Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.03.2022
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Vor Beginn der Einnahme von koffeincitrat sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die zuvor mit Theophyllin behandelt wurden, da Frühgeborene Theophyllin zu Koffein metabolisieren. Ebenso sollten die baseline-Serumspiegel von Koffein bei Säuglingen gemessen werden, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung Koffein konsumierten, da Koffein die Plazenta leicht überquert.
Die empfohlene beladungsdosis und erhaltungsdosen von koffeincitrat Folgen.
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BEACHTEN Sie, dass die DOSIS der KOFFEINBASIS DIE HÄLFTE der DOSIS BETRÄGT, wenn Sie als KOFFEINCITRAT ausgedrückt WIRD (Z. B. 20 mg koffeincitrat entsprechen 10 mg koffeinbasis).
Die serumkonzentrationen von Koffein müssen möglicherweise während der gesamten Behandlung regelmäßig überwacht werden, um Toxizität zu vermeiden. Schwere Toxizität wurde mit serumspiegeln von mehr als 50 mg / L assoziiert Koffeincitrat sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Fläschchen mit Verfärbter Lösung oder sichtbaren Partikeln sollten verworfen werden.
Arzneimittelkompatibilität
Um die arzneimittelverträglichkeit mit gängigen intravenösen Lösungen oder Medikamenten zu testen, 20 mL koffeincitrat-Injektion w ere kombiniert mit 20 mL einer Lösung oder eines Medikaments, mit Ausnahme eines Intralipid® Beimischung, die kombiniert wurde als 80 mL/80 mL. Das physikalische Erscheinungsbild der kombinierten Lösungen wurde auf Niederschlag untersucht. Die Beimischungen wurden 10 Minuten lang gemischt und dann auf Koffein getestet. Die Beimischungen wurden dann kontinuierlich für 24 Stunden gemischt, mit weiterer Probenahme für Koffein-assays bei 2,4 , 8, und 24 Stunden. Basierend auf diesem Test, koffeincitrat Injektion, 60 mg / 3 mL ist chemisch stabil für 24 Stunden bei Raumtemperatur in Kombination mit den folgenden Testprodukten.
- Â Dextrose Injektion, USP5%
- 50% Dextrose Injektion USP
Dosis von Koffein Citrat Volumen | Dosis von Koffein Citrat mg/kg | Route | Frequenz | |
laden Dosis | 1 mgG | 20 mg/kg | intravenöse* (über30 Minuten) | Eine Zeit |
Wartung Dosis | 0,25 ml/kg | 5 mg/kg | intravenös* (über 10 Minuten) oral | alle 24 Stunden** |
*Verwendung einer spritzeninfusionspumpe * * Beginn 24 Stunden nach der beladungsdosis |
AVERTISSEMENTS
Au cours de l'étude clinique en double aveugle contrôlée contre placebo, six cas d'entérocolite nécrosante (caféine = 46, placebo = 39) se sont développés chez les 85 nourrissons examinés, avec trois cas conduisant à la mort. Cinq des six patients atteints d'entérocolite nécrosante ont été randomisés ou exposés au citrate de caféine.
Les rapports dans la littérature publiée ont soulevé une question sur le lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'entérocolite nécrosante, bien qu'aucun lien de causalité n'ait été établi entre l'utilisation de la méthylxanthine et l'entérocolite nécrosante. Par conséquent, comme pour tous les bébés prématurés traités avec du citrate de caféine, une surveillance attentive du développement d'une entérocolite nécrosante doit être surveillée.
PRÉCAUTIONS
général
L'apnée de naissance prématurée est un diagnostic d'exclusion. Autres causes d'apnée (par ex. les troubles du système nerveux central, les maladies pulmonaires primaires, l'anémie, la septicémie, les troubles métaboliques, les anomalies cardiovasculaires ou l'apnée obstructive) doivent être exclus ou traités correctement avant de commencer à prendre du citrate de caféine.
La caféine est un stimulant du système nerveux central et des convulsions ont été signalées en cas de surdosage de caféine. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons souffrant de convulsions.
La durée du traitement de l'apnée de naissance précoce dans l'étude contrôlée contre placebo était limitée à 10 à 12 jours. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pendant des durées de traitement plus longues n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pour le traitement prophylactique du syndrome de l'enfance soudaine (SID) ou avant l'extubation chez les nourrissons ventilés mécaniquement n'ont pas non plus été établies.
Cardiovasculaire
Bien qu'aucun cas de toxicité cardiaque n'ait été signalé dans l'étude contrôlée contre placebo, il a été démontré que la caféine augmente la fréquence cardiaque, le débit ventriculaire gauche et le volume d'AVC dans les études publiées. Par conséquent, le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints de maladies cardiovasculaires.
Systèmes rénaux et hépatiques
Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Élimination, Populations particulières).
Informations pour les patients
Les parents / soignants des patients recevant une solution de citrate de caféine pour la prise doivent recevoir les instructions suivantes:
- Le citrate de caféine ne contient aucun conservateur et chaque flacon est à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament doit être jetée.
- il est important que la dose de citrate de caféine soit mesurée avec précision, c'est-à-dire., avec une seringue 1CC ou autre appropriée.
- Consultez votre médecin si le bébé a encore des événements d'apnée; n'augmentez pas la dose de citrate de caféine sans avis médical.
- Consultez votre médecin si le bébé présente des signes d'intolérance gastro-intestinale tels que des étirements abdominaux, des vomissements ou des selles sanglantes ou semble léthargique.
- Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Les flacons avec une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés. </ ol>
Tests de laboratoire
Avant de commencer à prendre du citrate de caféine, les taux sériques de base de caféine chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline doivent être mesurés car les bébés prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement car la caféine traverse facilement le placenta.
Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo, les taux de caféine se situaient entre 8 et 40 mg / L. une plage de concentration plasmatique thérapeutique de caféine n'a pas pu être déterminée à partir de l'étude clinique contrôlée contre placebo. Une toxicité grave a été rapportée dans la littérature lorsque les taux sériques de caféine dépassent 50 mg / L. Des concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées régulièrement tout au long du traitement pour éviter la toxicité.
Des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été observés dans des études cliniques rapportées dans la littérature. Par conséquent, la glycémie chez les nourrissons recevant du citrate de caféine peut devoir être surveillée régulièrement.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, la caféine (à base de caféine) administrée dans l'eau potable n'était pas cancérigène chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 102 mg / kg ou chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 170 mg / kg (environ les 2 ou. Dans une étude de 18 mois chez des souris c57bl / 6, aucun signe de génie tumoral n'a été observé à des doses alimentaires allant jusqu'à 55 mg / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons sur une base mg / m²).
La caféine (à base de caféine) a augmenté la métaphase SCE / cellule de l'échange de chromatides sœurs (SCE) (en fonction du temps d'exposition) en une seule in vivo Analyse de la métaphase de la souris. La caféine a également potentialisé la génotoxicité des mutagènes connus et l'augmentation de la micronucléation (5 fois) chez les souris folatarmes. Cependant, la caféine n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques in vitro Les cellules chinoises des œufs de hamster (CHO) et les tests des lymphocytes humains étaient en un in vitro CHO / hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) - test de génmutation non mutagène, sauf à des concentrations cytotoxiques. De plus, la caféine était en un in vivo - Dosage du micronoyau de souris non clastogène.
La caféine (à base de caféine) administrée par voie sous-cutanée à 50 mg / kg / jour (environ égale à la dose maximale recommandée d'exposition intraveineuse pour les nourrissons en mg / m²) quatre jours avant l'accouplement avec des femmes non traitées a provoqué une réduction des performances de reproduction chez les hommes en plus de l'embryotoxicité . De plus, l'exposition à long terme à des doses orales élevées de caféine (3,0 g sur 7 semaines) était la plus toxique pour les rats, ce qui se reflétait dans la dégénérescence cellulaire spermatogène.
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Les préoccupations concernant la tératogénicité de la caféine ne sont pas pertinentes lorsqu'elles sont administrées aux nourrissons. Dans les études, qui ont été réalisées sur des animaux adultes, a causé de la caféine (comme base de caféine) les souris gravides sous forme de pastilles retardées de 50 m G / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons basée sur mg / m²) a été administré, pendant l'organogenèse, il y a une faible incidence de fente palatine et d'exencéphalie chez les fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.
Insgesamt war die gemeldete Anzahl unerwünschter Ereignisse in der doppelblindphase der kontrollierten Studie für die koffeincitrat-und placebogruppen ähnlich. Die folgende Tabelle zeigt unerwünschte Ereignisse, die in der doppelblindphase der kontrollierten Studie auftraten und bei mit koffeincitrat behandelten Patienten häufiger auftraten als bei placebo.
Nebenwirkungen, die bei mit KOFFEINCITRAT BEHANDELTEN PATIENTEN während DER DOPPELBLINDTHERAPIE HÄUFIGER AUFTRATEN als PLACEBO
Unerwünschtes Ereignis (AE) | Koffeincitrat N=46 n(%) | Placebo N=39 n (%) |
KÖRPER als GANZES | ||
Unfallverletzung | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Fütterung Intoleranz | 4(8.7) | 2(5.1) |
Sepsis | 2(4.3) | 0 (0.0) |
HERZ-Kreislauf-SYSTEM | ||
Blutungen | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
VERDAUUNGSSYSTEM | ||
Nekrotisierende Enterokolitis | 2(4.3) | 1 (2.6) |
Gastritis | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Magen-Darm-Blutung | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
HEMIC UND LYMPHATISCHE SYSTEM | ||
Disseminierte Intravaskuläre Koagulation | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
STOFFWECHSEL-UND ERNÄHRUNGSBEDINGTEN ERKRANKUNGEN | ||
Azidose | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
die Heilung Abnormer | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
NERVENSYSTEM | ||
Zerebrale Hemorrtiage | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
ATEMWEGE | ||
Dyspnoe | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Lungenödem | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
HAUT UND HAUTANHANGSGEBILDE | ||
Trockene Haut | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Hautausschlag | 4(8.7) | 3(7.7) |
Haut Zusammenbruch | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
BESONDEREN SINNE. | ||
Retinopathie der Frühgeburt | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
UROGENITALSYSTEM | ||
Nierenversagen | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
Zusätzlich zu den oben genannten Fällen wurden drei Fälle von nekrotisierender Enterokolitis bei Patienten diagnostiziert, die während der offenen Phase der Studie koffeincitrat erhielten.
Drei der Säuglinge, die während des Prozesses eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Alle waren Koffein ausgesetzt. Zwei wurden randomisiert zu Koffein, und ein placebo-patient war “gerettet” mit open-label-Koffein für unkontrollierte Apnoe. Unerwünschte Ereignisse, die in der veröffentlichten Literatur beschrieben sind, umfassen: stimulation des Zentralnervensystems (i.e., Reizbarkeit, Unruhe, Nervosität), kardiovaskuläre Effekte (i.e. , Tachykardie, erhöhte linksventrikuläre Ausgabe und erhöhtes schlaganfallvolumen), gastrointestinale Effekte (i.e., erhöhtes magenaspirat, gastrointestinale in to lerance), Veränderungen der serumglukose (Hypoglykämie und Hyperglykämie) und niereneffekte (erhöhte urinflussrate, erhöhte Kreatinin-clearance und erhöhte Natrium - und calciumausscheidung). Veröffentlichte langfristige follow-up-Studien haben nicht gezeigt, dass Koffein die neurologische Entwicklung oder die wachstumsparameter nachteilig beeinflusst.
um VERMUTETE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Sagent Pharmaceuticals, Inc., bei 1-866-625-1618 oder FDA bei 1-800-FD A-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Après une surdose, les taux sériques de caféine variaient entre environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson a montré une irritabilité, mauvaise nutrition et insomnie) et 350 mg / L. Une toxicité sévère a été associée à des taux sériques de plus de 50 mg / L associés (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les bébés prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, les tremblements, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertension, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements inappropriés de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, augmentation de l'azote uréique sanguin et augmentation de l'augmentation du leuc. Des saisies ont également été signalées avec surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement de saignements intraventriculaires et de conséquences neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas de CAFCIT) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en 40 minutes a été causé par la tachycardie, la dépression ST
compliquéEssoufflement, insuffisance cardiaque, expansion de l'estomac, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès lié à une surdose de caféine chez des bébés prématurés n'a été signalé.
Le traitement d'une surdose de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que le niveau de caféine diminue après les transfusions d'échange. Les crampes peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Après une surdose, les taux sériques de caféine variaient entre environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson a montré une irritabilité, mauvaise nutrition et insomnie) et 350 mg / L. Une toxicité sévère a été associée à des taux sériques de plus de 50 mg / L associés (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les bébés prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, les tremblements, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertension, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements inappropriés de la mâchoire et des lèvres, les vomissements, l'hyperglycémie, augmentation de l'azote uréique sanguin et augmentation de l'augmentation du leuc. Des saisies ont également été signalées avec surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement de saignements intraventriculaires et de conséquences neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas Pro Plus) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en 40 minutes a été causé par la tachycardie, la dépression ST
compliquéEssoufflement, insuffisance cardiaque, expansion de l'estomac, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès lié à une surdose de caféine chez des bébés prématurés n'a été signalé.
Le traitement d'une surdose de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que le niveau de caféine diminue après les transfusions d'échange. Les crampes peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Absorption
Après administration orale de 10 mg de caféine / kg à des bébés prématurés, le taux plasmatique maximal (Cmax) de caféine était compris entre 6 et 10 mg / L et le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) était compris entre 3 0 minutes et 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation de formule. Cependant, la biodisponibilité absolue n'a pas été entièrement étudiée chez les bébés prématurés.
Distribution
La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau. Les taux de caféine dans le liquide céphalorachidien des bébés prématurés approchent vos taux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L / kg) est légèrement plus élevé que chez les adultes (0,6 L / kg). Les données de liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. La liaison moyenne des protéines plasmatiques chez l'adulte est de in vitro rapport environ 36%.
Métabolisme
Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est une biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les bébés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.
Une interaction entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez des bébés prématurés; les taux de caféine après l'administration de théophylline sont d'environ 25% des taux de théophylline et environ 3 à 8% de la caféine administrée devrait être convertie en théophylline.
Élimination
Chez les jeunes enfants, l'excrétion de caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en raison de la fonction hépatique et / ou rénale immature. Il a été démontré que la demi-vie moyenne (T½) et la fraction qui restent inchangées dans l'urine (Ae) excrété chez les nourrissons par la caféine, vice versa lié à l'âge gestationnel / post-conceptuel. Chez les nouveau-nés, le T & frac12; environ 3 à 4 jours et le Ae environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui des adultes (T½ = 5 heures et ae = 1%).
Populations particulières
Aucune étude sur la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été réalisée. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les bébés prématurés atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.