Oh-No

Oh-No est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements de grossesse chez les femmes qui ne répondent pas à une prise en charge conservatrice.

Limitations d'utilisation

Oh-No n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'hyperemesis gravidarum.

Informations sur la posologie

Au départ, prenez oralement deux comprimés Oh-No à libération retardée au coucher (jour 1). Si cette dose contrôle adéquatement les symptômes le lendemain, continuez à prendre deux comprimés par jour au coucher. Cependant, si les symptômes persistent dans l'après-midi du jour 2, prenez la dose habituelle de deux comprimés au coucher ce soir-là, puis prenez trois comprimés à partir du jour 3 (un comprimé le matin et deux comprimés au coucher). Si ces trois comprimés contrôlent adéquatement les symptômes au jour 4, continuez à prendre trois comprimés par jour. Sinon, prenez quatre comprimés à partir du jour 4 (un comprimé le matin, un comprimé en milieu d'après-midi et deux comprimés au coucher).

La dose maximale recommandée est de quatre comprimés (un le matin, un en milieu d'après-midi et deux au coucher) par jour.

Prenez un estomac vide avec un verre d'eau. Avalez des comprimés entiers. N'écrasez pas, ne mâchez pas et ne divisez pas les comprimés Oh-No.

Prenez comme une prescription quotidienne et non au besoin. Réévaluez la femme pour son besoin continu d'Oh-No à mesure que sa grossesse progresse.

Oh-No est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Hypersensibilité connue au succinate de doxylamine, à d'autres antihistaminiques dérivés de l'éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient inactif de la formulation
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) intensifient et prolongent les effets néfastes du système nerveux central de l'Oh-No.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Activités nécessitant une vigilance mentale

Oh-No peut provoquer une somnolence due aux propriétés anticholinergiques du succinate de doxylamine, un antihistaminique. Les femmes devraient éviter de se livrer à des activités nécessitant une vigilance mentale complète, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes, tout en utilisant Oh-No jusqu'à ce que leur fournisseur de soins de santé soit autorisé à le faire.

Oh-aucune utilisation n'est recommandée si une femme utilise simultanément des dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris de l'alcool. La combinaison peut entraîner une somnolence sévère entraînant des chutes ou des accidents.

Conditions médicales concomitantes

Oh-No a des propriétés anticholinergiques et doit donc être utilisé avec prudence chez les femmes avec: asthme, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome à angle étroit, ulcère gastroduodénal sténosant, obstruction pyloroduodénale et obstruction du cou de la vessie.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Somnolence et somnolence sévère

Informez les femmes à ne pas se livrer à des activités nécessitant une vigilance mentale complète, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes, tout en utilisant Oh-No jusqu'à ce qu'il soit autorisé à le faire.

Informer les femmes de l'importance de ne pas prendre Oh-No avec de l'alcool ou des médicaments sédatifs, y compris d'autres antihistaminiques (présent dans certains médicaments contre la toux et le rhume), des opiacés et des somnifères car la somnolence pourrait aggraver les chutes ou d'autres accidents.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat et la souris ont été menées avec le succinate de doxylamine. Le succinate de doxylamine n'est pas susceptible d'avoir un potentiel cancérogène pour l'homme. Le potentiel cancérogène du chlorhydrate de pyridoxine n'a pas été évalué.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse A

Oh-No est destiné à être utilisé chez les femmes enceintes.

La combinaison de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine a fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques (cohorte, contrôle des cas et méta-analyses) conçues pour détecter une éventuelle tératogénicité. Une méta-analyse de 16 cohortes et 11 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1991 n'a signalé aucun risque accru de malformations dues aux expositions du premier trimestre au succinate de doxylamine et au chlorhydrate de pyridoxine, avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine. Une deuxième méta-analyse de 12 cohortes et 5 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1985 n'a signalé aucune relation statistiquement significative entre les anomalies fœtales et l'utilisation au premier trimestre de l'association succinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine.

Données animales

Les effets du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine sur le développement embryofétal ont été étudiés chez le rat et le singe.

Une fois le traitement quotidien des rates gravides avec le succinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine pendant l'organogenèse (jour gestationnel (GD) 615), il a entraîné une augmentation des résorptions fœtales, une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation des variations squelettiques avec une ossification réduite à des doses 60 à 100 fois la dose clinique la plus élevée en fonction de la surface corporelle.

Les singes cynomolgus gravides ont été traités une fois par jour avec du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine pendant l'organogenèse (GD 2250). À la naissance, aucune malformation n'a été observée et aucun signe de toxicité embryonnaire, fœtale ou maternelle à des doses allant jusqu'à 3,2 fois la dose clinique proposée la plus élevée en fonction de la surface corporelle. Dans une étude de conception similaire chez des singes et des babouins cynomolgus et rhesus gravides, des défauts septaux ventriculaires (VSD) ont été observés chez les fœtus prématurés (GD 100). Les doses utilisées dans cette étude étaient 0,5 à 20 fois plus élevées que la dose clinique en fonction de la surface corporelle, sans relation entre la dose et l'incidence de VSD. Il n'y avait aucun VSD chez les singes en bas âge à terme. Aucun VSD n'a été observé à 100 GD chez les singes cynomolgus ayant reçu l'association de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine pendant des périodes de 4 jours entre 22 et 41 jours de gestation.

Mères infirmières

Les femmes ne doivent pas allaiter en utilisant Oh-No.

Le poids moléculaire du succinate de doxylamine est suffisamment bas pour que l'on puisse s'attendre à un passage dans le lait maternel. Des excitations, des irritabilités et des sédations ont été rapportées chez des nourrissons allaités vraisemblablement exposés au succinate de doxylamine par le lait maternel. Les nourrissons atteints d'apnée ou d'autres syndromes respiratoires peuvent être particulièrement vulnérables aux effets sédatifs de l'Oh-No entraînant une aggravation de leur apnée ou de leurs conditions respiratoires.

Le chlorhydrate de pyridoxine est excrété dans le lait maternel. Aucun événement indésirable n'a été signalé chez les nourrissons vraisemblablement exposés au chlorhydrate de pyridoxine par le lait maternel.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'Oh-No chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Des décès ont été signalés par surdose de doxylamine chez les enfants. Les cas de surdosage ont été caractérisés par des coma, des crises de grand mal et des arrestations cardio-respiratoires. Les enfants semblent être à haut risque d'arrestation cardio-respiratoire. Une dose toxique pour les enfants de plus de 1,8 mg / kg a été rapportée. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1 000 mg de succinate de doxylamine. Cependant, il n'y a pas de corrélation entre la quantité de doxylamine ingérée, le taux plasmatique de doxylamine et la symptomatologie clinique.

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Somnolence
• Chutes ou autres accidents résultant de l'effet de l'utilisation combinée de Oh-No avec des dépresseurs du SNC, y compris l'alcool

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité et l'efficacité d'Oh-No ont été comparées au placebo dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle chez 261 femmes souffrant de nausées et de vomissements pendant la grossesse. L'âge gestationnel moyen à l'inscription était de 9,3 semaines, entre 7 et 14 semaines de gestation. Les effets indésirables pour Oh-No survenus à une incidence ≥ 5% et dépassant l'incidence pour le placebo sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Nombre (pourcentage) de sujets présentant des effets indésirables de ≥ 5% dans une étude contrôlée par placebo de 15 jours sur Oh-No (uniquement les effets indésirables survenant à une incidence ≥ 5% et à une incidence plus élevée avec DIGLEGIS que Les placebo sont affichés)

Expérience post-commercialisation

Les événements indésirables suivants, classés par ordre alphabétique, ont été identifiés lors de l'utilisation après approbation de l'association de 10 mg de succinate de doxylamine et de 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques: dyspnée, palpitations, tachycardie

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige

Troubles oculaires: vision floue, troubles visuels

Affections gastro-intestinales: distension abdominale, douleurs abdominales, constipation, diarrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : gêne thoracique, fatigue, irritabilité, malaise

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Affections du système nerveux: étourdissements, maux de tête, migraines, paresthésie, hyperactivité psychomoteur

Troubles psychiatriques: anxiété, désorientation, insomnie, cauchemars

Troubles rénaux et urinaires: dysurie, rétention urinaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse

Signes et symptômes d'une surdose

Oh-Non est une formulation à libération retardée, par conséquent, les signes et symptômes d'intoxication peuvent ne pas apparaître immédiatement.

Les signes et symptômes d'un surdosage peuvent inclure l'agitation, la sécheresse de la bouche, les pupilles dilatées, la somnolence, les vertiges, la confusion mentale et la tachycardie.

À des doses toxiques, la doxylamine présente des effets anticholinergiques, notamment des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë et la mort.

Gestion de la surdose

Si un traitement est nécessaire, il consiste en un lavage gastrique ou du charbon activé, une irrigation intestinale entière et un traitement symptomatique. Pour plus d'informations sur le traitement des surdoses, appelez un centre anti-poison (1 800-222-1222).

La pharmacocinétique de l'Oh-No a été caractérisée chez les femmes adultes en bonne santé non enceintes. Les résultats pharmacocinétiques de la doxylamine et de la pyridoxine, y compris ses métabolites en vitamine B6, pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate, pyridoxamine et pyridoxamine 5'-phosphate, sont résumés dans les tableaux 2 à 5.

Absorption

Une étude à dose unique (deux comprimés) et à doses multiples (quatre comprimés par jour) a été menée pour évaluer l'innocuité et le profil pharmacocinétique de Oh-No administré chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes. Des doses uniques (deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 1 et 2. Des doses multiples (un comprimé le matin, un comprimé l'après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 3 à 18.

Des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant et après la dose les jours 2 et 18 ainsi que la pré-dose avant la dose au coucher uniquement (auge) les jours 9, 10, 11, 16, 17 et 18.

La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum.

La Cmax de la doxylamine et de la pyridoxine est atteinte dans les 7,5 et 5,5 heures, respectivement (voir tableau 2).

Tableau 2: Pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de Oh-No chez les femmes adultes en bonne santé non enceintes

Dose unique Dose multiple L'administration à doses multiples d'Oh-No entraîne une augmentation des concentrations de doxylamine ainsi que des augmentations de la Cmax de la doxylamine et de l'ASC0-dernière absorption. Le temps pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par plusieurs doses. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1,0, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après plusieurs doses (voir tableau 3).

Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen de chaque métabolite (pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate) est supérieur à 1,0 après l'administration de doses multiples de Oh-No. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par plusieurs doses (voir tableau 2).

Tableau 3: Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après administration d'une dose unique et d'une dose multiple de Oh-No à des femmes adultes en bonne santé non enceintes

Effet alimentaire

L'administration de nourriture retarde l'absorption de la doxylamine et de la pyridoxine. Ce retard est associé à une concentration maximale de doxylamine, mais le degré d'absorption n'est pas affecté (voir tableau 4).

L'effet des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité de la pyridoxine, abaissant sa Cmax et son AUC d'environ 50% par rapport aux conditions de jeûne. De même, les aliments réduisent considérablement l'ASC pyridoxale et réduisent sa Cmax de 50% par rapport aux conditions de jeûne. En revanche, les aliments augmentent légèrement la Cmax pyridoxale de 5'phosphate et le degré d'absorption. Quant à la pyridoxamine et la pyridoxamine 5'-phosphate, le taux et l'étendue de l'absorption semblent diminuer dans des conditions d'alimentation.

Tableau 4: Pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine après administration des conditions oh-non sous-fédérées et grillées chez les femmes adultes en bonne santé non enceintes

Distribution

La pyridoxine est fortement liée aux protéines, principalement à l'albumine. Son principal métabolite actif, le 5'-phosphate pyridoxal (PLP) représente au moins 60% des concentrations de vitamine B6 en circulation.

Métabolisme

La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites N-déméthyl-doxylamine et N, Ndidesméthyldoxylamine.

La pyridoxine est un promédicament principalement métabolisé dans le foie.

Excrétion

Les principaux métabolites de la doxylamine, de la N-déméthyl-doxylamine et de la N, N-didésméthyldoxylamine, sont excrétés par le rein.

La demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est de 12,5 heures et 0,5 heure, respectivement (voir tableau 5).

Tableau 5: Demi-vie d'élimination terminale (T 1/2el) pour Oh-No administré en une seule dose de deux comprimés dans des conditions de jeûne chez des femmes adultes en bonne santé non enceintes