Nelfin

Nelfin in combination with other antiretroviral agents is indicated for the treatment of HIV-1 infection.

Adultes et adolescents (13 ans et plus)

La dose recommandée est de 1250 mg (cinq comprimés de 250 mg ou deux comprimés de 625 mg) deux fois par jour ou 750 mg (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour. Nelfin doit être pris avec un repas. Les patients incapables d'avaler les comprimés de 250 ou 625 mg peuvent dissoudre les comprimés dans une petite quantité d'eau.

Patients pédiatriques (2 à moins de 13 ans)

Chez les enfants de 2 ans et plus, la dose orale recommandée de Nelfin Oral Powder ou de 250 mg comprimés est de 45 à 55 mg / kg deux fois par jour ou de 25 à 35 mg / kg trois fois par jour. Toutes les doses doivent être prises avec un repas. Les doses supérieures à la dose maximale adulte de 2500 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants.

Pour les enfants incapables d'avaler des comprimés, les comprimés de Nelfin 250 mg peuvent être dissous dans une petite quantité d'eau ou, Nelfin Oral Powder peut être administré.

Le professionnel de la santé doit évaluer la formulation et la posologie appropriées pour chaque patient. Les tableaux 1 et 2 fournissent des directives posologiques pour les comprimés et les poudres de Nelfin en fonction de l'âge et du poids corporel.

Tableau 1: Tableau posologique pour les enfants de 2 à moins de 13 ans (comprimés)

Tableau 2: Tableau posologique pour les enfants de 2 à moins de 13 ans (poudre)

Mode d'administration

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés de Nelfin

• Placer les comprimés Nelfin dans une petite quantité d'eau.
• Une fois dissous, bien mélanger le liquide trouble et le consommer immédiatement.
• Le verre doit être rincé à l'eau et le rinçage doit être avalé pour garantir que la dose entière est consommée.

Poudre orale Nelfin

• Mélanger la poudre orale Nelfin avec une petite quantité d'eau, de lait, de formule, de formule de soja, de lait de soja ou de compléments alimentaires
• Une fois mélangé, l'intégralité du contenu doit être consommé afin d'obtenir la dose complète.
• Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur, mais le stockage ne doit pas dépasser 6 heures.
• Aliments acides ou jus (par ex., jus d'orange, jus de pomme ou sauce aux pommes) ne sont pas recommandés pour mélanger la poudre orale de Nelfin car l'association peut entraîner un goût amer.
• La poudre orale Nelfin ne doit pas être reconstituée avec de l'eau dans son récipient d'origine.

Insuffisance hépatique

Nelfin peut être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sans aucun ajustement posologique. Nelfin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

La co-administration de Nelfin est contre-indiquée par des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mettant la vie en danger. Ces médicaments et autres médicaments contre-indiqués (qui peuvent conduire à une efficacité réduite du nelfinavir) sont répertoriés dans le tableau 3 [voir également INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau 6].

Tableau 3: Médicaments contre-indiqués avec Nelfin

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

ALERTE: Découvrez les médicaments à ne pas prendre avec Nelfin. Cette déclaration est incluse sur l'étiquette de la bouteille du produit.

Risque d'effets indésirables graves dus aux interactions médicamenteuses

Initiation de Nelfin, un inhibiteur du CYP3A, chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà Nelfin, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations de Nelfin, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:

• Effets indésirables cliniquement significatifs, pouvant entraîner des événements graves, mettant la vie en danger ou mortels dus à une plus grande exposition de médicaments concomitants.
• Effets indésirables cliniquement significatifs d'une plus grande exposition de Nelfin.
• Perte d'effet thérapeutique de Nelfin et développement possible de la résistance.

Voir le tableau 6 pour les étapes de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par Nelfin; revoir les médicaments concomitants pendant le traitement par Nelfin; et surveiller les effets indésirables associés aux médicaments concomitants.

Insuffisance hépatique

Nelfin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7).

Phénylcétonuriques

Nelfin Oral Powder contient de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque gramme de poudre de Nelfin contient 11,2 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut être nocive pour les patients atteints de phénylcétonurie.

Diabète sucré / hyperglycémie

De nouveaux cas de diabète sucré, d'exacerbation du diabète sucré préexistant et d'hyperglycémie ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par inhibiteur de protéase. Certains patients ont dû initier ou ajuster la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour le traitement de ces événements. Dans certains cas, une acidocétose diabétique s'est produite. Chez les patients qui ont arrêté le traitement par inhibiteur de protéase, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, aucune estimation de la fréquence ne peut être faite et une relation causale entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces événements n'a pas été établie.

Hémophilie

Des saignements accrus ont été signalés, notamment des hématomes cutanés spontanés et une hémarthrose, chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit. Aucune relation causale n'a été établie.

Redistribution des graisses

Une redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervicale («bosse de buffle»), l'émaciation périphérique, l'émaciation faciale, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» ont été observés chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Aucune relation causale n'a été établie.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris Nelfin. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles [telles que l'infection à Mycobacterium avium, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) ou la tuberculose], ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Des troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) se sont également produits dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Une déclaration aux patients et aux prestataires de soins de santé est incluse sur l'étiquette du flacon du produit: ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doivent PAS être pris avec Nelfin.

• Instruction d'utilisation

Pour une absorption optimale, il faut conseiller aux patients de prendre Nelfin avec de la nourriture.

Les patients doivent être informés que les comprimés Nelfin sont pelliculés et que ce pelliculage est destiné à rendre les comprimés plus faciles à avaler.

Si une dose de Nelfin est oubliée, les patients doivent prendre la dose dès que possible, puis revenir à leur programme normal. Cependant, si une dose est ignorée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.

Les patients adultes ou pédiatriques incapables d'avaler les comprimés peuvent dissoudre les comprimés dans une petite quantité d'eau :

• Placer les comprimés Nelfin dans une petite quantité d'eau
• Une fois dissous, bien mélanger le liquide trouble et le consommer immédiatement.
• Le verre doit être rincé à l'eau et le rinçage doit être avalé pour garantir que la dose entière est consommée

Les patients pédiatriques incapables d'avaler des comprimés peuvent également utiliser la formulation en poudre :

• Mélanger la poudre orale Nelfin avec une petite quantité d'eau, de lait, de formule, de formule de soja, de lait de soja ou de compléments alimentaires
• Une fois mélangé, l'intégralité du contenu doit être consommé afin d'obtenir la dose complète.
• Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur, mais le stockage ne doit pas dépasser 6 heures.
• Aliments acides ou jus (par ex., jus d'orange, jus de pomme ou sauce aux pommes) ne sont pas recommandés pour mélanger la poudre orale de Nelfin car l'association peut entraîner un goût amer.
• La poudre orale Nelfin ne doit pas être reconstituée avec de l'eau dans son récipient d'origine.

Interactions médicamenteuses

Nelfin peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance, sans ordonnance ou à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.

Les patients recevant des contraceptifs oraux doivent être informés que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées pendant le traitement par Nelfin.

Les patients recevant du sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5 et du nelfinavir doivent être informés qu'ils peuvent présenter un risque accru d'événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, y compris une hypotension, des changements visuels et une érection prolongée du pénis, et doivent signaler rapidement tout symptôme à leur médecin.

Insuffisance hépatique

Les patients doivent être informés que Nelfin ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Phénylcétonurie

Les médecins doivent alerter les patients atteints de phénylcétonurie que la poudre orale de Nelfin contient de la phénylalanine

Redistribution des graisses

Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut se produire chez les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris PREZISTA / ritonavir, et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment

L'événement indésirable le plus fréquent associé à Nelfin est la diarrhée, qui peut généralement être contrôlée avec des médicaments sans ordonnance, tels que le lopéramide, qui ralentit la motilité gastro-intestinale.

Informations générales

Nelfin n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation de Nelfin. Les patients doivent être avisés d'éviter de faire des choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 à d'autres.

• Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
• Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des liquides corporels, comme des brosses à dents et des lames de rasoir.
• N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Pratiquez toujours des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
• N'allaitez pas. Nous ne savons pas si Nelfin peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et s'il pourrait nuire à votre bébé. De plus, les mères séropositives ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.

Les patients doivent être informés que des diminutions soutenues de l'ARN plasmatique du VIH ont été associées à un risque réduit de progression vers le SIDA et de décès.

Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin pendant l'utilisation de Nelfin. Il faut conseiller aux patients de suivre Nelfin et tout autre traitement antirétroviral concomitant tous les jours comme prescrit. Les patients ne doivent pas modifier la dose ni interrompre le traitement sans consulter leur médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité chez la souris et le rat ont été menées avec le nelfinavir à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Aucun signe d'effet tumorigène n'a été noté chez la souris à des expositions systémiques (Cmax) jusqu'à 9 fois celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour). Chez le rat, les adénomes et carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les mâles à 300 mg / kg / jour et plus et chez les femelles à 1000 mg / kg / jour. Les expositions systémiques (Cmax) à 300 et 1000 mg / kg / jour étaient respectivement de 1 à 3 fois celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. L'administration répétée de nelfinavir à des rats a produit des effets compatibles avec l'induction enzymatique microsomale hépatique et l'augmentation des dépôts d'hormones thyroïdiennes; ces effets prédisposent les rats, mais pas les humains, aux néoplasmes des cellules folliculaires thyroïdiennes. Le nelfinavir n'a montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène dans une batterie de in vitro et in vivo tests de toxicologie génétique. Ces études comprenaient des tests de mutation bactérienne S. typhimurium et E. coli, un test de lymphome tyrosine kinase chez la souris, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, et an in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de souris.

Le nelfinavir n'a produit aucun effet sur l'accouplement masculin ou féminin et la fertilité ou la survie embryonnaire chez le rat à des expositions systémiques comparables à l'exposition thérapeutique humaine.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Nelfin ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes prenant Nelfin.

Il n'y a eu aucun effet sur le développement fœtal ou la toxicité maternelle lorsque le nelfinavir a été administré à des rates gravides à des expositions systémiques (ASC) comparables à l'exposition humaine. L'administration de nelfinavir à des lapines gravides n'a entraîné aucun effet sur le développement fœtal jusqu'à une dose à laquelle une légère diminution du poids corporel maternel a été observée; cependant, même à la dose la plus élevée évaluée, l'exposition systémique chez le lapin était significativement inférieure à l'exposition humaine. Des études supplémentaires chez le rat ont indiqué que l'exposition au nelfinavir chez les femelles de la mi-grossesse à la lactation n'avait aucun effet sur la survie, la croissance et le développement de la progéniture au sevrage. Les performances de reproduction ultérieures de cette progéniture n'ont pas non plus été affectées par l'exposition maternelle au nelfinavir.

Registre de grossesse antirétrovirale (APR)

Pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées à Nelfin et à d'autres agents antirétroviraux, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en appelant au (800) 258-4263.

Mères infirmières

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH Des études sur des rates allaitantes ont démontré que le nelfinavir est excrété dans le lait. En raison à la fois du potentiel de transmission du VIH et du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères doivent être invitées à ne pas allaiter si elles reçoivent Nelfin.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et l'efficacité de Nelfin ont été évalués chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans dans des essais cliniques multicentriques, étude 556 et PACTG 337. Chez les patients de moins de 2 ans, Nelfin s'est révélé sûr aux doses étudiées, mais aucune dose efficace de manière fiable n'a pu être établie. Le profil pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité antivirale de Nelfin chez les patients adolescents de 13 ans et plus sont étayés par les données des essais cliniques pour adultes où certains essais ont permis l'inscription des sujets de 13 ans et plus. Ainsi, les données pour les adolescents et les adultes ont été analysées collectivement.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur Nelfin n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Nelfin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7). Aucun ajustement posologique de Nelfin n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité de Nelfin n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques: adultes et adolescents (13 ans et plus)

L'innocuité de Nelfin a été étudiée chez plus de 5000 patients ayant reçu un médicament seul ou en association avec des analogues nucléosidiques. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. L'événement indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients recevant Nelfin était la diarrhée, qui était généralement d'intensité légère à modérée.

Expériences indésirables cliniques liées au médicament d'intensité modérée ou sévère chez ≥ 2% des patients traités par Nelfin co-administré avec d4T et 3TC (étude 542) pendant 48 semaines maximum, ou avec ZDV plus 3TC (étude 511) jusqu'à 24 semaines sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Pourcentage de patients présentant un traitement émergent * Événements indésirables d'intensité modérée ou sévère signalés chez ≥ 2% des patients adultes et adolescents

Les événements indésirables survenus chez moins de 2% des patients recevant Nelfin dans tous les essais cliniques de phase 2 et 3 et considérés comme pouvant être liés ou d'une relation inconnue avec le traitement et d'une gravité au moins modérée sont énumérés ci-dessous.

Corps dans son ensemble : douleurs abdominales, blessures accidentelles, réaction allergique, asthénie, maux de dos, fièvre, maux de tête, malaise, douleur et redistribution / accumulation de graisse corporelle.

Système digestif: anorexie, dyspepsie, douleur épigastrique, saignement gastro-intestinal, hépatite, ulcération de la bouche, pancréatite et vomissements.

Système hémicrophique / lymphatique: anémie, leucopénie et thrombocytopénie.

Système métabolique / nutritionnel: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'amylase, de la créatine phosphokinase, de l'hydrogénase lactique, de la SGOT, de la SGPT et de la gamma-glutamyl transpeptidase; hyperlipémie, hyperuricémie, hyperglycémie, hypoglycémie, déshydratation et tests de la fonction hépatique anormaux.

Système musculo-squelettique: arthralgie, arthrite, crampes, myalgie, myasthénie et myopathie.

Système nerveux: anxiété, dépression, étourdissements, labilité émotionnelle, hyperkinésie, insomnie, migraine, paresthésie, convulsions, troubles du sommeil, somnolence et idées suicidaires.

Système respiratoire: dyspnée, pharyngite, rhinite et sinusite.

Peau / Appendices: dermatite, folliculite, dermatite fongique, éruption maculopapuleuse, prurit, transpiration et urticaire.

Sens spéciaux: iritis aigu et trouble oculaire.

Système urogénital: calcul rénal, dysfonction sexuelle et anomalie urinaire.

Anomalies de laboratoire

Le pourcentage de patients présentant des anomalies biologiques marquées dans les études 542 et 511 est présenté dans le tableau 5. Les anomalies de laboratoire marquées sont définies comme une anomalie de grade 3 ou 4 chez un patient ayant une valeur de base normale ou une anomalie de grade 4 chez un patient présentant une anomalie de grade 1 au départ.

Tableau 5: Pourcentage de patients par groupe de traitement avec des anomalies de laboratoire marquées * chez> 2% des patients

Expérience des essais cliniques: pédiatrie (de 2 à moins de 13 ans)

Nelfin a été étudié chez environ 400 patients pédiatriques dans des essais cliniques de la naissance à 13 ans. Le profil des événements indésirables observés lors des essais cliniques pédiatriques était similaire à celui des adultes.

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés dans les études pédiatriques ont inclus: diarrhée, leucopénie / neutropénie, éruption cutanée, anorexie et douleurs abdominales. Une diarrhée, quelle que soit la relation assignée au médicament à l'étude, a été rapportée chez 39% à 47% des patients pédiatriques recevant Nelfin dans 2 des plus grands essais de traitement. La leucopénie / neutropénie était l'anomalie de laboratoire la plus souvent rapportée comme un événement significatif dans les études pédiatriques.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Nelfin. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Corps dans son ensemble : réactions d'hypersensibilité (y compris bronchospasme, éruption cutanée modérée à sévère, fièvre et œdème).

Système cardiovasculaire: Allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointes.

Système digestif: jaunisse.

Système métabolique / nutritionnel: bilirubinémie, acidose métabolique.

L'expérience humaine d'un surdosage aigu avec Nelfin est limitée. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec Nelfin. Si cela est indiqué, l'élimination du médicament non absorbé doit être obtenue par vomissements ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour faciliter l'élimination du médicament non absorbé. Étant donné que le nelfinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse élimine de manière significative le médicament du sang.

Effects on Electrocardiogram

The effect of Nelfin at the recommended dose of 1250 mg twice daily on the QTcF interval administered with a low fat meal (20% fat) was evaluated in a randomized, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled, crossover study in 66 healthy subjects. The maximum mean time-matched (95% upper confidence bound) differences in QTcF interval from placebo after baselinecorrection was below 10 milliseconds, the threshold of clinical concern. This finding was unchanged when a single supratherapeutic dose of Nelfin 3125 mg was administered following a 3-day administration of Nelfin 1250 mg twice daily. The exposure at 3125 mg was 1.4-fold that at 1250 mg. The dose of 3125 mg in this study did not achieve the anticipated exposures in patients taking a high fat meal (50% fat) or with concomitant administration of drugs that could increase nelfinavir exposure.

No subject in any group had an increase in QTcF of ≥ 60 milliseconds from baseline. No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 milliseconds.

The pharmacokinetic properties of nelfinavir were evaluated in healthy volunteers and HIV-infected patients; no substantial differences were observed between the two groups.

Absorption

Pharmacokinetic parameters of nelfinavir (area under the plasma concentration-time curve during a 24-hour period at steady-state [AUC24], peak plasma concentrations [Cmax], morning and evening trough concentrations [Ctrough]) from a pharmacokinetic study in HIV-positive patients after multiple dosing with 1250 mg (five 250 mg tablets) twice daily (BID) for 28 days (10 patients) and 750 mg (three 250 mg tablets) three times daily (TID) for 28 days (11 patients) are summarized in Table 7.

Table 7: Summary of a Pharmacokinetic Study in HIV-positive Patients With Multiple Dosing of 1250 mg (Five 250 mg Tablets) BID for 28 Days and 750 mg (Three 250 mg Tablets) TID for 28 Days

The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precisely 8- or 12-hour intervals.

In healthy volunteers receiving a single 1250 mg dose, the 625 mg tablet was not bioequivalent to the 250 mg tablet formulation. Under fasted conditions (n=27), the AUC and Cmax were 34% and 24% higher, respectively, for the 625 mg tablets. In a relative bioavailability assessment under fed conditions (n=28), the AUC was 24% higher for the 625 mg tablet; the Cmax was comparable for both formulations. In HIV-1 infected subjects (N=21) receiving multiple doses of 1250 mg BID under fed conditions, the 625 mg formulation was bioequivalent to the 250 mg formulation based on similarity in steady state exposure (Cmax and AUC).

Table 8 shows the summary of the steady state pharmacokinetic parameters (mean ± SD) of nelfinavir after multiple dose administration of 1250 mg BID (2 x 625 mg tablets) to HIV-infected patients (N=21) for 14 days.

Table 8: Summary of the Steady State Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of Nelfinavir After Multiple Dose Administration of 1250 mg BID (2 x 625 mg Tablets) to HIV-infected Patients (N=21) for 14 Days.

In healthy volunteers receiving a single 750 mg dose under fed conditions, nelfinavir concentrations were similar following administration of the 250 mg tablet and oral powder.

Effect of Food on Oral Absorption

Food increases nelfinavir exposure and decreases nelfinavir pharmacokinetic variability relative to the fasted state. In one study, healthy volunteers received a single dose of 1250 mg of Nelfin 250 mg tablets (5 tablets) under fasted or fed conditions (three different meals). In a second study, healthy volunteers received single doses of 1250 mg Nelfin (5 x 250 mg tablets) under fasted or fed conditions (two different fat content meals). The results from the two studies are summarized in Table 9 and Table 10, respectively.

Table 9: Increase in AUC, Cmax and Tmax for Nelfinavir in Fed State Relative to Fasted State Following 1250 mg Nelfin (5 x 250 mg Tablets)

Table 10: Increase in Nelfinavir AUC, Cmax and Tmax in Fed Low Fat (20%) versus High Fat (50%) State Relative to Fasted State Following 1250 mg Nelfin (5 x 250 mg Tablets)

Nelfinavir exposure can be increased by increasing the calorie or fat content in meals taken with Nelfin.

A food effect study has not been conducted with the 625 mg tablet. However, based on a cross-study comparison (n=26 fed vs. n=26 fasted) following single dose administration of nelfinavir 1250 mg, the magnitude of the food effect for the 625 mg nelfinavir tablet appears comparable to that of the 250 mg tablets. Nelfin should be taken with a meal.

Distribution

The apparent volume of distribution following oral administration of nelfinavir was 2-7 L/kg. Nelfinavir in serum is extensively protein-bound ( > 98%).

Metabolism

Unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir. In vitro, multiple cytochrome P-450 enzymes including CYP3A and CYP2C19 are responsible for metabolism of nelfinavir. One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma. The major oxidative metabolite has in vitro antiviral activity comparable to the parent drug.

Elimination

The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours. The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14C-nelfinavir was recovered in the feces; fecal radioactivity consisted of numerous oxidative metabolites (78%) and unchanged nelfinavir (22%). Only 1-2% of the dose was recovered in urine, of which unchanged nelfinavir was the major component.