Provigil

Provigil est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la somnolence excessive associée à la narcolepsie avec ou sans cataplexie.

Une somnolence excessive est définie comme une difficulté à maintenir la vigilance et une probabilité accrue de s'endormir dans des situations inappropriées.

Le traitement doit être initié par ou sous la supervision d'un médecin ayant une connaissance appropriée des troubles signalés.

Le diagnostic de narcolepsie doit être effectué conformément à la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD2).

La surveillance des patients et l'évaluation clinique des besoins de traitement doivent être effectuées régulièrement.

Posologie

La dose initiale quotidienne recommandée est de 200 mg. En fonction de l'évaluation médicale du patient et de la réaction du patient, la dose quotidienne totale peut être prise en une seule dose le matin ou en deux doses, une le matin et une à midi.

Des doses allant jusqu'à 400 mg en une ou deux doses divisées peuvent être utilisées chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

utilisation à long terme

Les médecins qui prescrivent le modafinil sur une plus longue période devraient réévaluer régulièrement l'utilisation à long terme pour les patients individuels, car l'efficacité à long terme du modafinil n'a pas été évaluée (> 9 semaines).

Insuffisance rénale

Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

dysfonctionnement hépatique

La dose de modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Plus vieux

Les données sur l'utilisation du modafinil chez les personnes âgées sont limitées. Étant donné le potentiel de clairance plus faible et d'exposition systémique accrue, il est recommandé que les patients de plus de 65 ans commencent un traitement de 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Pour des raisons de sécurité et d'efficacité, Modafinil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Mode d'application

Pour usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé que chez les patients qui ont subi une évaluation complète de votre somnolence excessive et qui ont reçu un diagnostic de narcolepsie selon les critères de diagnostic de l'ICSD. En plus des antécédents médicaux du patient, une telle évaluation consiste généralement en des mesures du sommeil, des tests en laboratoire et l'exclusion d'autres causes possibles de l'hypersomnie observée.

Éruption cutanée sévère, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques

Des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et l'arrêt du traitement ont été signalées avec du modafinil dans les 1 à 5 semaines suivant le début du traitement. Des cas individuels ont également été signalés après un traitement prolongé (par ex. 3 mois). Dans les études cliniques avec fraude au modafinil, la fréquence des éruptions cutanées qui ont conduit au sevrage était d'environ 0,8% (13 pour 1 585) chez les patients pédiatriques (âge <17 ans); cela comprend une éruption cutanée sévère. Aucune éruption cutanée grave n'a été rapportée dans les études cliniques avec des adultes (0 pour 4 264) de modafinil. Le modafinil doit être arrêté au premier signe d'éruption cutanée et non redémarré.

De rares cas d'éruptions cutanées graves ou mettant la vie en danger, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et une éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés chez des adultes et des enfants ayant une expérience post-commercialisation dans le monde entier.

Population pédiatrique

Étant donné que l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été démontrées dans des essais contrôlés chez des enfants et qu'il existe un risque d'hypersensibilité cutanée sévère et d'effets secondaires psychiatriques, le modafinil n'est pas recommandé

Réaction d'hypersensibilité multi-organique

Des réactions d'hypersensibilité multi-organiques, dont au moins un décès post-commercialisation, se sont produites en relation temporelle étroite avec l'initiation du modafinil.

Bien qu'il y ait eu des rapports limités, les réactions d'hypersensibilité de plusieurs organes peuvent entraîner des séjours à l'hôpital ou mettre la vie en danger. Aucun facteur n'est connu pour être le risque d'apparition ou la gravité des réactions d'hypersensibilité à plusieurs organes associées aux prédictions de modafinil. Il y avait de nombreux signes et symptômes de ce trouble; cependant, les patients ont généralement, sinon exclusivement, de la fièvre et des éruptions cutanées associées à une autre atteinte du système organique. Les autres manifestations associées étaient la myocardite, l'hépatite, les anomalies des tests de la fonction hépatique, les anomalies hématologiques (par ex., Éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), prurit et asthénie.

Étant donné que l'hypersensibilité du multiragus est variable dans votre expression, d'autres symptômes et signes du système organique peuvent survenir qui ne sont pas remarqués ici.

Si une réaction d'hypersensibilité de plusieurs organes est suspectée, le modafinil doit être arrêté.

Troubles psychiatriques

Anxiété

Le modafinil est associé à l'apparition ou à l'aggravation de la peur. Les patients souffrant d'anxiété élevée ne doivent être traités qu'avec du modafinil dans un département spécialisé.

Comportement suicidaire

Un comportement suicidaire (y compris une tentative de suicide et des pensées suicidaires) a été rapporté chez des patients traités par modafinil. Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés en cas de survenue ou de détérioration d'un comportement suicidaire. Si des symptômes suicidaires se développent en association avec le modafinil, le traitement doit être arrêté.

Symptômes psychotiques ou maniaques

Le modafinil est associé à l'apparition ou à l'aggravation de symptômes psychotiques ou de symptômes maniaques (y compris hallucinations, délires, excitation ou manie). Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques. Si des symptômes psychotiques ou maniaques apparaissent, le modafinil peut devoir être arrêté.

Troubles bipolaires

Il faut être prudent lors de l'utilisation du modafinil chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide, car ces patients sont censés avoir un épisode mixte / maniaque.

Comportement agressif ou hostile

L'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile peut être causée par un traitement par le modafinil. Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés en cas de survenue ou de détérioration d'un comportement agressif ou hostile. Si des symptômes apparaissent, le modafinil peut devoir être arrêté.

Risques cardiovasculaires

Un ECG est recommandé chez tous les patients avant de commencer le traitement par Modafinil. Les patients présentant des résultats anormaux doivent recevoir un examen médical et un traitement supplémentaires avant d'envisager un traitement au modafinil.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement chez les patients recevant du modafinil. Le modafinil doit être arrêté chez les patients souffrant d'arythmie ou d'hypertension modérée à sévère et ne doit pas être redémarré tant que la condition n'a pas été correctement évaluée et traitée.

Les comprimés de modafinil ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou d'antécédents pulmonaires cor et chez les patients atteints de prolapsus valvulaire mitral qui ont eu le syndrome de prolapsus valvulaire mitral si des stimulants du SNC ont été obtenus précédemment. Ce syndrome peut survenir avec des changements ischémiques de l'ECG, des douleurs thoraciques ou des arythmies.

Insomnie

Le modafinil favorisant la vigilance, les signes d'insomnie doivent être traités avec prudence.

Entretien de l'hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne remplace pas le sommeil et qu'une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue. Les étapes pour assurer une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure la vérification de l'apport en caféine.

Patients avec des contraceptifs stéroïdiens

Les femmes sexuellement actives ayant un potentiel gestationnel doivent être déterminées dans un programme contraceptif avant de prendre du modafinil. Étant donné que l'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu'ils sont utilisés avec le modafinil, des méthodes contraceptives alternatives ou d'accompagnement sont recommandées pendant deux mois après l'arrêt du modafinil (voir également 4.5 concernant les interactions possibles avec les contraceptifs stéroïdiens).

Abus, abus, détournement

Bien que les études avec le modafinil aient montré un faible potentiel de dépendance, la possibilité de dépendance avec une utilisation à long terme ne peut pas être complètement exclue.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de modafinil à des patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de drogues illicites.

Intolérance au lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme en induisant une activité CYP3A4 / 5, mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'il ait des conséquences cliniques importantes.

Anticonvulsivants: L'administration simultanée d'inducteurs puissants de l'activité du CYP tels que la carbamazépine et le phénobarbital pourrait réduire les taux plasmatiques de modafinil. En raison de l'inhibition possible du CYP2C19 par le modafinil et de la suppression du CYP2C9, la clairance de la phénytoïne peut être réduite si le modafinil est administré en même temps. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe de toxicité phénytoint et des mesures répétées des taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être appropriées après le début ou l'arrêt du traitement par modafinil.

Contraceptifs stéroïdiens: l'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être affectée par le modafinil en raison de l'induction du CYP3A4 / 5. Des méthodes contraceptives alternatives ou d'accompagnement sont recommandées pour les patients traités par modafinil. Une contraception adéquate nécessite que ces méthodes se poursuivent pendant deux mois après l'arrêt du modafinil.

Antidépresseurs: un certain nombre d'antidépresseurs tricycliques et d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine sont largement métabolisés par le CYP2D6. Chez les patients présentant une carence en CYP2D6 (environ 10% d'une population de race blanche), une voie métabolique normalement auxiliaire avec le CYP2C19 devient plus importante. Le modafinil pouvant inhiber le CYP2C19, des doses plus faibles d'antidépresseurs peuvent être nécessaires chez ces patients.

Anticoagulants: En raison d'une éventuelle suppression du CYP2C9 par le modafinil, la clairance de la warfarine peut être réduite si le modafinil est administré en même temps. Le temps de prothrombine doit être surveillé régulièrement au cours des 2 premiers mois d'utilisation du modafinil et après les modifications du dosage du modafinil.

Autres médicaments: Les substances qui sont largement éliminées par le métabolisme du CYP2C19, telles que le diazépam, le propranolol et l'oméprazole, peuvent avoir une clairance réduite lorsque le modafinil est administré en même temps et nécessitent donc une réduction de la dose. De plus, les hépatocytes humains in vitro une induction des activités CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 / 5 observées in vivo il pourrait abaisser les taux sanguins de médicaments métabolisés par ces enzymes, ce qui peut réduire votre efficacité thérapeutique. Les résultats des études d'interaction clinique suggèrent que les effets les plus importants peuvent survenir sur les substrats du CYP3A4 / 5 qui sont soumis à une élimination présystémique importante, en particulier via les enzymes du CYP3A dans le tractus gastro-intestinal. Les exemples ICI sont la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le buspiron, le triazolam, le midazolam et la plupart des inhibiteurs et statines des canaux calciques. Dans un rapport de cas, une réduction de 50% de la concentration de ciclosporine a été observée chez un patient recevant de la ciclosporine qui devait être traité simultanément avec du modafinil.

Les patients présentant une somnolence anormale qui prennent du modafinil doivent être informés que leur état de veille peut ne pas se normaliser. Les patients présentant une somnolence excessive, y compris ceux qui prennent du modafinil, doivent souvent être vérifiés pour leur niveau de somnolence et recommandés pour conduire ou éviter d'autres activités potentiellement dangereuses. Des effets indésirables tels qu'une vision trouble ou des étourdissements peuvent également affecter votre capacité à conduire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques et / ou après leur mise sur le marché. La fréquence des effets indésirables observés dans les essais cliniques avec 1561 patients ayant reçu un revenu de modafinil au moins éventuellement associé au traitement était la suivante: très fréquent (> 1/10) commun (> 1/100 à â ‰ ¤1 / 10) occasionnellement (> 1/1000 à â ‰ ¤1/100) inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des maux de tête qui affectent environ 21% des patients. Ceci est généralement léger ou modéré, dépendant de la dose et disparaît en quelques jours.

Infections et infestation

Peu fréquent: pharyngite, sinusite

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquent: éosinophilie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: légère réaction allergique (par ex. symptômes du rhume des foins)

Inconnu: angioedème, urticaire (urticaire) Réactions d'hypersensibilité (caractérisées par des caractéristiques telles que fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et signes d'une autre atteinte simultanée d'organe), anaphylaxie

Métabolisme et troubles nutritionnels

Fréquent: diminution de l'appétit

Peu fréquent: hypercholestérolémie, hyperglycémie, diabète sucré, augmentation de l'appétit ,

Troubles psychiatriques

Fréquent: nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensée anormale, confusion, irritabilité

Peu fréquent: troubles du sommeil, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, hostilité, dépersonnalisation, trouble de la personnalité, rêves anormaux, excitation, agression, pensées suicidaires, hyperactivité psychomoteur

Rare: hallucinations, manie, psychose

Inconnu: délires

Troubles du système nerveux

Très fréquent: maux de tête

Fréquent: étourdissements, somnolence, paresthésie

Peu fréquent: dyskinésie, hypertension, hyperkinésie, amnésie, migraines, tremblements, étourdissements, stimulation du SNC, hypoesthésie, coordination, trouble du mouvement, trouble de la parole, perversion gustative

Troubles oculaires

Fréquent: voir flou

Peu fréquent: vision anormale, sécheresse oculaire

Maladie cardiaque

Fréquent: tachycardie, palpitations,

Peu fréquent: extrasystoles, arythmie, bradycardie

Maladies vasculaires

Fréquent: vasodilatation

Peu fréquent: hypertension, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: dyspnée, toux accrue, asthme, épistaxis, rhinite

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales, nausées, sécheresse de la bouche, diarrhée, dyspepsie, constipation

Peu fréquent: flatulences, reflux, vomissements, dysphagie, glossite, ulcères buccaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: transpiration, éruption cutanée, acné, prurit

Inconnu: réactions cutanées sévères, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESS).

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Peu fréquent: maux de dos, douleurs au cou, myalgie, myasthénie, crampes aux jambes, arthralgie, contractions

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: urine anormale, fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: troubles menstruels

Troubles et conditions générales au site d'administration

Fréquent: asthénie, douleur thoracique

Peu fréquent: œdème périphérique, soif

Enquêtes

Fréquent: des tests anormaux de la fonction hépatique, des augmentations dose-dépendantes de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transférase ont été observés.

Peu fréquent: ECG anormal, prise de poids, perte de poids

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Symptômes

La mort est survenue avec une surdose de modafinil seul ou en association avec d'autres médicaments. Les symptômes les plus couramment associés au surdosage de modafinil seul ou en association avec d'autres médicaments comprennent: l'insomnie; Symptômes du système nerveux central tels que l'agitation, désorientation, confusion, excitation, anxiété, excitation et hallucination; Indigestion telle que nausées et diarrhée; et les changements cardiovasculaires tels que la tachycardie, bradycardie, hypertension artérielle et douleur thoracique.

Administration

Des vomissements induits ou un lavage gastrique doivent être envisagés. Hospitalisation et surveillance de l'état psychomoteur; La surveillance ou la surveillance cardiovasculaire jusqu'à disparition des symptômes du patient sont recommandées.

Classe pharmacothérapeutique: psychanalystes, sympathomimétiques centraux, code ATC: N06BA07

Mécanisme d'action

Le modafinil favorise la vigilance chez diverses espèces, y compris les humains. Le ou les mécanismes exacts par lesquels le modafinil favorise la vigilance sont inconnus.

Effets pharmacodynamiques

Dans les modèles non cliniques, le modafinil a des interactions faibles à négligeables avec les récepteurs impliqués dans la régulation des conditions de sommeil / réveil (par ex., Adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine, mélatonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Le modafinil n'inhibe pas non plus les activités de l'adénylycycline, de la catéchol-O-méthyltransférase, de la décarboxylase d'acide glutamique MAO-A ou B, de l'oxyde d'azote synthétase, des phosphodiestérases II-VI ou de la tyrosine hydroxylase. Bien que le modafinil ne soit pas un agoniste des récepteurs de la dopamine à action directe, montrer in vitro et in vivo Données que le modafinil se lie au transporteur de dopamine et inhibe le recaptage de la dopamine. Les effets du modafinil sur le sillage sont antagonisés par les antagonistes des récepteurs D1 / D2, ce qui indique qu'il a une activité agoniste indirecte.

Le modafinil ne semble pas être un Î ± direct₁ - être un adréneroceptoragoniste. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de noradrénaline et inhibe l'absorption de noradrénaline, mais ces interactions sont plus faibles que celles observées avec le transporteur de dopamine. Bien que la vigilance induite par le modafinil en raison de l'Î ± ₁-antagonistes des récepteurs des adrénergiques prazosine dans d'autres systèmes de dosage (par ex. vas deferens), qui peut répondre aux Î ± adrénoceptoragonistes, peut être affaiblie, le modafinil est inactif.

Dans les modèles non cliniques, les mêmes doses vigilantes de méthylphénidate et d'amphétamine augmentent l'activation neuronale dans tout le cerveau, tandis que le modafinil, contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques, affecte principalement les régions cérébrales impliquées dans la régulation de l'excitation, du sommeil, de la vigilance et de la vigilance.

Chez l'homme, le modafinil restaure et / ou améliore le niveau et la durée de l'état de veille et de l'alarme quotidienne en fonction de la dose. L'administration de modafinil entraîne des changements électrophysiologiques, qui indiquent une vigilance accrue et des améliorations des mesures objectives pour maintenir la vigilance.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du modafinil chez les patients atteints d'apnée obstructive du sommeil (OSA) qui ont une fatigue diurne excessive malgré le traitement par pression atmosphérique positive continue (CPAP) a été étudiée dans des études cliniques randomisées et contrôlées à court terme. Bien que des améliorations statistiquement significatives de la somnolence aient été constatées, l'étendue de l'effet et du taux de réponse au modafinil était faible dans les mesures objectives et limitée à une petite sous-population des patients traités. Dans ce contexte et sur la base de son profil de sécurité bien connu, l'utilisation éprouvée est pesée par les risques.

Trois études épidémiologiques, qui ont toutes utilisé la conception de cohortes d'observation à long terme, ont été réalisées dans des bases de données administratives qui ont évalué le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire du modafinil. L'une des trois études a indiqué une augmentation du taux d'incidence des AVC chez les patients traités par modafinil par rapport aux patients qui n'ont pas été traités par modafinil, mais les résultats des trois études n'étaient pas cohérents.

Le modafinil est un composé racémique et les énantiomères ont une pharmacocinétique différente, l'élimination t1 / 2 de l'isomère R étant trois fois celle de l'isomère S chez l'adulte.

Absorption

Le modafinil est bien absorbé, la concentration plasmatique atteignant environ deux à quatre heures après l'administration.

Les aliments n'ont aucun effet sur la biodisponibilité totale du modafinil; cependant, l'absorption (tmax) peut être retardée d'environ une heure si elle est prise avec de la nourriture.

Distribution

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60%), principalement à l'albumine, ce qui indique qu'il existe un faible risque d'interaction avec des médicaments fortement liés.

Biotransformation

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le métabolite principal (40 - 50% de la dose), l'acide modafinilique, n'a aucune activité pharmacologique.

Élimination

L'excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale, une petite proportion étant éliminée inchangée (<10% de la dose).

La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après plusieurs doses est d'environ 15 heures.

Linéarité / non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires et indépendantes du temps. L'exposition systémique augmente proportionnellement à la dose dans la plage de 200 à 600 mg.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine jusqu'à 20 ml / min) n'a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique du modafinil administré à 200 mg, mais l'exposition à l'acide modafinilique a été multipliée par 9. Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

dysfonctionnement hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose, la clairance orale du modafinil a été réduite d'environ 60% et la concentration à l'état d'équilibre a doublé par rapport aux valeurs chez les volontaires sains. La posologie du modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Population plus âgée

Les données sur l'utilisation du modafinil chez les personnes âgées sont limitées. Étant donné le potentiel de clairance plus faible et d'exposition systémique accrue, il est recommandé que les patients de plus de 65 ans commencent un traitement de 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée est d'environ 7 heures et augmente avec l'âge jusqu'à ce que la demi-vie soit proche de celle des adultes (environ 15 heures). Cette différence de clairance est partiellement compensée par la taille plus petite et le poids plus faible des patients plus jeunes, ce qui conduit à une exposition comparable après l'administration de doses comparables. Des concentrations plus élevées de l'un des métabolites circulants, la modafinil sulfone, sont présentes chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

De plus, après administration répétée de modafinil à des enfants et des adolescents, une réduction dépendante du temps de l'exposition systémique est observée, qui est augmentée d'environ la semaine 6. Une fois l'état d'équilibre atteint, les propriétés pharmacocinétiques du modafinil ne semblent pas changer avant 1 an avec l'administration continue.