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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
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Formes posologiques et forces
Makena (250 mg / ml) est une solution stérile de caproate d'hydroxyprogestérone dans l'huile de ricin pour injection. Chaque dose unique de 1 ml le flacon contient 250 mg de caproate d'hydroxyprogestérone. Chaque flacon multidose de 5 ml contient 1250 mg de caproate d'hydroxyprogestérone.
Stockage et manutention
Makena (NDC 64011-247-02) est fourni en 1 ml de a solution stérile dans un flacon en verre unidose.
Chaque flacon de 1 ml contient du caproate d'hydroxyprogestérone USP 250 mg / ml (25% p / v), dans l'huile de ricin USP (30,6% v / v) et le benzoate de benzyle USP (46% v / v).
Carton unitaire: contient un flacon unidose de 1 ml de Makena contenant 250 mg d'hydroxyprogestérone caproate.
Makena (NDC 64011-243-01) est fourni en 5 ml d'une solution stérile dans un flacon en verre multidose.
Chaque flacon de 5 ml contient caproate d'hydroxyprogestérone USP, 250 mg / ml (25% p / v), dans l'huile de ricin USP (28,6% v / v) et benzoate de benzyle USP (46% v / v) avec l'alcool benzylique conservateur NF (2% v / v).
Carton unitaire: contient un flacon multidose de 5 ml de Makena (250 mg / ml) contenant 1250 mg de caproate d'hydroxyprogestérone.
Conserver dans une pièce contrôlée température [15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)]. Utilisez des flacons multidoses dans les 5 semaines suivant première utilisation.
Attention: Protégez le flacon de la lumière. Conservez le flacon dans sa boîte. Conserver en position verticale.
Distribué par: AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451. Révisé: août 2017
Makena est un progestatif indiqué réduire le risque de naissance prématurée chez les femmes ayant une grossesse à singleton qui avoir des antécédents de naissance spontanée prématurée de singleton. L'efficacité de Makena est basé sur l'amélioration de la proportion de femmes qui ont accouché <37 semaines de gestation. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant un direct bénéfice clinique, comme l'amélioration de la mortalité néonatale et de la morbidité.
Limitation d'utilisation
Bien qu'il existe de nombreux risques des facteurs de naissance prématurée, de sécurité et d'efficacité de Makena ont été démontrés uniquement chez les femmes ayant déjà accouché spontanément à prématuré de singleton. Ce n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes présentant des gestes multiples ou d'autres facteurs de risque naissance prématurée.
Dosage
- Administrer par voie intramusculaire à une dose de 250 mg (1 ml) une fois par semaine (tous les 7 jours) par un professionnel de la santé
- Commencez le traitement entre 16 semaines, 0 jour et 20 semaines, 6 jours de gestation
- Poursuivre l'administration une fois par semaine jusqu'à la semaine 37 (pendant 36 semaines, 6 jours) de gestation ou de livraison, selon la première éventualité
Préparation et administration
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur. Makena est une solution limpide et jaune. Ne pas utiliser s'il est solide des particules apparaissent ou si la solution est trouble.
Instructions pour l'administration
- Nettoyez le dessus du flacon avec un tampon d'alcool avant utilisation.
- Aspirez 1 ml de médicament dans une seringue de 3 ml avec un calibre 18 aiguille.
- Changez l'aiguille en une aiguille de calibre 21 1½ pouce.
- Après avoir préparé la peau, injectez dans l'extérieur supérieur quadrant du fessier maximus. La solution est visqueuse et grasse. Lent l'injection (plus d'une minute ou plus) est recommandée.
- L'application de pression au site d'injection peut minimiser ecchymoses et gonflements.
Si le flacon multidose de 5 ml est utilisé, jetez tout inutilisé produit 5 semaines après la première utilisation.
N'utilisez pas Makena chez les femmes présentant l'une des caractéristiques suivantes conditions:
- Courant ou antécédents de thrombose ou thromboembolique troubles
- Cancer du sein connu ou suspecté, autre hormone sensible cancer ou antécédents de ces conditions
- Saignement vaginal anormal non diagnostiqué sans rapport avec grossesse
- ictère cholestatique de la grossesse
- Tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ou foie actif maladie
- Hypertension non contrôlée
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Troubles thromboemboliques
Cesser Makena si un vénérable artériel ou profond un événement thrombotique ou thromboembolique se produit.
Réactions allergiques
Réactions allergiques, y compris urticaire, prurit et œdème de Quincke, ont été rapportés avec l'utilisation de Makena ou avec d'autres produits contenant de l'huile de ricin. Envisagez d'arrêter le médicament si de telles réactions se produisent.
Diminution de la tolérance au glucose
Une diminution de la tolérance au glucose a été observée dans certains patients sous traitement progestatif. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Surveillez attentivement les femmes prédiabétiques et diabétiques pendant qu'elles reçoivent Makena.
Conservation des fluides
Parce que les médicaments progestatifs peuvent en provoquer un certain degré rétention d'eau, surveillez attentivement les femmes dans des conditions qui pourraient être influencé par cet effet (par ex., prééclampsie, épilepsie, migraine, asthme, dysfonctionnement cardiaque ou rénal).
Dépression
Surveillez les femmes qui ont des antécédents de dépression clinique et arrêter Makena si la dépression clinique se reproduit.
Jaunisse
Surveillez soigneusement les femmes qui développent une jaunisse pendant que recevoir Makena et déterminer si le bénéfice de l'utilisation justifie la poursuite.
Hypertension
Surveillez soigneusement les femmes qui développent une hypertension pendant que recevoir Makena et déterminer si le bénéfice de l'utilisation justifie la poursuite.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Conseiller les patients que les injections de Makena peuvent provoquer des douleurs douleur, gonflement, démangeaisons ou ecchymoses. Informez la patiente de la contacter médecin si elle remarque une gêne accrue au fil du temps, suintant de sang ou réactions fluides ou inflammatoires au site d'injection.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Le caproate d'hydroxyprogestérone n'a pas été adéquatement évalué pour la cancérogénicité.
Pas de toxicité pour la reproduction ou le développement ou altéré la fertilité a été observée dans une étude multigénérationnelle chez le rat. Makena administré par voie intramusculaire, à des expositions gestationnelles jusqu'à 5 fois la dose humaine recommandée, n'a eu aucun effet indésirable sur les mères parentales (F0), leur développer une progéniture (F1), ou la capacité de cette dernière progéniture à produire un deuxième génération (F2) viable et normale.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées Makena utilise chez la femme pendant le premier trimestre de la grossesse. Données de a essai clinique contrôlé par véhicule (placebo) de 310 femmes enceintes qui ont reçu Makena à des doses hebdomadaires de 250 mg par injection intramusculaire dans leur deuxième et troisièmes trimestres1, ainsi que la sécurité de suivi à long terme (2-5 ans) données sur 194 de leurs nourrissons2, n'a démontré aucun risque tératogène aux nourrissons issus d'une exposition in utero à Makena.
Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 95 et 5, respectivement, multipliées par la dose humaine et révélées aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû à Makena.
L'administration de Makena a produit une embryolétalité dans le rhésus singes mais pas chez les singes cynomolgus exposés à 1 et 10 fois la dose humaine équivalent tous les 7 jours entre les jours 20 et 146 de gestation. Il n'y en avait pas effets tératogènes chez l'une ou l'autre espèce.
Travail et livraison
Makena n'est pas destiné à être utilisé pour arrêter le prématuré actif travail. L'effet de Makena sur le travail actif est inconnu.
Mères infirmières
Arrêtez Makena à 37 semaines de gestation ou plus livraison. Des quantités détectables de progestatifs ont été identifiées dans le lait de mères recevant un traitement par progestatif. De nombreuses études n'ont trouvé aucun effet indésirable effets des progestatifs sur les performances d'allaitement maternel, ou sur la santé, la croissance ou développement du nourrisson.
Utilisation pédiatrique
Makena n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. Sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans ne l'a pas été établi. Un petit nombre de femmes de moins de 18 ans ont été étudiées; Sécurité et l'efficacité devrait être la même chez les femmes âgées de 16 ans et plus que pour les utilisateurs de 18 ans et plus.
Utilisation gériatrique
Makena n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes ménopausées. La sécurité et l'efficacité chez les femmes ménopausées n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée pour examiner le pharmacocinétique de Makena chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été menée pour examiner le pharmacocinétique de Makena chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Makena l'est une insuffisance hépatique largement métabolisée peut réduire l'élimination de Makena.
Enzymes du cytochrome P450 (CYP): une inhibition in vitro étude utilisant des microsomes hépatiques humains et des substrats sélectifs des isoformes CYP a indiqué que le caproate d'hydroxyprogestérone augmentait le taux métabolique de CYP1A2, CYP2A6 et CYP2B6 d'environ 80%, 150% et 80%, respectivement. Cependant, dans une autre étude in vitro utilisant des hépatocytes humains dans des conditions où les inducteurs ou inhibiteurs prototypiques ont provoqué les augmentations prévues ou diminution des activités enzymatiques du CYP, pas le caproate d'hydroxyprogestérone induire ou inhiber l'activité du CYP1A2, du CYP2A6 ou du CYP2B6. Dans l'ensemble, les résultats indiquer que le caproate d'hydroxyprogestérone a un potentiel minimal pour le CYP1A2 Les interactions médicamenteuses liées au CYP2A6 et au CYP2B6 au niveau cliniquement pertinent concentrations.
Les données in vitro ont indiqué que la concentration thérapeutique de le caproate d'hydroxyprogestérone ne devrait pas inhiber l'activité du CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4.
Catégorie de grossesse B
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées Makena utilise chez la femme pendant le premier trimestre de la grossesse. Données de a essai clinique contrôlé par véhicule (placebo) de 310 femmes enceintes qui ont reçu Makena à des doses hebdomadaires de 250 mg par injection intramusculaire dans leur deuxième et troisièmes trimestres1, ainsi que la sécurité de suivi à long terme (2-5 ans) données sur 194 de leurs nourrissons2, n'a démontré aucun risque tératogène aux nourrissons issus d'une exposition in utero à Makena.
Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 95 et 5, respectivement, multipliées par la dose humaine et révélées aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû à Makena.
L'administration de Makena a produit une embryolétalité dans le rhésus singes mais pas chez les singes cynomolgus exposés à 1 et 10 fois la dose humaine équivalent tous les 7 jours entre les jours 20 et 146 de gestation. Il n'y en avait pas effets tératogènes chez l'une ou l'autre espèce.
Pour les effets indésirables les plus graves de l'utilisation de progestatifs, voyez AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans un essai clinique contrôlé par véhicule (placebo) de 463 femmes enceintes à risque d'accouchement prématuré spontané sur la base des antécédents obstétricaux 310 ont reçu 250 mg de Makena et 153 ont reçu une formulation de véhicule contenant pas de médicament par injection intramusculaire hebdomadaire commençant entre 16 et 20 semaines gestation et se poursuivre jusqu'à 37 semaines de gestation ou d'accouchement, selon le cas s'est produit en premier.1
Certains fœtaux et maternels liés à la grossesse les complications ou événements ont été augmentés numériquement dans le Makena-traité sujets par rapport aux sujets témoins, y compris les fausses couches et les mortinaissances admission pour travail prématuré, prééclampsie ou hypertension gestationnelle, diabète gestationnel et oligohydramnios (tableaux 1 et 2).
Tableau 1: Complications fœtales sélectionnées
Complication de grossesse | Makena n / N |
Contrôle n / N |
Fausse couche (<20 semaines)1 | 5/209 | 0/107 |
Allaitement (≥ 20 semaines)2 | 6/305 | 2/153 |
1 N = Nombre total de sujets inscrits auparavant
à 20 semaines 0 jours 2 N = Nombre total de sujets à risque ≥ 20 semaines |
Tableau 2: Complications maternelles sélectionnées
Complication de grossesse | Makena N = 310% |
Contrôle N = 153% |
Admission pour le travail prématuré1 | 16.0 | 13.8 |
Preeclampsie ou hypertension gestationnelle | 8.8 | 4.6 |
Diabète gestationnel | 5.6 | 4.6 |
Oligohydramnios | 3.6 | 1.3 |
1 Autre que l'admission à la livraison. |
Effets indésirables courants
L'effet indésirable le plus courant était la douleur au site d'injection qui a été signalé après au moins une injection de 34,8% du groupe Makena et 32,7% du groupe témoin. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus chez ≥ 2% des sujets et à un taux plus élevé dans le groupe Makena que dans le groupe de contrôle.
Tableau 3: Effets indésirables
Se produisant dans ≥ 2% des sujets traités par Makena et à un taux plus élevé que
Sujets de contrôle
Terme préféré | Makena N = 310% |
Contrôle N = 153% |
Douleur au site d'injection | 34.8 | 32,7 |
Gonflement au site d'injection | 17.1 | 7.8 |
Urticaire | 12.3 | 11.1 |
Prurit | 7.7 | 5.9 |
Prurit au site d'injection | 5.8 | 3.3 |
Nausées | 5.8 | 4.6 |
Nodule au site d'injection | 4.5 | 2.0 |
Diarrhée | 2.3 | 0,7 |
Dans l'essai clinique, 2,2% des sujets recevant Makena ont été signalés comme arrêtant le traitement en raison de troubles indésirables réactions comparées à 2,6% des sujets témoins. Le défavorable le plus courant les réactions qui ont conduit à l'arrêt des deux groupes étaient l'urticaire et douleur / gonflement au site d'injection (1% chacun).
Embolie pulmonaire en un une cellulite du sujet et du site d'injection chez un autre sujet a été signalée comme suit effets indésirables graves chez les sujets traités par Makena.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Makena. Parce que ces réactions sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.
- Corps dans son ensemble : Réactions locales au site d'injection (y compris érythème, urticaire, éruption cutanée, irritation, hypersensibilité, chaleur) ; fatigue; fièvre; bouffées de chaleur / bouffées de chaleur
- Troubles digestifs: Vomissements
- Infections: Infection des voies urinaires
- Affections du système nerveux: Maux de tête, vertiges
- Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : Cervical incompétence, rupture prématurée des membranes
- Système reproducteur et troubles mammaires: Cervical dilatation, col raccourci
- Troubles respiratoires: Dyspnée, gêne thoracique
- Peau: Éruption cutanée
Aucun événement indésirable n'a été signalé avec surdosage de Makena dans les essais cliniques. En cas de surdosage, le le patient doit être traité de manière symptomatique.
Pas de pharmacodynamique spécifique des études ont été menées avec Makena.
Absorption
Patientes avec un grossesse à singleton a reçu des doses intramusculaires de 250 mg d'hydroxyprogestérone capitaliser pour la réduction de la naissance prématurée à partir de 16 semaines 0 jours et 20 semaines 6 jours. Tous les patients ont prélevé du sang quotidiennement pendant 7 jours pour évaluer pharmacocinétique.
Tableau 4: Résumé de la moyenne (déviation standard) PK
Paramètres pour le caproate d'hydroxyprogestérone
Groupe (N) | Cmax (ng / mL) | Tmax (jours)a | AUC (1-t)b (ng • h / mL) |
Groupe 1 (N = 6) | 5,0 (1,5) | 5,5 (2,0-7,0) | 571,4 (195,2) |
Groupe 2 (N = 8) | 12,5 (3,9) | 1,0 (0,9-1,9) | 1269,6 (285,0) |
Groupe 3 (N = 11) | 12,3 (4,9) | 2,0 (1,0-3,0) | 1268,0 (511,6) |
Le sang a été prélevé quotidiennement pendant 7 jours (1) à partir de 24 heures
après la première dose entre les semaines 1620 (groupe 1), (2) après une dose entre
Semaines 24-28 (groupe 2) ou (3) après une dose entre les semaines 32-36 (groupe 3) a Signalé comme médiane (plage) b t = 7 jours |
Pour les trois groupes, concentration maximale (Cmax) et zone sous la courbe (ASC (1-7 jours)) du les métabolites monohydroxylés étaient environ 3 à 8 fois inférieurs à ceux paramètres respectifs du médicament parent, l'hydroxyprogestérone caproate. Alors que des métabolites di-hydroxylés et tri-hydroxylés ont également été détectés chez l'homme plasma dans une moindre mesure, aucun résultat quantitatif significatif n'a pu être obtenu en raison de l'absence de normes de référence pour ces multiples hydroxylés métabolites. L'activité relative et l'importance de ces métabolites sont inconnu.
La demi-vie d'élimination de caproate d'hydroxyprogestérone, tel qu'évalué par 4 patients de l'étude qui atteint à terme dans leurs grossesses, était de 16,4 (± 3,6) jours. L'élimination la demi-vie des métabolites mono-hydroxylés était de 19,7 (± 6,2) jours.
Distribution
Caproate d'hydroxyprogestérone se lie largement aux protéines plasmatiques, y compris l'albumine et les corticostéroïdes globulines contraignantes.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que le caproate d'hydroxyprogestérone peut être métabolisé par les hépatocytes humains, les deux par réactions de phase I et de phase II. Le caproate d'hydroxyprogestérone subit réduction, hydroxylation et conjugaison étendues. Les métabolites conjugués comprennent les produits sulfatés, glucuronidés et acétylés. Données in vitro indiquer que le métabolisme du caproate d'hydroxyprogestérone est principalement médié par le CYP3A4 et le CYP3A5. Les données in vitro indiquent que le caproate le groupe est conservé pendant le métabolisme du caproate d'hydroxyprogestérone.
Excrétion
Les deux métabolites conjugués et les stéroïdes libres sont excrétés dans l'urine et les excréments, avec le conjugué les métabolites étant proéminents. Après administration intramusculaire à une femme enceinte femmes à 10-12 semaines de gestation, environ 50% d'une dose a été récupérée les excréments et environ 30% récupérés dans l'urine.