés à 12 patients transplantés rénaux de plus de 65 ans ont donné des résultats similaires à ceux des patients adultes (n = 167) âgés de 18 à 65 ans.

Première thérapie (2 à 3 mois après la greffe): Chez la plupart des patients qui ont reçu des comprimés de Rapacan avec une dose de charge de 6 mg suivie d'une dose d'entretien initiale de 2 mg, les concentrations minimales de sirolimus dans le sang total ont rapidement atteint des concentrations à l'état d'équilibre dans la plage cible recommandée (4 à 12 ng / ml, chromatographie). essai). Paramètres pharmacocinétiques du sirolimus après des doses quotidiennes de 2 mg de comprimés de Rapacan, qui ont été administrés en association avec la microémulsion de ciclosporine (4 heures avant les comprimés de Rapacan) et les corticostéroïdes chez 13 patients transplantés rénaux, sur la base des données collectées au cours des mois 1 et 3 après la transplantation étaient: C_{min, ss} 7,39 ± 2,18 ng / mL; C_{max, ss} 15,0 ± 4,9 ng / mL; t_{max, ss} 3,46 ± 2,40 heures; AUC_ss 230 ± 67 ng.h / mL; CL / F / WT, 139 ± 63 mL / h / kg (paramètres calculés à partir des résultats LC-MS / MS-assay). Les résultats correspondants pour la solution à prendre dans la même étude clinique étaient le C_{min, ss} 5,40 ± 2,50 ng / mL, C_{max, ss} 14,4 ± 5,3 ng / mL, t_{max, ss} 2,12 ± 0,84 heure, l'ASC_ss 194 ± 78 ng.h / mL, CL / F / W 173 ± 50 mL / h / kg. Les concentrations de sirolimus dans le sang total, mesurées au moyen de LC / MS / MS, étaient significativement corrélées (r₂= 0,85) avec AUC_ss.

Basé sur la surveillance chez tous les patients pendant le traitement simultané par la ciclosporine, la moyenne (10e_th, 90_th Percentiles) auges (exprimées en valeurs de dosage chromatographique) et doses quotidiennes 8,6 ± 3,0 ng / mL (5,0 à 13 ng / mL) ou.

Thérapie d'entretien: du mois 3 au mois 12, après l'arrêt de la ciclosporine, milieu (10e_th, 90_th Pourcentiles), les creux (exprimés en valeurs de dosage chromatographique) et les doses quotidiennes étaient de 19 ± 4,1 ng / ml (14 à 24 ng / ml) et de 8,2 ± 4,2 mg (3,6 à 13,6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus était environ 4 fois plus élevée pour expliquer à la fois le manque d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (double augmentation) et le besoin immunosuppresseur accru en l'absence de ciclosporine (double augmentation).

Rapacan 0,5 mg comprimés enrobés, Rapacan 1 mg comprimés enrobés, Rapacan 2 mg comprimés enrobés

Sans objet

Solution buvable

Rapacan ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou un liquide autre que de l'eau ou du jus d'orange.

La solution buvable de Rapacan contient du polysorbate-80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di- (2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Il est important de suivre les instructions pour boire la solution de Rapacan pour une utilisation immédiate lors de l'utilisation d'un récipient en plastique pour la dilution et / ou l'administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Solution buvable

Instructions d'utilisation et de manipulation:

La seringue doseuse doit être utilisée pour retirer la quantité prescrite de Rapacan du flacon. Videz la bonne quantité de Rapacan de la seringue dans un seul récipient en verre ou en plastique avec au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Aucun autre liquide, y compris le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Remuez vigoureusement et buvez immédiatement. Remplissez le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d'eau ou de jus d'orange, remuez vigoureusement et buvez immédiatement.