Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 15.03.2022
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La pluriamine est indiquée pour le traitement des nausées et vomissements de grossesse chez les femmes qui ne répondent pas à une prise en charge conservatrice.
Limitations d'utilisation
La pluriamine n'a pas été étudiée chez les femmes atteintes d'hyperemesis gravidarum.
Informations sur la posologie
Dans un premier temps, prenez deux comprimés à libération retardée de Pluriamin par voie orale au coucher (jour 1). Si cette dose contrôle adéquatement les symptômes le lendemain, continuez à prendre deux comprimés par jour au coucher. Cependant, si les symptômes persistent dans l'après-midi du jour 2, prenez la dose habituelle de deux comprimés au coucher ce soir-là, puis prenez trois comprimés à partir du jour 3 (un comprimé le matin et deux comprimés au coucher). Si ces trois comprimés contrôlent adéquatement les symptômes au jour 4, continuez à prendre trois comprimés par jour. Sinon, prenez quatre comprimés à partir du jour 4 (un comprimé le matin, un comprimé en milieu d'après-midi et deux comprimés au coucher).
La dose maximale recommandée est de quatre comprimés (un le matin, un en milieu d'après-midi et deux au coucher) par jour.
Prenez un estomac vide avec un verre d'eau. Avalez des comprimés entiers. N'écrasez pas, ne mâchez pas et ne divisez pas les comprimés de Pluriamin.
Prenez comme une prescription quotidienne et non au besoin. Réévaluer la femme pour son besoin continu de Pluriamin à mesure que sa grossesse progresse.
La pluriamine est contre-indiquée chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:
- Hypersensibilité connue au succinate de doxylamine, à d'autres antihistaminiques dérivés de l'éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient inactif de la formulation
- Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) intensifient et prolongent les effets néfastes du système nerveux central de la pluriamine.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Activities Requiring Mental Alertness
Pluriamin may cause somnolence due to the anticholinergic properties of doxylamine succinate, an antihistamine. Women should avoid engaging in activities requiring complete mental alertness, such as driving or operating heavy machinery, while using Pluriamin until cleared to do so by their healthcare provider.
Pluriamin use is not recommended if a woman is concurrently using central nervous system (CNS) depressants including alcohol. The combination may result in severe drowsiness leading to falls or accidents.
Concomitant Medical Conditions
Pluriamin has anticholinergic properties and, therefore, should be used with caution in women with: asthma, increased intraocular pressure, narrow angle glaucoma, stenosing peptic ulcer, pyloroduodenal obstruction and urinary bladder-neck obstruction.
Patient Counseling Information
See FDA -approved patient labeling (PATIENT INFORMATION)
Somnolence and Severe Drowsiness
Inform women to avoid engaging in activities requiring complete mental alertness, such as driving or operating heavy machinery, while using Pluriamin until cleared to do so.
Inform women of the importance of not taking Pluriamin with alcohol or sedating medications, including other antihistamines (present in some cough and cold medications), opiates and sleep aids because somnolence could worsen leading to falls or other accidents.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenicity
Two-year carcinogenicity studies in rats and mice have been conducted with doxylamine succinate. Doxylamine succinate is not likely to have human carcinogenic potential. The carcinogenic potential of pyridoxine hydrochloride has not been evaluated.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category A
Pluriamin is intended for use in pregnant women.
The combination of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride has been the subject of many epidemiological studies (cohort, case control and meta -analyses) designed to detect possible teratogenicity. A meta-analysis of 16 cohort and 11 case-control studies published between 1963 and 1991 reported no increased risk for malformations from first trimester exposures to doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride, with or without dicyclomine hydrochloride. A second meta-analysis of 12 cohort and 5 case-control studies published between 1963 and 1985 reported no statistically significant relationships between fetal abnormalities and the first trimester use of the combination doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride with or without dicyclomine hydrochloride.
Animal Data
The effects of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride on embryofetal development have been studied in rats and monkeys.
Once daily treatment of pregnant rats with doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride during organogenesis (gestational day (GD) 615) resulted in increased fetal resorptions, decreased fetal body weight and increased skeletal variations with reduced ossification at doses 60 to 100 times the highest clinical dose based on body surface area.
Pregnant cynomolgus monkeys were treated once daily with doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride during organogenesis (GD 2250). At birth, there were no observed malformations, and no evidence of embryo, fetal or maternal toxicity at doses up to 3.2 times the highest proposed clinical dose based on body surface area. In a similarly designed study in pregnant cynomolgus and rhesus monkeys and baboons, ventricular septal defects (VSDs) were observed in the preterm (GD 100) fetuses. Doses used in this study were 0.5-20 times higher than the clinical dose based on body surface area, with no relationship between dose and incidence of VSD. There were no VSDs in infant monkeys at term. No VSDs were observed at GD 100 in cynomolgus monkeys administered the combination of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride for 4-day periods between 22 and 41 days of gestation.
Nursing Mothers
Women should not breastfeed while using Pluriamin.
The molecular weight of doxylamine succinate is low enough that passage into breast milk can be expected. Excitement, irritability and sedation have been reported in nursing infants presumably exposed to doxylamine succinate through breast milk. Infants with apnea or other respiratory syndromes may be particularly vulnerable to the sedative effects of Pluriamin resulting in worsening of their apnea or respiratory conditions.
Pyridoxine hydrochloride is excreted into breast milk. There have been no reports of adverse events in infants presumably exposed to pyridoxine hydrochloride through breast milk.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Pluriamin in children under 18 years of age have not been established.
Fatalities have been reported from doxylamine overdose in children. The overdose cases have been characterized by coma, grand mal seizures and cardiorespiratory arrest. Children appear to be at a high risk for cardiorespiratory arrest. A toxic dose for children of more than 1.8 mg/kg has been reported. A 3 year old child died 18 hours after ingesting 1,000 mg doxylamine succinate. However, there is no correlation between the amount of doxylamine ingested, the doxylamine plasma level and clinical symptomatology.
Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Somnolence
- Chutes ou autres accidents résultant de l'effet de l'utilisation combinée de Pluriamin avec des dépresseurs du SNC, y compris l'alcool
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
L'innocuité et l'efficacité de Pluriamin ont été comparées au placebo dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle chez 261 femmes souffrant de nausées et de vomissements pendant la grossesse. L'âge gestationnel moyen à l'inscription était de 9,3 semaines, entre 7 et 14 semaines de gestation. Les effets indésirables de la pluriamine survenus à une incidence ≥ 5% et dépassant l'incidence du placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Nombre (pourcentage) de sujets présentant des effets indésirables ≥ 5% dans une étude contrôlée par placebo de 15 jours sur la pluriamine (uniquement les effets indésirables survenant à une incidence ≥ 5% et à une incidence plus élevée avec DIGLEGIS que les placebo sont montré)
Pluriamine (N = 133) | Placebo (n = 128) | |
Somnolence | 19 (14,3%) | 15 (11,7%) |
Expérience post-commercialisation
Les événements indésirables suivants, classés par ordre alphabétique, ont été identifiés lors de l'utilisation après approbation de l'association de 10 mg de succinate de doxylamine et de 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles cardiaques: dyspnée, palpitations, tachycardie
Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige
Troubles oculaires: vision floue, troubles visuels
Affections gastro-intestinales: distension abdominale, douleurs abdominales, constipation, diarrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : gêne thoracique, fatigue, irritabilité, malaise
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
Affections du système nerveux: étourdissements, maux de tête, migraines, paresthésie, hyperactivité psychomoteur
Troubles psychiatriques: anxiété, désorientation, insomnie, cauchemars
Troubles rénaux et urinaires: dysurie, rétention urinaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse
Signes et symptômes d'une surdose
La pluriamine est une formulation à libération retardée, par conséquent, les signes et symptômes d'intoxication peuvent ne pas apparaître immédiatement.
Les signes et symptômes d'un surdosage peuvent inclure l'agitation, la sécheresse de la bouche, les pupilles dilatées, la somnolence, les vertiges, la confusion mentale et la tachycardie.
À des doses toxiques, la doxylamine présente des effets anticholinergiques, notamment des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë et la mort.
Gestion de la surdose
Si un traitement est nécessaire, il consiste en un lavage gastrique ou du charbon activé, une irrigation intestinale entière et un traitement symptomatique. Pour plus d'informations sur le traitement des surdoses, appelez un centre anti-poison (1 800-222-1222).
La pharmacocinétique de Pluriamin a été caractérisée chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes. Les résultats pharmacocinétiques de la doxylamine et de la pyridoxine, y compris ses métabolites en vitamine B6, pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate, pyridoxamine et pyridoxamine 5'-phosphate, sont résumés dans les tableaux 2 à 5.
Absorption
Une étude à dose unique (deux comprimés) et à doses multiples (quatre comprimés par jour) a été menée pour évaluer l'innocuité et le profil pharmacocinétique de la pluriamine administrée chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes. Des doses uniques (deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 1 et 2. Des doses multiples (un comprimé le matin, un comprimé l'après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 3 à 18.
Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant et après la dose les jours 2 et 18 ainsi que la pré-dose avant la dose au coucher uniquement (auge) les jours 9, 10, 11, 16, 17 et 18.
La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum.
La Cmax de la doxylamine et de la pyridoxine est atteinte dans les 7,5 et 5,5 heures, respectivement (voir tableau 2).
Tableau 2: Pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de la pluriamine chez les femmes adultes en bonne santé non enceintes
Dose unique | Dose multiple | |||||
AUCO-inf (ng • h / ml) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h) | AUC0-inf (ng • h / ml) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h) | |
Doxylamine | 1280,9 ± 369,3 | 83,3 ± 20,6 | 7,2 ± 1,9 | 3721,5 ± 1318,5 | 168,6 ± 38,5 | 7,8 ± 1,6 |
Pyridoxine | 43,4 ± 16,5 | 32,6 ± 15,0 | 5,7 ± 1,5 | 64,5 ± 36,4 | 46,1 ± 28,3 | 5,6 ± 1,3 |
Pyridoxal | 211,6 ± 46,1 | 74,3 ± 21,8 | 6,5 ± 1,4 | 1587,2 ± 550,0 | i 210,0 ± 54,4 | 6,8 ± 1,2 |
Pyridoxal 5'Phosphate | 1536,4 ± 721,5 | 30,0 ± 10,0 | 11,7 ± 5,3 | 6099,7 ± 1383,7 | 84,9 ± 16,9 | 6,3 ± 6,6 |
Pyridoxamine | 4,1 ± 2,7 | 0,5 ± 0,7 | 5,9 ± 2,1 | 2,6 ± 0,8 | 0,5 ± 0,2 | 6,6 ± 1,4 |
Pyridoxamine 5'-phosphate | 5,2 ± 3,8 | 0,7 ± 0,5 | 14,8 ± 6,6 | 94,5 ± 58,0 | 2,3 ± 1,7 | 12,4 ± 11,2 |
Dose unique Dose multiple L'administration de pluriaminé à doses multiples entraîne une augmentation des concentrations de doxylamine ainsi que des augmentations de la Cmax de la doxylamine et de l'ASC0-dernière absorption. Le temps pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par plusieurs doses. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1,0, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après plusieurs doses (voir tableau 3).
Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen de chaque métabolite (pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate) est supérieur à 1,0 après l'administration de doses multiples de Pluriamin. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par plusieurs doses (voir tableau 2).
Tableau 3: Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après administration d'une dose unique et d'une dose multiple de pluriamin à des femmes adultes en bonne santé non enceintes
AUC0-dernier (ng • h / mL) | AUC0-inf (ng • h / ml) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h) | T1 / 2el (h) | ||
Doxylamine Mean ± SD | Célibataire | 911,4 ± 205,6 | 1280,9 ± 369,3 | 83,3 ± 20,6 | 7,2 ± 1,9 | 10,1 ± 2,1 |
N = 18 | Multiple | 3661,3 ± 1279,2 | 3721,5 ± 1318,5 | 168,6 ± 38,5 | 7,8 ± 1,6 | 11,9 ± 3,3 |
Effet alimentaire
L'administration de nourriture retarde l'absorption de la doxylamine et de la pyridoxine. Ce retard est associé à une concentration maximale de doxylamine, mais le degré d'absorption n'est pas affecté (voir tableau 4).
L'effet des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité de la pyridoxine, abaissant sa Cmax et son AUC d'environ 50% par rapport aux conditions de jeûne. De même, les aliments réduisent considérablement l'ASC pyridoxale et réduisent sa Cmax de 50% par rapport aux conditions de jeûne. En revanche, les aliments augmentent légèrement la Cmax pyridoxale de 5'phosphate et le degré d'absorption. Quant à la pyridoxamine et la pyridoxamine 5'-phosphate, le taux et l'étendue de l'absorption semblent diminuer dans des conditions d'alimentation.
Tableau 4: Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après administration de pluriamine dans des conditions nourries et grillées chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes
AUC0-t (ng • h / ml) | AUC0-inf (ng • h / ml) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h) | T1 / 2el (h) | ||
Doxylamine | Grasté | 1407,2 ± 336,9 | 1447,9 ± 332,2 | 94,9 ± 18,4 | 5,1 ± 3,4 | 12,6 ± 3,4 |
Moyenne ± ET N = 42 | Alimenté | 1488,0 ± 463,2 | 1579,0 ± 422,7 * | 75,7 ± 16,6 | 14,9 ± 7,4 | 12,5 ± 2,9 * |
Pyridoxine | Grasté | 33,8 ± 13,7 | 39,5 ± 12,9 † | 35,5 ± 21,4 | 2,5 ± 0,9 | 0,4 ± 0,2 † |
Moyenne ± ET N = 42 | Alimenté | 18,3 ± 14,5 | 24,2 ± 14,0 ‡ | 13,7 ± 10,8 | 9,3 ± 4,0 | 0,5 ± 0,2 ‡ |
* N = 37 † N = 31 ‡ N = 18 |
Distribution
La pyridoxine est fortement liée aux protéines, principalement à l'albumine. Son principal métabolite actif, le 5'-phosphate pyridoxal (PLP) représente au moins 60% des concentrations de vitamine B6 en circulation.
Métabolisme
La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites N-déméthyl-doxylamine et N, Ndidesméthyldoxylamine.
La pyridoxine est un promédicament principalement métabolisé dans le foie.
Excrétion
Les principaux métabolites de la doxylamine, de la N-déméthyl-doxylamine et de la N, N-didésméthyldoxylamine, sont excrétés par le rein.
La demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est de 12,5 heures et 0,5 heure, respectivement (voir tableau 5).
Tableau 5: Demi-vie d'élimination terminale (T 1/2el) pour la pluriamine administrée en une seule dose de deux comprimés dans des conditions de jeûne chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes
T1 / 2el (h) | |
Doxylamine | 12,6 ± 3,4 |
Pyridoxine | 0,4 ± 0,2 |
Pyridoxal | 2,1 ± 2,2 |
Pyridoxal 5'-Phosphate | 81,6 ± 42,2 |
Pyridoxamine | 3,1 ± 2,5 |
Pyridoxamine 5'-Phosphate | 66,5 ± 51,3 |