Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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Dans certaines études cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage de raloxifène n'a été signalé au cours des essais cliniques.
Des symptômes de crampes dans les jambes et des étourdissements ont été rapportés chez des adultes chez des patients prenant plus de 120 mg en dose unique.
En cas de surdosage accidentel chez les enfants de moins de 2 ans, la dose maximale signalée était de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes d'un surdosage accidentel comprennent l'ataxie, des étourdissements, des vomissements, des éruptions cutanées, de la diarrhée, des tremblements et des bouffées vasomotrices et une augmentation de la phosphatase alcaline.
Le surdosage de fraude le plus élevé est d'environ 1,5 gramme. Aucun décès par surdose n'a été signalé.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le chlorhydrate de raloxifène.
Classe pharmacothérapeutique: modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, code ATC: G03XC01.
Mécanisme d'action et effet pharmacodynamique
En tant que modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), le raloxifène a des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus qui répondent aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur les os et en partie sur le métabolisme du cholestérol (diminution du cholestérol total et LDL), mais pas dans l'hypothalamus ou dans l'utérus ou le tissu mammaire.
Les effets biologiques du raloxifène, tels que celui des œstrogènes, sont médiés par une forte affinité se liant aux récepteurs des œstrogènes et une régulation de l'expression des gènes. Cette liaison conduit à une expression différentielle de plusieurs gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Les données suggèrent que le récepteur des œstrogènes peut réguler l'expression des gènes d'au moins deux manières différentes, qui sont des ligands, des tissus et / ou des gènes spécifiques.
a) Effets squelettiques
La diminution de la disponibilité des œstrogènes, qui se produit en ménopause, entraîne une augmentation significative de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide au cours des 10 premières années suivant la ménopause si l'augmentation compensatoire de la formation osseuse n'est pas suffisante pour suivre les pertes de résorptivité. Les autres facteurs de risque pouvant conduire au développement de l'ostéoporose sont la ménopause précoce; Ostéopénie (au moins 1 DD en dessous de la masse osseuse pointue); physique mince; Origine ethnique caucasienne ou asiatique; et des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les thérapies de remplacement inversent généralement la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, le sandoz raloxifène réduit la fréquence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose avec le raloxifène sandoz pour les femmes dans les dix ans suivant la ménopause est indiquée, la DMO de la colonne vertébrale étant comprise entre 1,0 et 2,5 SD en dessous de la moyenne d'une population jeune normale, votre risque élevé à vie de fractures ostéoporotiques est pris en compte. Le raloxifène Sandoz est également indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose établie chez les femmes avec une DMO de la colonne vertébrale de 2,5 SD en dessous de la moyenne d'une population jeune normale et / ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO
i) Incidence des fractures. Dans une étude menée auprès de 7 705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et atteintes d'ostéoporose ou d'ostéoporose avec fracture existante, le traitement par raloxifène sandoz a réduit l'incidence des fractures vertébrales de 47% pendant 3 ans (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p <0,001) et 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p <0,001) ou.. Quarante-cinq femmes atteintes d'ostéoporose ou 15 femmes atteintes d'ostéoporose avec une fracture existante devraient être traitées avec du sandoz de raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par Raloxifène-sandoz pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébrales de 46% (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) et 32% (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) chez les patients atteints d'ostéoporose ou. Ostéoporose avec fracture existante. Seul au 4eth - Année Raloxifen Sandoz a réduit le nouveau risque de fracture vertébrale de 39% (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Aucun effet sur les fractures non vertébrales n'a été démontré. Du 4th jusqu'au 8th - Année, les patients ont été autorisés à utiliser simultanément des bisphosphonates, de la calcitonine et des fluorures, et tous les patients de cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.
Dans l'étude RUTH, les fractures cliniques ont été collectées comme critère d'évaluation secondaire. Raloxifen Sandoz a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35% par rapport au placebo (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Ces résultats peuvent avoir été confondus par des différences de politique dans les fractures de DMO et de tourbillon. Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans la fréquence des nouvelles fractures non vertébrales. L'utilisation simultanée d'autres médicaments actifs osseux a été autorisée tout au long de l'étude.
ii) Densité minérale osseuse (DMO): l'efficacité de Raloxifen Sandoz une fois par jour chez les femmes ménopausées jusqu'à 60 ans et avec ou sans utérus a été déterminée sur une période de traitement de deux ans. Les femmes étaient de 2 à 8 ans après la ménopause. Trois études ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées avec du raloxifène sandoz et un placebo complétés par du calcium ou du calcium. Dans l'une de ces études, les femmes avaient déjà subi une hystérectomie. Le raloxifène Sandoz a entraîné une augmentation significative de la densité osseuse de la hanche et de la colonne vertébrale ainsi que de la masse minérale corporelle totale par rapport au placebo. Cette augmentation était généralement une augmentation de 2% de la DMO par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population de traitement que Raloxifen Sandoz a reçue jusqu'à 7 ans. Dans les études de prévention, le pourcentage de sujets ayant subi une augmentation ou une diminution de la DMO pendant le traitement par raloxifène était: 37% réduit pour la colonne vertébrale et 63% augmenté; et réduit de 29% et augmenté de 71% pour toute la hanche.
iii) cinétique calcique. Le raloxifène Sandoz et les œstrogènes ont une influence similaire sur le remodelage osseux et le métabolisme du calcium. Le raloxifène Sandoz a été associé à une résorption osseuse réduite et à un changement positif moyen des niveaux de calcium de 60 mg par jour, principalement en raison d'une perte de calcium réduite dans l'urine.
iv) histomorphométrie (qualité osseuse). Dans une étude comparant Raloxifen Sandoz avec des œstrogènes, l'os des patients traités par les deux médicaments était histologiquement normal, sans signe de défauts de minéralisation, d'os tissé ou de marfibrose.
Le raloxifène réduit la résorption osseuse; cet effet sur l'os se manifeste par une diminution des taux sériques et urinaires des marqueurs de renouvellement osseux, une diminution de la résorption osseuse basée sur des études de cinétique radiocalcique, une augmentation de la DMO et une diminution de l'incidence des fractures.
B) Effets sur le métabolisme des graisses et le risque cardiovasculaire
Des études cliniques ont montré qu'une dose quotidienne de 60 mg de raloxifène sandoz réduisait considérablement le cholestérol total (3 à 6%) et le cholestérol LDL (4 à 10%). Les femmes ayant le plus haut niveau de cholestérol sortant ont connu les plus fortes baisses. Les concentrations de cholestérol HDL et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement par Raloxifen Sandoz, le fibrinogène a diminué (6,71%). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose, beaucoup moins de patients traités par raloxifène sandoz ont nécessité le début d'un traitement hypolipidémique par rapport au placebo.
Le traitement par Raloxifène-Sandoz sur une période de 8 ans n'a eu aucun impact significatif sur le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients participant à l'étude de traitement de l'ostéoporose. De même, le raloxifène est affectél'étude RUTH l'incidence de l'infarctus du myocarde, du syndrome coronarien aigu à l'hôpital, de l'accident vasculaire cérébral ou de la mortalité globale, y compris la mortalité cardiovasculaire globale, par rapport au placebo.
Le risque relatif d'événements thromboemboliques veineux a été observé, tandis que le traitement par raloxifène était de 1,60 (IC 0,95, 2,71) par rapport au placebo et de 1,0 (IC 0,3, 6,2) par rapport à l'œstrogène ou à l'hormonothérapie substitutive. Le risque d'un événement thromboembolique a été le plus élevé au cours des quatre premiers mois de traitement.
C) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les études cliniques, Raloxifen Sandoz n'a pas stimulé l'endomètre utérin postménopausique. Par rapport au placebo, le raloxifène n'était pas associé à des taches ou des saignements ou à une hyperplasie de l'endomètre. Près de 3 000 examens échographiques transvaginaux (TVU) de 831 femmes dans tous les groupes de dose ont été évalués. Les femmes traitées par le raloxifène avaient systématiquement une épaisseur de l'endomètre qui ne se distinguait pas du placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation d'au moins 5 mm de l'épaisseur de l'endomètre a été observée, qui a été examinée par échographie transvaginale 1,9% des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg / jour contre 1,8% des 219 femmes ayant reçu un placebo. Il n'y avait aucune différence entre les groupes raloxifène et placebo en termes de fréquence des saignements utérins signalés.
Les biopsies de l'endomètre prises 60 mg par jour après six mois de traitement par Raloxifen Sandoz ont montré un endomètre non prolifératif chez tous les patients. De plus, dans une étude portant sur 2,5 x la dose quotidienne recommandée de raloxifène sandoz, il n'y avait aucun signe de prolifération de l'endomètre et aucune augmentation du volume d'utérus.
Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur de l'endomètre a été évaluée chaque année dans un sous-ensemble de la population étudiée (1 644 patients) pendant 4 ans. Les mesures de l'épaisseur de l'endomètre chez les femmes traitées au raloxifène sandoz ne différaient pas de la valeur initiale après 4 ans de traitement. Il n'y avait aucune différence entre Raloxifen Sandoz et les femmes sous placebo avec des saignements vaginaux (taches) ou des pertes vaginales. Les femmes traitées moins avec Raloxifen Sandoz que les femmes traitées avec un placebo ont dû subir une intervention chirurgicale pour un prolapsus utérin. Les informations de sécurité après 3 ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le raloxifène n'augmente pas la relaxation du plancher pelvien et la chirurgie du plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ou de l'ovaire. Des polypes endométriaux bénins ont été rapportés chez 0,9% des femmes ménopausées traitées au raloxifène pendant 4 ans, contre 0,3% chez les femmes recevant un traitement placebo.
D) Effets sur le tissu mammaire
Raloxifen Sandoz ne stimule pas le tissu mammaire. Dans toutes les études contrôlées contre placebo, Raloxifen Sandoz ne se distinguait pas du placebo en termes de fréquence et de gravité des symptômes mammaires (pas de gonflement, sensibilité et douleur thoracique).
Au cours des 4 années de l'étude de traitement de l'ostéoporose (a participé aux 7 705 patients) traitement par raloxifène Sandoz a réduit le risque global de cancer du sein de 62% par rapport au placebo (RR 0,38; CI 0,21, 0,69) le risque de cancer du sein invasif de 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) et le risque de récepteur invasif des œstrogènes (IL) - cancer du sein positif de 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Raloxifen Sandoz n'a aucune influence sur le risque de cancer du sein ER négatif. Ces observations soutiennent la conclusion selon laquelle le raloxifène n'a aucune activité agoniste intrinsèque des œstrogènes dans le tissu mammaire.
E) Effets sur la fonction cognitive
Aucun effet indésirable sur la fonction cognitive n'a été observé.
Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'origine des tumeurs ovariennes granulosa / thèque a été observée chez les femmes à forte dose (279 mg / kg / jour). L'exposition systémique (ASC) du raloxifène dans ce groupe était d'environ 400 fois celle des femmes ménopausées qui ont administré une dose de 60 mg. Dans une étude de cancérogénicité de 21 mois chez la souris, il y a eu une incidence accrue de tumeurs à cellules interstitielles testiculaires et d'adénomes de prostate et d'adénocarcinomes chez les hommes avec 41 ou 210 mg / kg et de léiomyoblastome de prostate chez les hommes avec 210 mg / kg. Chez les souris femelles, une incidence accrue de tumeurs des œufs chez les animaux avec 9 à 242 mg / kg (0,3 à 32 fois l'ASC chez l'homme) comprenait des tumeurs bénignes et malignes d'origine granulosa / thèque et des tumeurs bénignes d'origine épithéliale. Les rongeurs femelles de ces études ont été traités au cours de votre vie reproductive lorsque vos ovaires étaient fonctionnels et ont répondu fortement à la stimulation hormonale. Contrairement aux ovaires hautement réactifs de ce modèle de rongeur, l'ovaire humain ne réagit pas à la stimulation hormonale reproductive après la ménopause.
Le raloxifène n'était génotoxique dans aucun des systèmes d'essai étendus.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux correspondent au profil pharmacologique connu du raloxifène. À des doses de 0,1 à 10 mg / kg / jour chez les rats femelles, le raloxifène a perturbé les cycles œstraux des rats femelles pendant le traitement, cependant, n'a pas retardé l'accouplement fertile après l'arrêt du traitement et n'a fait que légèrement réduire la taille de la litière, a augmenté la période de gestation et changé le temps des événements dans le développement du nouveau-né. Lorsque le raloxifène a été administré pendant la période de préimplantation, il a retardé et perturbé l'implantation d'embryons, ce qui a entraîné une grossesse prolongée et une réduction de la taille de la litière, mais n'a pas affecté le développement de la progéniture au sevrage. Des études tératologiques ont été réalisées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, un avortement et un faible taux de défauts septaux ventriculaires (> 0,1 mg / kg) et d'hydrocéphalie (> 10 mg / kg) observés. Il y a eu des retards dans le développement fœtal, des côtes ondulées et une cavitation rénale chez le rat (> 1 mg / kg).
Le raloxifène est un puissant antioestrogène dans l'utérus du rat et empêche la croissance des tumeurs mammaires œstrogènes chez le rat et la souris.
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