Ogivri

Cancer du sein adjuvant

Ogivri est indiqué pour le traitement adjuvant de HER2 non-contrainte positive ou négative du nœud (ER / PR négatif ou avec un haut caractéristique de risque) cancer du sein

• dans le cadre d'un schéma thérapeutique composé de doxorubicine , cyclophosphamide et paclitaxel ou docétaxel
• dans le cadre d'un schéma thérapeutique avec docétaxel et carboplatine
• en monothérapie suivant l'anthracycline multimodalité thérapie basée. Sélectionnez les patients pour une thérapie basée sur un compagnon approuvé par la FDA diagnostic d'un produit au trastuzumab .

Cancer du sein métastatique

Ogivri est indiqué:

• En association avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique surexprimant HER2
• En tant qu'agent unique pour le traitement de HER2-overexpressing cancer du sein chez les patientes ayant reçu un ou plusieurs schémas de chimiothérapie pour les maladies métastatiques.

Sélectionnez les patients pour un traitement basé sur une approbation par la FDA diagnostic compagnon pour un produit de trastuzumab.

Cancer gastrique métastatique

Ogivri est indiqué, en association avec le cisplatine et capécitabine ou 5-fluorouracile, pour le traitement des patients atteints Jonction gastrique ou gastro-œsophagienne métastatique surexprimant HER2 adénocarcinome qui n'a pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique.

Sélectionnez les patients pour un traitement basé sur une approbation par la FDA diagnostic compagnon pour un produit de trastuzumab .

Sélection du patient

Sélectionnez les patients en fonction de la surexpression de la protéine HER2 ou Amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs . Évaluation de la surexpression des protéines HER2 et HER2 l'amplification génétique doit être effectuée à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiques à cancers du sein ou gastriques par des laboratoires ayant une compétence démontrée. Informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection de la protéine HER2 la surexpression et l'amplification du gène HER2 sont disponibles à : http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Évaluation de la surexpression des protéines HER2 et du gène HER2 l'amplification du cancer gastrique métastatique doit être effectuée en utilisant Tests approuvés par la FDA spécifiquement pour les cancers gastriques en raison de différences gastrique vs. histopathologie mammaire, y compris coloration membranaire incomplète et expression hétérogène plus fréquente de HER2 observée dans les cancers gastriques.

Performances de test incorrectes, y compris l'utilisation de suboptimale tissu fixe, incapacité à utiliser les réactifs spécifiés, écart par rapport à spécifique instructions de test et défaut d'inclure des commandes appropriées pour le test validation, peut conduire à des résultats peu fiables.

Doses et horaires recommandés

• Ne pas administrer sous forme de poussée ou de bolus intraveineux. Faire ne pas mélanger Ogivri avec d'autres médicaments.
• Ne remplacez pas Ogivri (trastuzumab-dkst) par ou avec ado-trastuzumab emtansine.

Traitement adjuvant, cancer du sein

Administrer selon l'une des doses suivantes et horaires pour un total de 52 semaines de thérapie Ogivri :

Pendant et après le paclitaxel, le docétaxel ou docétaxel / carboplatine:

• Dose initiale de 4 mg / kg en perfusion intraveineuse terminée 90 minutes puis à 2 mg / kg en perfusion intraveineuse sur 30 minutes par semaine pendant la chimiothérapie pendant les 12 premières semaines (paclitaxel ou docétaxel) ou 18 semaines (docétaxel / carboplatine).
• Une semaine après la dernière dose hebdomadaire d'Ogivri , administrer Ogivri à 6 mg / kg en perfusion intraveineuse sur 30 à 90 minutes toutes les trois semaines.

En tant qu'agent unique dans les trois semaines suivant la fin des schémas de chimiothérapie à base d'anthracycline multi-modalité:

• Dose initiale à 8 mg / kg en perfusion intraveineuse terminée 90 minutes
• Doses ultérieures à 6 mg / kg en perfusion intraveineuse plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines .
• L'extension du traitement adjuvant au-delà d'un an ne l'est pas recommandé .

Traitement métastatique, cancer du sein

• Administrer Ogivri, seul ou en combinaison avec paclitaxel, à une dose initiale de 4 mg / kg en perfusion intraveineuse de 90 minutes suivi de doses hebdomadaires ultérieures de 2 mg / kg par voie intraveineuse de 30 minutes infusions jusqu'à progression de la maladie.

Cancer gastrique métastatique

• Administrer Ogivri à une dose initiale de 8 mg / kg à 90 perfusion intraveineuse minute suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg en tant que perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines jusqu'à la maladie progression .

Considérations posologiques importantes

Si le patient a manqué une dose d'Ogivri d'une semaine ou moins, puis la dose d'entretien habituelle (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; trois semaines calendrier: 6 mg / kg) doit être administré dès que possible. N'attendez pas jusqu'au prochain cycle prévu. Les doses d'entretien Ogivri suivantes devraient être administré 7 jours ou 21 jours plus tard selon l'hebdomadaire ou les trois semaines des horaires, respectivement.

Si le patient a manqué une dose d'Ogivri de plus de une semaine, une dose de rechargement d'Ogivri doit être administrée sur environ 90 minutes (horaire hebdomadaire: 4 mg / kg; calendrier trihebdomadaire: 8 mg / kg) dès que possible comme possible. Doses d'entretien Ogivri ultérieures (calendrier hebdomadaire: 2 mg / kg; calendrier trihebdomadaire 6 mg / kg) doit être administré 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trihebdomadaires, respectivement.

Réactions de perfusion

• Diminuez le débit de perfusion pour léger ou modéré réactions de perfusion
• Interrompre la perfusion chez les patients atteints de dyspnée ou hypotension cliniquement significative
  • Cesser Ogivri pour les graves ou les mortels réactions de perfusion.

Cardiomyopathie

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avant initiation d'Ogivri et à intervalles réguliers pendant le traitement. Retenez Ogivri dosage pendant au moins 4 semaines pour l'un des éléments suivants:

• ≥16% de diminution absolue de la FEVG par rapport au prétraitement valeurs
• FEVG en dessous des limites institutionnelles de la normale et ≥ 10% diminution absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement.

Ogivri peut être repris si, dans les 4 à 8 semaines, la FEVG revient aux limites normales et la diminution absolue par rapport à la ligne de base est ≤ 15%.

Arrêter définitivement Ogivri pour une persistance (> 8 semaines) Déclin de la FEVG ou suspension du dosage d'Ogivri à plus de 3 reprises pour la cardiomyopathie.

Préparation pour l'administration

Pour éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour garantir que le médicament en préparation et administré est Ogivri (trastuzumab-dkst) et non ado-trastuzumab emtansine.

Flacon multidose de 420 mg

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 420 mg d'Ogivri avec 20 ml de Eau bactériostatique pour injection (BWFI), USP, contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur pour donner une solution à doses multiples contenant 21 mg / ml trastuzumab-dkst qui délivre 20 ml (420 mg de trastuzumab-dkst). Chez les patients avec hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, reconstituer avec 20 ml de Eau stérile pour injection (SWFI) sans conservateur pour donner une seule utilisation solution.

• Utilisez une technique aseptique appropriée lors de l'exécution du étapes de reconstitution suivantes:
• À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement les 20 ml de diluant dans le flacon contenant le gâteau lyophilisé d'Ogivri. Le flux de le diluant doit être dirigé dans le gâteau lyophilisé. Le flacon reconstitué donne une solution pour une utilisation à doses multiples, contenant 21 mg / ml de trastuzumab-dkst.
• Agiter doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. NE PAS TIRER.
• Un léger moussage du produit peut être présent reconstitution. Laissez le flacon se tenir intact pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. Le la solution doit être exempte de particules visibles, claires à légèrement opalescentes et incolore à jaune pâle.
• Conserver Ogivri reconstitué au réfrigérateur entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F); jeter Ogivri inutilisé après 28 jours. Si Ogivri l'est reconstitué avec SWFI sans conservateur, utiliser immédiatement et en jeter portion inutilisée. Ne pas congeler.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) d'Ogivri . Calculez le volume de l'Ogivri reconstitué à 21 mg / ml solution nécessaire, retirer cette quantité du flacon et l'ajouter à une perfusion sac contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP. NE PAS UTILISER DEXTROSE (5%) SOLUTION .
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution d'Ogivri pour perfusion diluée dans sacs en polychlorure de vinyle ou en polyéthylène contenant 0,9% de chlorure de sodium L'injection, USP, doit être conservée entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) pendant 24 au maximum heures avant utilisation. Ne pas congeler.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Cardiomyopathie

Les produits à base de trastuzumab peuvent provoquer un cardiaque ventriculaire gauche dysfonctionnement, arythmies, hypertension, insuffisance cardiaque invalidante , cardiomyopathie et mort cardiaque . Les produits à base de trastuzumab peuvent également provoquer une baisse asymptomatique du ventriculaire gauche fraction d'éjection (LVEF).

L'incidence de l'incidence de 4 à 6 fois dysfonction myocardique symptomatique chez les patients recevant du trastuzumab produits en monothérapie ou en association par rapport à ceux non recevoir des produits à base de trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsqu'un le produit trastuzumab est administré avec une anthracycline.

Retenir Ogivri pour une diminution absolue ≥ 16% de la FEVG à partir de valeurs de prétraitement ou d'une valeur de FEVG inférieure aux limites institutionnelles de la normale et ≥ 10% de diminution absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement . La sécurité de la continuation ou de la reprise d'Ogivri patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le produit trastuzumab n'a pas été étudié.

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après avoir arrêté Ogivri peut également présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque .

Surveillance cardiaque

Mener une évaluation cardiaque approfondie y compris l'histoire, l'examen physique et la détermination de la FEVG par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEVG immédiatement avant le début d'Ogivri
• Mesures FEVG tous les 3 mois pendant et après achèvement d'Ogivri
• Répétez la mesure FEVG à des intervalles de 4 semaines si Ogivri l'est retenu pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche importante
• Mesures FEVG tous les 6 mois pendant au moins 2 ans après l'achèvement d'Ogivri en tant que composant du traitement adjuvant.

Dans l'étude 1, 15% (158/1031) des patients ont arrêté trastuzumab en raison de signes cliniques de dysfonctionnement myocardique ou significatif baisse de la FEVG après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans l'AC-TH bras. Dans l'étude 3 (traitement d'un an au trastuzumab), le nombre de patients qui trastuzumab abandonné en raison d'une toxicité cardiaque à une durée médiane de 12,6 mois du suivi était de 2,6% (44/1678). Dans l'étude 4, un total de 2,9% (31/1056) de patients dans le bras TCH (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 1,4% pendant la phase de monothérapie) et 5,7% (61/1068) des patients du bras AC-TH (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 4,2% pendant la phase de monothérapie) abandonnées trastuzumab en raison de la toxicité cardiaque.

Parmi 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (Études 1 et 2) qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, un patient est décédé cardiomyopathie, un patient est décédé subitement sans étiologie documentée et 33 les patients recevaient des médicaments cardiaques lors du dernier suivi. Environ 24% des patients survivants ont été rétablis dans une FEVG normale (définie comme ≥ 50%) et aucun symptôme sur la poursuite de la prise en charge médicale à l'époque de la dernière suivi. L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive est présentée dans le tableau 1. Le sécurité de continuation ou de reprise d'Ogivri chez les patients atteints de trastuzumab la dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le produit n'a pas été étudiée.

Tableau 1: Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive Études adjuvantes sur le cancer du sein

Dans l'étude 3 (traitement d'un an au trastuzumab), à une médiane durée de suivi de 8 ans, incidence de CHF sévères (NYHA III et IV) était de 0,8% et le taux de ventriculaire gauche symptomatique et asymptomatique léger le dysfonctionnement était de 4,6%.

Tableau 2: Incidence de la dysfonction cardiaque^a dans Metastatic Breast Cancer Studies

Dans l'étude 4, l'incidence du cardiaque de grade 3/4 NCI-CTC l'ischémie / infarctus était plus élevée dans les schémas thérapeutiques contenant du trastuzumab (AC-TH : 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T .

Réactions de perfusion

Les réactions de perfusion consistent en un complexe de symptômes caractérisé par de la fièvre et des frissons, et comprenait parfois des nausées, des vomissements douleur (dans certains cas sur les sites tumoraux), maux de tête, étourdissements, dyspnée, hypotension, éruption cutanée et asthénie .

Dans les rapports post-commercialisation, perfusion grave et mortelle des réactions ont été rapportées. Réactions sévères, qui incluent le bronchospasme, une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une hypoxie et une hypotension sévère ont généralement été rapportés pendant ou immédiatement après la perfusion initiale. Cependant, le début et le cours clinique était variable, y compris l'aggravation progressive, initiale amélioration suivie d'une détérioration clinique ou d'événements post-infusion retardés avec détérioration clinique rapide. Pour les événements mortels, la mort s'est produite à l'intérieur heures à jours après une grave réaction de perfusion.

Interrompre la perfusion d'Ogivri chez tous les patients expérimentés dyspnée, hypotension cliniquement significative et intervention médicale thérapie administrée (qui peut inclure l'épinéphrine, les corticostéroïdes, diphénhydramine, bronchodilatateurs et oxygène). Les patients doivent être évalués et étroitement surveillé jusqu'à la résolution complète des signes et symptômes. Permanent l'arrêt doit être fortement envisagé chez tous les patients présentant une réactions de perfusion.

Il n'y a pas de données concernant la méthode la plus appropriée d'identification des patients pouvant être retraités en toute sécurité avec le trastuzumab produits après avoir subi une réaction sévère à la perfusion. Avant la reprise de perfusion de trastuzumab, la majorité des patients ayant subi une insuffisance sévère la réaction de perfusion a été pré-médicamentée avec des antihistaminiques et / ou corticostéroïdes. Alors que certains patients toléraient les infusions de trastuzumab, d'autres a eu des réactions récurrentes à la perfusion sévère malgré les préméditations.

Toxicité embryo-fœtale

Les produits à base de trastuzumab peuvent nuire au fœtus lorsque administré à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et d'oligohydramnios séquence se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et mort néonatale.

Vérifiez l'état de grossesse des femelles reproductrices potentiel avant l'initiation d'Ogivri. Conseillez les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur cette exposition à Ogivri pendant la grossesse ou dans les 7 ans des mois avant la conception peuvent entraîner des dommages fœtaux. Conseillez les femelles de potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pour 7 mois après la dernière dose d'Ogivri .

Toxicité pulmonaire

L'utilisation du produit Trastuzumab peut entraîner des effets graves et mortels toxicité pulmonaire. La toxicité pulmonaire comprend la dyspnée, interstitielle pneumonite, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux, pulmonaire non cardiogénique œdème, insuffisance pulmonaire et hypoxie, détresse respiratoire aiguë syndrome et fibrose pulmonaire. De tels événements peuvent se produire sous forme de séquelles de perfusion réactions . Patients symptomatiques maladie pulmonaire intrinsèque ou avec une atteinte tumorale importante des poumons entraînant une dyspnée au repos, semble avoir une toxicité plus sévère.

Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Dans des essais cliniques randomisés et contrôlés, le incidences par patient de neutropénie de grade 3 à 4 NCI-CTC et de fébrile la neutropénie était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab en association avec chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie seul. L'incidence des décès septiques était similaire chez les patients qui ont reçu trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les produits à base de trastuzumab n'ont pas été testés potentiel cancérogène.

Aucun signe d'activité mutagène n'a été observé lors du trastuzumab a été testé dans le lymphocyte sanguin périphérique bactérien et humain Ames standard tests de mutagénicité, à des concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / mL. Dans un in vivo micronoyau test, aucune preuve de dommages chromosomiques aux cellules de la moelle osseuse de souris n'a été observée après des doses intraveineuses en bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des cynomolgus femelles singes à des doses allant jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité, tel que mesuré par durée du cycle menstruel et niveaux d'hormones sexuelles féminines.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les produits à base de trastuzumab peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et une mort néonatale Élever le patient des risques potentiels pour un fœtus. Là.sont des considérations cliniques si un produit de trastuzumab est utilisé chez une femme enceinte femme ou si une patiente tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose d'un produit au trastuzumab .

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Surveillez les femmes qui ont reçu Ogivri pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si oligohydramnios se produit, effectue des tests fœtaux appropriés à l'âge gestationnel et conforme aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant chez le fœtus sous forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques et mort néonatale. Ces rapports de cas décrivaient des oligohydramnios chez les femmes enceintes qui a reçu du trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie. Dans certains rapports de cas, l'indice de liquide amniotique a augmenté après le trastuzumab arrêté. Dans un cas, le traitement par trastuzumab a repris après l'indice amniotique amélioré et les oligohydramnios sont récurrents.

Données animales

Dans les études où le trastuzumab a été administré à une femme enceinte singes cynomolgus pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg administré deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg), le trastuzumab a franchi la barrière placentaire au début (gestation Jours 20 à 50) et phases de gestation tardives (Journées de gestation 120 à 150). Le les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et le liquide amniotique étaient environ 33% et 25%, respectivement, de ceux présents dans le sérum maternel mais n'étaient pas associés à des effets néfastes sur le développement.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de les produits à base de trastuzumab dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou le effets sur la production laitière. Les données publiées suggèrent que l'IgG humaine est présente chez l'homme lait mais n'entre pas dans la circulation néonatale et infantile en substance montants. Le trastuzumab était présent dans le lait des singes Cynomolgus allaitants mais non associé à une toxicité néonatale . Considérez le avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel avec la mère besoin clinique de traitement par Ogivri et tout effet indésirable potentiel sur le enfant allaité d'Ogivri ou de la maladie maternelle sous-jacente. Cette il convient également de tenir compte du lavage du produit trastuzumab période de 7 mois .

Données Chez les singes cynomolgus allaitants, le trastuzumab l'était présent dans le lait maternel à environ 0,3% des concentrations sériques maternelles après avant (commençant le jour de la gestation 120) et après le parti (par le jour post-partum 28) doses de 25 mg / kg administrées deux fois par semaine (25 fois l'hebdomadaire recommandé dose humaine de 2 mg / kg de produits à base de trastuzumab). Singes pour nourrissons détectables les taux sériques de trastuzumab n'ont présenté aucun effet indésirable sur la croissance ou développement de la naissance à 1 mois.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles reproductrices potentiel avant l'initiation d'Ogivri.

Contraception

Femmes

Les produits à base de trastuzumab peuvent causer des dommages embryo-fœtaux lorsque administré pendant la grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser contraception efficace pendant le traitement par Ogivri et pendant 7 mois après la dernière dose d'Ogivri .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité des produits à base de trastuzumab les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Le trastuzumab a été administré à 386 patients qui avaient 65 ans ou plus (253 dans le traitement adjuvant et 133 dans paramètres de traitement du cancer du sein métastatique). Le risque de dysfonctionnement cardiaque a été augmenté chez les patients gériatriques par rapport aux patients plus jeunes des deux ceux qui reçoivent un traitement pour une maladie métastatique dans les études 5 et 6, ou thérapie adjuvante dans les études 1 et 2. Limitations de la collecte de données et différences dans la conception de l'étude des 4 études sur le trastuzumab en adjuvant le traitement du cancer du sein empêche de déterminer si la toxicité le profil du trastuzumab chez les patients plus âgés est différent des patients plus jeunes. L'expérience clinique rapportée n'est pas suffisante pour déterminer si le améliorations de l'efficacité (ORR, TTP, OS, DFS) du traitement par trastuzumab chez les plus âgés les patients sont différents de ceux observés chez les patients <65 ans pour maladie métastatique et traitement adjuvant.

Dans l'étude 7 (cancer gastrique métastatique), du 294 les patients traités par trastuzumab, 108 (37%) avaient 65 ans ou plus alors que 13 (4,4%) étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou l'efficacité a été observée.

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt les produits à base de trastuzumab peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de longue période de lavage du trastuzumab basée sur l'analyse PK de la population . Si possible, les médecins doivent éviter la base d'anthracycline thérapie jusqu'à 7 mois après l'arrêt des produits à base de trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée soigneusement.

Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Cardiomyopathie
• Réactions de perfusion
• Toxicité embryo-fœtale
• Toxicité pulmonaire
• Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Les effets indésirables les plus courants chez les patients recevant les produits à base de trastuzumab dans le contexte adjuvant et métastatique du cancer du sein sont fièvre, nausées, vomissements, réactions à la perfusion, diarrhée, infections, augmentation toux, maux de tête, fatigue, dyspnée, éruption cutanée, neutropénie, anémie et myalgie. Effets indésirables nécessitant une interruption ou l'arrêt du trastuzumab le traitement des produits comprend la CHF, une baisse significative du cardiaque ventriculaire gauche fonction, réactions sévères à la perfusion et toxicité pulmonaire .

Dans le contexte du cancer gastrique métastatique, le plus courant effets indésirables (≥ 10%) ayant augmenté (différence ≥ 5%) patients recevant des produits à base de trastuzumab par rapport aux patients recevant la chimiothérapie seule était la neutropénie, la diarrhée, la fatigue, l'anémie, la stomatite perte de poids, infections des voies respiratoires supérieures, fièvre, thrombocytopénie , inflammation des muqueuses, rhinopharyngite et dysgueusie. Le défavorable le plus courant réactions qui ont entraîné l'arrêt du traitement par le produit trastuzumab l'absence de progression de la maladie était une infection, une diarrhée et un fébrile neutropénie.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Études adjuvantes sur le cancer du sein

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab d'un an thérapie dans trois études randomisées en ouvert, études 1, 2 et 3, avec (n = 3678) ou sans (n = 3363) trastuzumab dans le traitement adjuvant de cancer du sein.

Les données résumées dans le tableau 3 ci-dessous, de l'étude 3 refléter l'exposition au trastuzumab chez 1678 patients; la durée médiane du traitement était de 51 semaines et le nombre médian d'infusions était de 18. Parmi les 3386 patients inscrit dans les bras d'observation et de trastuzumab d'un an de l'étude 3 à la médiane durée du suivi de 12,6 mois dans le bras trastuzumab, l'âge médian était 49 ans (intervalle: 21 à 80 ans), 83% des patients étaient de race blanche et 13% l'étaient Asiatique.

Tableau 3: Effets indésirables pour l'étude 3^a, Tous les grades^b

Dans l'étude 3, une comparaison du trastuzumab à 3 semaines un traitement de deux ans contre un an a également été effectué. Le taux de la dysfonction cardiaque asymptomatique a augmenté dans le trastuzumab de 2 ans bras de traitement (8,1% contre 4,6% dans le bras de traitement d'un an au trastuzumab). Plus de patients ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou plus le bras de traitement du trastuzumab de 2 ans (20,4%) par rapport au an bras de traitement au trastuzumab (16,3%).

Les données de sécurité des études 1 et 2 ont été obtenues 3655 patients, dont 2000 ont reçu du trastuzumab; la durée médiane du traitement était de 51 semaines. L'âge médian était de 49 ans (intervalle: 24 à 80 ans); 84% des patients étaient blancs, 7% noirs, 4% hispaniques et 3% asiatiques.

Dans l'étude 1, seuls les événements indésirables de 3e à 5e année les événements de grade 2 liés au traitement et la dyspnée de grade 2-5 ont été collectés pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement spécifié par le protocole. Le les effets indésirables non cardiaques de grade 2 à 5 se sont produits à la fois incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevant du trastuzumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: fatigue (29,5% contre. 22,4%), infection (24,0% contre. 12,8%), bouffées de chaleur (17,1% contre. 15,0%), anémie (12,3% contre. 6,7%), dyspnée (11,8% contre. 4,6%), éruption cutanée / desquamation (10,9% contre. 7,6%), leucopénie (10,5% vs. 8,4%), neutropénie (6,4% contre. 4,3%), maux de tête (6,2% contre. 3,8%), douleur (5,5% vs. 3,0%), œdème (4,7% contre. 2,7%) et l'insomnie (4,3% contre. 1,5%). La majorité de ces événements étaient de gravité de grade 2.

Dans l'étude 2, la collecte de données était limitée aux éléments suivants effets indésirables liés au traitement attribués par l'investigateur: NCI-CTC Grade 4 et 5 toxicités hématologiques, toxicités non hématologiques de grade 3 à 5, sélectionnées Toxicités de grade 2 à 5 associées aux taxanes (myalgie, arthralgies, ongles changements, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle) et cardiaque de grade 1 à 5 toxicités survenant pendant la chimiothérapie et / ou le traitement par trastuzumab. Le les effets indésirables non cardiaques de grade 2 à 5 se sont produits à la fois incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevant du trastuzumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: arthralgie (12,2% contre. 9,1%), changements d'ongles (11,5% contre 6,8%), dyspnée (2,4% contre. 0,2%) et diarrhée (2,2% contre. 0%). La majorité de ces événements étaient de 2e année.

Les données de sécurité de l'étude 4 reflètent l'exposition au trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique adjuvant de 2124 patients recevant au moins une dose de traitement à l'étude (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Le global la durée médiane du traitement était de 54 semaines dans les bras AC-TH et TCH. Le le nombre médian d'infusions était de 26 dans le bras AC-TH et de 30 dans le bras TCH y compris les infusions hebdomadaires pendant la phase de chimiothérapie et toutes les trois semaines dosage en monothérapie. Parmi ces patients, l'âge médian était de 49 ans années (intervalle de 22 à 74 ans). Dans l'étude 4, le profil de toxicité était similaire à qui a rapporté dans les études 1, 2 et 3 à l'exception d'une faible incidence de CHF dans le bras TCH.

Études métastatiques sur le cancer du sein

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab en un étude randomisée en ouvert, étude 5, de chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n = 234) trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, et une étude à un seul bras (étude 6; n = 222) chez des patientes atteintes d'un sein métastatique cancer. Les données du tableau 4 sont basées sur les études 5 et 6.

Parmi les 464 patients traités dans l'étude 5, l'âge médian était de 52 ans (intervalle: 25 à 77 ans). Quatre-vingt-neuf pour cent étaient blancs, 5% noirs 1% d'Asie et 5% d'autres groupes raciaux / ethniques. Tous les patients ont reçu 4 mg / kg dose initiale de trastuzumab suivie de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement par trastuzumab pendant ≥6 mois et ≥12 les mois étaient respectivement de 58% et 9%.

Parmi les 352 patients traités dans des études à agent unique (213 patients de l'étude 6), l'âge médian était de 50 ans (entre 28 et 86 ans) ans), 86% étaient blancs, 3% étaient noirs, 3% asiatiques et 8% autres groupes raciaux / ethniques. La plupart des patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivi de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients qui a reçu un traitement au trastuzumab pendant ≥6 mois et ≥12 mois 31% et 16%, respectivement.

Tableau 4: Incidence par patient des effets indésirables Se produisant chez ≥5% des patients dans des études non contrôlées ou à augmentation Incidence dans le bras Trastuzumab (études 5 et 6)

Cancer gastrique métastatique

Les données ci-dessous sont basées sur l'exposition de 294 patients au trastuzumab en association avec une fluoropyrimidine (capecitabine ou 5-FU) et cisplatine (étude 7). Dans le bras trastuzumab plus chimiothérapie, l'initiale une dose de trastuzumab 8 mg / kg a été administrée le jour 1 (avant la chimiothérapie) suivi de 6 mg / kg tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie. Le cisplatine a été administré à 80 mg / m² au jour 1 et la fluoropyrimidine a été administrée sous forme de l'un ou l'autre capécitabine 1000 mg / m² par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 14 ou 5-fluorouracile 800 mg / m² / jour en perfusion intraveineuse continue Jours 1 à 5. Chimiothérapie a été administré pendant six cycles de 21 jours. Durée médiane du trastuzumab le traitement était de 21 semaines; le nombre médian d'infusions de trastuzumab administrées était huit.

Tableau 5: Étude 7: Incidence par patient de l'adversaire Réactions de tous les grades (incidence ≥ 5% entre les bras) ou grade 3/4 (Incidence> 1% entre les armes) et Incidence plus élevée dans le bras Trastuzumab

Les sous-sections suivantes fournissent des détails supplémentaires concernant les effets indésirables observés dans les essais cliniques du sein adjuvant cancer, cancer du sein métastatique, cancer gastrique métastatique ou post-commercialisation expérience.

Cardiomyopathie

La mesure en série de la fonction cardiaque (LVEF) était obtenu dans les essais cliniques dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Dans Étude 3, la durée médiane de suivi était de 12,6 mois (12,4 mois dans le bras d'observation; 12,6 mois dans le bras trastuzumab d'un an); et dans les études 1 et 2, 7,9 ans dans le bras AC-T, 8,3 ans dans le bras AC-TH. Dans les études 1 et 2, 6% de tous les patients randomisés avec évaluation post-AC LVEF ne l'étaient pas autorisé à initier le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie AC en raison de dysfonctionnement cardiaque (LVEF <LLN ou ≥ 16 points de diminution de la FEVG de ligne de base à la fin de l'AC). Après l'initiation du traitement par trastuzumab, le l'incidence des dysfonctionnements myocardiques limitant la dose de nouvel ensemble était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et du paclitaxel par rapport à ceux recevant paclitaxel seul dans les études 1 et 2 et chez les patients recevant un an trastuzumab en monothérapie par rapport à l'observation de l'étude 3 . L'incidence par patient de la dysfonction cardiaque nouvelle , tel que mesuré par la FEVG, est resté similaire par rapport à l'analyse effectuée à un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC-TH. Cette analyse a également montré preuve de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche, avec 64,5% de les patients qui ont connu une CHF symptomatique dans le groupe AC-TH étant asymptomatiques au plus tard suivi, et 90,3% ayant une récupération complète ou partielle de la FEVG.

Tableau 6^a : Par patient Incidence de la nouvelle dysfonction myocardique onculée (par la FEVG) Études 1, 2, 3 et 4

Figure 1: Études 1 et 2: Incidence cumulative de Délai avant le premier déclin de la FEVG ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et vers Moins de 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

Le temps 0 est l'initiation du paclitaxel ou du trastuzumab + thérapie au paclitaxel.

Figure 2: Étude 3: Incidence cumulative du temps à Premier déclin de la FEVG ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et ci-dessous 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

L'heure 0 est la date de randomisation.

Figure 3: Étude 4: Incidence cumulative du temps à Premier déclin de la FEVG ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et ci-dessous 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

Il n'y a aucune expérience de surdosage en clinique humaine essais. Des doses uniques supérieures à 8 mg / kg n'ont pas été testées.

Mécanisme d'action

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code a protéine du récepteur transmembranaire de 185 kDa, qui est structurellement liée à la récepteur du facteur de croissance épidermique. Les produits à base de trastuzumab ont été présentés, dans les deux in vitro tests et chez les animaux, pour inhiber la prolifération des tumeurs humaines les cellules qui surexpriment HER2.

Les produits à base de trastuzumab sont des médiateurs dépendant des anticorps cytotoxicité cellulaire (ADCC). In vitro, ADCC médié par le produit du trastuzumab a s'est avéré être exercé de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2 par rapport aux cellules cancéreuses qui ne surexpriment pas HER2.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du trastuzumab sur l'électrocardiographie (ECG) les critères d'évaluation, y compris la durée de l'intervalle QTc, ont été évalués chez les patients atteints HER2 tumeurs solides positives. Le trastuzumab n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la durée de l'intervalle QTc et il n'y avait aucune relation apparente entre le sérum concentrations de trastuzumab et modification de la durée d'intervalle QTcF chez les patients atteints HER2 tumeurs solides positives.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée dans a analyse du modèle de pharmacocinétique de population regroupée (PK) de 1 582 sujets avec principalement le cancer du sein et le cancer gastrique métastatique (MGC) recevant une intraveineuse trastuzumab. La clairance totale du trastuzumab augmente avec la diminution concentrations dues à des voies d'élimination linéaires et non linéaires parallèles.

Bien que l'exposition moyenne au trastuzumab soit plus élevée après le premier cycle chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant le trois semaines calendrier par rapport au calendrier hebdomadaire du trastuzumab, la moyenne l'exposition à l'état d'équilibre était essentiellement la même aux deux doses. La moyenne exposition au trastuzumab après le premier cycle et à l'état d'équilibre ainsi que le le temps d'équilibre était plus élevé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein que chez MGC patients à la même posologie; cependant, la raison de cette différence d'exposition est inconnu. Exposition supplémentaire prévue au trastuzumab et paramètres PK après le premier cycle de trastuzumab et à l'état d'équilibre sont décrit dans les tableaux 7 et 8, respectivement.

Les simulations basées sur la population PK indiquent ce qui suit arrêt du trastuzumab, concentrations dans au moins 95% du cancer du sein les patients et les patients MGC diminueront à environ 3% de la population concentration sérique minimale prévue à l'état d'équilibre (environ 97% de lavage) de 7 mois .

Tableau 7: Expositions PK du cycle 1 de la population prévu (Médien avec 5e à 95e centiles) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et d'un MGC

Tableau 8: Population prédite PK à l'état d'équilibre Expositions (médiane avec 5e à 95e centiles) en Cancer du sein et patients MGC

Populations spécifiques

Basé sur une analyse pharmacocinétique de population, non des différences cliniquement significatives ont été observées dans la pharmacocinétique de trastuzumab en fonction de l'âge (<65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)), race (asiatique (n = 264); non asiatique (n = 1324)) et insuffisance rénale (légère (créatinine dégagement (CLcr) 60 à 90 ml / min) (n = 636) ou modéré (CLcr 30 à 60 ml / min) (n = 133)). La pharmacocinétique des produits à base de trastuzumab chez les patients atteints insuffisance rénale sévère, maladie rénale terminale avec ou sans hémodialyse ou l'insuffisance hépatique est inconnue.

Études sur l'interaction médicamenteuse

Il n'y a eu aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse réalisé avec des produits à base de trastuzumab chez l'homme. Cliniquement significatif interactions entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés en clinique aucun essai n'a été observé.

Paclitaxel et Doxorubicine

Concentrations de paclitaxel et de doxorubicine et leur principaux métabolites (c.-à-d., Hydroxyl-paclitaxel 6-α (POH) et doxorubicinol (DOL), respectivement) n'ont pas été modifiés en présence de trastuzumab lorsqu'il est utilisé comme thérapie combinée dans les essais cliniques. Les concentrations de trastuzumab ne l'étaient pas modifié dans le cadre de cette thérapie combinée.

Docétaxel et carboplatine

Lorsque le trastuzumab a été administré en association avec docétaxel ou carboplatine, ni les concentrations plasmatiques de docétaxel ni de carboplatine ni les concentrations plasmatiques de trastuzumab n'ont été modifiées.

Cisplatine et capécitabine

Dans une sous-étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients Étude 7, la pharmacocinétique du cisplatine, de la capécitabine et de leurs métabolites n'ont pas été modifiés lorsqu'ils ont été administrés en association avec le trastuzumab.

Études cliniques

Cancer du sein adjuvant

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab chez les femmes recevant la chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein surexprimant HER2 a été évaluée dans une analyse intégrée de deux essais cliniques randomisés en ouvert (études 1 et 2) avec un total de 4063 femmes au total final spécifié par le protocole analyse de survie, un troisième essai clinique randomisé en ouvert (étude 3) avec un total de 3386 femmes à l'analyse définitive de survie sans maladie pour traitement d'un an au trastuzumab par rapport à l'observation, et un quatrième randomisé essai clinique en ouvert avec un total de 3222 patients (étude 4).

Études 1 et 2

Dans les études 1 et 2, des spécimens de tumeurs du sein étaient nécessaires pour montrer une surexpression HER2 (3+ par IHC) ou une amplification génétique (par FISH). HER2 les tests ont été vérifiés par un laboratoire central avant la randomisation (étude 2) ou devait être effectuée dans un laboratoire de référence (étude 1). Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque active basée sur des symptômes anormaux fraction d'éjection ventriculaire électrocardiographique, radiologique ou gauche constatations ou hypertension non contrôlée (diastolique> 100 mm Hg ou systolique > 200 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et cyclophosphamide suivi de paclitaxel (AC → paclitaxel) seul ou paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours de doxorubicine 60 mg / m² et cyclophosphamide 600 mg / m². Paclitaxel a été administré chaque semaine (80 mg / m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m²) pendant un total de 12 semaines dans l'étude 1; paclitaxel était administré uniquement par le calendrier hebdomadaire de l'étude 2. Le trastuzumab l'était administré à 4 mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel puis à a dose de 2 mg / kg par semaine pour un total de 52 semaines. Le traitement par le trastuzumab l'était arrêté définitivement chez les patients qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, ou baisse persistante / récurrente de la FEVG . La radiothérapie, si elle est administrée, a été initiée après la fin de chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. Le critère d'évaluation principal de l'analyse d'efficacité combinée était sans maladie Survie (DFS), définie comme le temps entre la randomisation et la récurrence, apparition d'un cancer du sein controlatéral, d'un autre deuxième cancer primaire, ou mort. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'articulation analyse d'efficacité du critère d'évaluation principal du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. Le pré-planifié l'analyse finale du système d'exploitation de l'analyse conjointe a inclus 4063 patients et l'était effectué lorsque 707 décès sont survenus après un suivi médian de 8,3 ans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. Les données des deux branches de l'étude 1 et deux des trois bras d'étude de l'étude 2 ont été regroupés pour des analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse DFS primaire avaient un âge médian de 49 ans (intervalle, 22 à 80 ans; 6%> 65 ans), 84% étaient blancs, 7% noirs, 4% Hispanique et 4% insulaire asiatique / Pacifique. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 90% infiltration d'histologie ducale, 38% T1, 744 91% d'atteinte nodale, 27% pathologie intermédiaire et 66% de haute qualité et 53% de tumeurs ER + et / ou PR +. Des caractéristiques démographiques et de référence similaires ont été rapportées pour l'efficacité population évaluable, après 8,3 ans de suivi médian dans l'AC → paclitaxel + bras trastuzumab.

Étude 3

Dans l'étude 3, des échantillons de tumeurs du sein devaient apparaître HER2 surexpression (3+ par IHC) ou amplification génétique (par FISH) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie névralgique devaient le faire avoir une tumeur primaire ≥ T1c. Patients ayant des antécédents de cœur congestif échec ou FEVG <55%, arythmies non contrôlées, angine de poitrine nécessitant médicament, maladie cardiaque valvulaire cliniquement significative, preuve de infarctus transmural sur ECG, hypertension mal contrôlée (systolique> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

L'étude 3 a été conçue pour comparer un et deux ans traitement trihebdomadaire au trastuzumab par rapport à l'observation chez les patients atteints de HER2 EBC positif après la chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie établies (si applicable). Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin du définitif chirurgie et au moins quatre cycles de chimiothérapie pour ne recevoir aucun supplément traitement, ou un an de traitement au trastuzumab ou deux ans de trastuzumab traitement. Les patients subissant une lumpectomie avaient également terminé la norme radiothérapie. Les patients atteints de maladie ER + et / ou PgR + ont reçu un adjuvant systémique thérapie hormonale à la discrétion de l'investigateur. Le trastuzumab a été administré avec une dose initiale de 8 mg / kg suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg une fois par jour trois semaines. La principale mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS), définie comme dans les études 1 et 2.

Un protocole spécifiait une analyse d'efficacité intermédiaire comparant un traitement d'un an par trastuzumab à l'observation a été effectué à une médiane durée de suivi de 12,6 mois dans le bras trastuzumab et a formé la base pour les résultats définitifs du DFS de cette étude. Parmi les 3386 patients randomisé à l'observation (n = 1693) et trastuzumab un an (n = 1693) bras de traitement, l'âge médian était de 49 ans (entre 21 et 80), 83% l'étaient Caucasien et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: 94% infiltrant la ducale carcinome, 50% ER + et / ou PgR +, 57% positif au nœud, 32% négatif au nœud, et in 11% des patients, le statut nodal n'était pas évaluable en raison du néo-adjuvant antérieur chimiothérapie. Quatre-vingt-seize pour cent (1055/1098) des patients avec un nœud négatif la maladie présentait des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients avec un nœud négatif maladie, 49% (543) étaient ER et PgR, et 47% (512) étaient ER et / ou PgR + et présentait au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: pathologique taille de la tumeur supérieure à 2 cm, de grade 2 à 3 ou de <35 ans. Avant randomisation, 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline régénère.

Après les résultats définitifs du DFS comparant l'observation à un traitement d'un an par le trastuzumab a été divulgué, une analyse prospective planifiée qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans de traitement par le trastuzumab à une durée médiane de suivi de 8 ans a été effectuée. Sur cette base analyse, l'extension du traitement par trastuzumab pour une durée de deux ans ne l'a pas fait montrer des avantages supplémentaires par rapport au traitement pendant un an (rapports de danger de deux ans trastuzumab versus traitement d'un an au trastuzumab dans l'intention de traiter (ITT) population pour une survie sans maladie (DFS) = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur p = 0,90 et survie globale (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); valeur p = 0,78).

Étude 4

Dans l'étude 4, des échantillons de tumeurs du sein devaient apparaître Amplification du gène HER2 (FISH + uniquement) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients devaient avoir une maladie à nœud positif ou à nœud négatif maladie présentant au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: ER / PRnégatif , taille de la tumeur> 2 cm, âge <35 ans, ou histologique et / ou nucléaire grade 2 ou 3. Patients ayant des antécédents de CHF, infarctus du myocarde, 3e ou 4e année arythmie cardiaque, angine de poitrine nécessitant des médicaments, valvulaire cliniquement significatif maladie cardiaque, hypertension mal contrôlée (diastolique> 100 mm Hg), tout Le cancer du sein T4 ou N2 ou connu N3 ou M1 n'était pas éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel (AC-T), de doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel plus trastuzumab (AC-TH) ou docétaxel et carboplatine plus trastuzumab (TCH). Dans les bras AC-T et AC-TH, la doxorubicine 60 mg / m² et le cyclophosphamide 600 mg / m² ont été administrés tous les 3 semaines pendant quatre cycles; le docétaxel 100 mg / m² a été administré toutes les 3 semaines quatre cycles. Dans le bras TCH, docétaxel 75 mg / m² et carboplatine (à une cible Une ASC de 6 mg / ml / min en perfusion de 30 à 60 minutes) a été administrée toutes les 3 semaines pendant six cycles. Le trastuzumab a été administré chaque semaine (dose initiale de 4 mg / kg suivi d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg) en même temps que T ou TC, et puis toutes les 3 semaines (6 mg / kg) en monothérapie pendant un total de 52 semaines. Rayonnement si elle est administrée, le traitement a été instauré après la fin de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. Sans maladie La survie (DFS) était la principale mesure des résultats.

Parmi les 3222 patients randomisés, l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Caractéristiques de la maladie incluses 54% ER + et / ou PR + et 71% nœud positif. Avant la randomisation, tous les patients a subi une chirurgie primaire pour un cancer du sein.

Les résultats pour DFS pour l'analyse intégrée de Études 1 et 2, étude 3, et étude 4 et résultats du système d'exploitation pour l'intégration l'analyse des études 1 et 2 et de l'étude 3 sont présentées dans le tableau 9. Pour les études 1 et 2, la durée du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le Le bras AC → TH est présenté dans la figure 4 et la durée du système d'exploitation après a un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → TH est présenté dans la figure 5. La durée du DFS pour l'étude 4 est présentée à la figure 6. Dans les quatre les études, au moment de l'analyse définitive du DFS, étaient insuffisantes nombre de patients dans chacun des sous-groupes suivants pour déterminer si le l'effet du traitement était différent de celui de la population globale du patient: patients de faible teneur en tumeurs, patients dans des sous-groupes ethniques / raciaux spécifiques (Patients noirs, hispaniques, insulaires d'Asie / Pacifique) et patients> 65 ans d'âge. Pour les études 1 et 2, le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,64 (IC à 95%: 0,55, 0,74). À 8,3 ans de suivi médian (AC → TH), le taux de survie était estimé à 86,9% dans le bras AC → TH et 79,4% dans l'AC → T bras. Les résultats finaux de l'analyse du système d'exploitation des études 1 et 2 indiquent que le système d'exploitation bénéfice par âge, état du récepteur hormonal, nombre de ganglions lymphatiques positifs, tumeur la taille et la qualité, et la thérapie chirurgicale / radiologique étaient cohérentes avec le traitement effet dans la population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n = 2197), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,65 (IC à 95%: 0,52, 0,81) et chez les patients> 50 ans (n = 1866), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (ER-positif et / ou PR positif) (n = 2223), le rapport de risque pour OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51 , 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs (Régatif ER et PR négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour OS était de 0,64 (95% IC: 0,52, 0,80). Dans le sous-groupe de patients dont la taille de la tumeur est ≤ 2 cm (n = 1604), le rapport de risque pour OS était de 0,52 (IC à 95%: 0,39, 0,71). Dans le sous-groupe des patients dont la taille de la tumeur est> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour le système d'exploitation était 0,67 (IC à 95%: 0,56, 0,80).

Tableau 9: Résultats d'efficacité du traitement adjuvant de Cancer du sein (études 1 + 2, étude 3 et étude 4)

Figure 4: Durée de la survie sans maladie en Patients atteints d'un traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 5: Durée de la survie globale des patients avec traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 6: Durée de la survie sans maladie en Patients atteints d'un traitement adjuvant du cancer du sein (étude 4)

Analyses exploratoires de DFS en fonction de HER2 une surexpression ou une amplification génétique a été réalisée pour les patients des études 2 et 3, où les données des tests de laboratoire central étaient disponibles. Les résultats sont montré dans le tableau 10. Le nombre d'événements de l'étude 2 était faible, à l'exception du sous-groupe IHC 3 + / FISH +, qui représentait 81% de ceux avec des données. Des conclusions définitives ne peuvent être tirées concernant l'efficacité dans les autres sous-groupes en raison du petit nombre d'événements. Le nombre d'événements dans l'étude 3 était adéquat pour démontrer des effets significatifs sur le DFS dans l'IHC 3+ / FISH inconnu et les sous-groupes inconnus FISH + / IHC.

Tableau 10: Résultats du traitement dans les études 2 et 3 en tant que Fonction de surexpression ou d'amplification HER2

Cancer du sein métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab dans le traitement de les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été étudiées dans un cadre randomisé et contrôlé essai clinique en association avec une chimiothérapie (étude 5, n = 469 patients) et un essai clinique en monothérapie ouvert (étude 6, n = 222 patients). Tous les deux des essais ont étudié des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils avaient 2 ou 3 niveaux de surexpression (basée sur une échelle de 0 à 3) par évaluation immunohistochimique de tissu tumoral effectué par un laboratoire central de test.

Cancer du sein métastatique précédemment non traité (étude 5)

L'étude 5 était une multicentrique, randomisée, en ouvert essai clinique mené chez 469 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ne l'avaient pas fait a déjà été traité par chimiothérapie pour une maladie métastatique. Tumeur les échantillons ont été testés par IHC (Clinical Trial Assay, CTA) et marqués comme 0, 1+, 2+, ou 3+, avec 3+ indiquant la positivité la plus forte. Seuls les patients avec 2+ ou plus de tumeurs positives étaient éligibles (environ 33% de celles dépistées). Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule ou en association avec trastuzumab administré par voie intraveineuse sous forme de dose de 4 mg / kg suivie d'une dose hebdomadaire doses de trastuzumab à 2 mg / kg. Pour ceux qui avaient déjà reçu de l'anthracycline thérapie en adjuvant, la chimiothérapie était constituée de paclitaxel (175 mg / m²) plus de 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); pour tous les autres patients, la chimiothérapie était constituée d'anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m² ou épirubicine 75 mg / m² plus 600 mg / m² de cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie seule dans cette étude a reçu du trastuzumab au moment de la maladie progression dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Basé sur la détermination par une réponse indépendante comité d'évaluation les patients randomisés en trastuzumab et chimiothérapie a connu un temps médian significativement plus long pour la progression de la maladie, un plus élevé taux de réponse global (ORR) et durée médiane de réponse plus longue, comme par rapport aux patients randomisés pour la chimiothérapie seule. Patients randomisés pour le trastuzumab et la chimiothérapie avaient également une survie médiane plus longue . Ces effets du traitement ont été observés chez les patients ayant reçu du trastuzumab plus paclitaxel et chez ceux qui ont reçu du trastuzumab plus AC; cependant le l'ampleur des effets était plus importante dans le sous-groupe paclitaxel.

Tableau 11: Étude 5: Résultats d'efficacité en première ligne Traitement du cancer du sein métastatique

Les données de l'étude 5 suggèrent que le traitement bénéfique les effets étaient largement limités aux patients présentant le plus haut niveau de protéine HER2 surexpression (3+) .

Tableau 12: Effets du traitement dans l'étude 5 en tant que fonction de HER2 Surexpression ou Amplification

Formes posologiques et forces

Pour injection: 420 mg d'Ogivri en blanc cassé à pâle poudre lyophilisée jaune sans conservateur dans un flacon à doses multiples.

Stockage et manutention

Ogivri (trastuzumab-dkst) pour injection 420 mg / flacon est fourni dans un flacon à doses multiples sous forme de lyophilisé blanc cassé à jaune pâle poudre stérile, sous vide. Chaque boîte contient un flacon à doses multiples de Ogivri et un flacon (20 ml) d'eau bactériostatique pour injection (BWFI), USP , contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur.

NDC 67457-847-44

Stockage

Conserver les flacons d'Ogivri au réfrigérateur entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'au moment de la reconstitution.

Fabriqué par: Mylan GmbH Zurich, Suisse CH-8050.  Révisé: Déc 2017