Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Réduction du risque d'AVC et d'embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire
Lixiana est indiqué pour réduire le risque d'AVC et d'embolie systémique (SE) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (NVAF).
Limitation d'utilisation pour NVAF
Lixiana ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de CrCL> 95 ml / min en raison d'un risque accru d'AVC ischémique par rapport à la warfarine.
Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire
Lixiana est indiqué pour le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) après 5 à 10 jours de traitement initial avec un anticoagulant parentéral.
Fibrillation auriculaire non valvulaire
La dose recommandée de Lixiana est de 60 mg pris par voie orale une fois par jour. Évaluez la clairance de la créatinine, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault *, avant d'initier un traitement par Lixiana. N'utilisez pas Lixiana chez les patients avec CrCL> 95 ml / min.
Réduisez la dose de Lixiana à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints de CrCL 15 à 50 ml / min.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 ans) x (poids en kg) x (0,85 si femme) / (72 x créatinine en mg / dL).
Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire
La dose recommandée de Lixiana est de 60 mg pris par voie orale une fois par jour après 5 à 10 jours de traitement initial avec un anticoagulant parentéral.
La dose recommandée de Lixiana est de 30 mg une fois par jour chez les patients atteints de CrCL 15 à 50 ml / min, les patients pesant moins ou égal à 60 kg ou les patients qui prennent certains médicaments concomitants pour l'inhibiteur de la P-gp sur la base des données de l'étude clinique dans cette indication.
Informations administratives
Si une dose de Lixiana est oubliée, la dose doit être prise dès que possible le même jour. La posologie doit reprendre le lendemain selon le calendrier de dosage normal. La dose ne doit pas être doublée pour compenser une dose oubliée.
La lixiana peut être prise sans égard à la nourriture.
Transition vers ou depuis Lixiana
Transition à Lixiana
De | To | Recommandation |
Warfarine ou autres antagonistes de la vitamine K | Lixiana | Arrêtez la warfarine et démarrez Lixiana lorsque l'INR est ≤ 2,5 |
Anticoagulants oraux autres que la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K | Lixiana | Cesser l'anticoagulant oral actuel et commencer Lixiana au moment de la prochaine dose prévue de l'autre anticoagulant oral |
Héparine de faible poids moléculaire (LMWH) | Lixiana | Arrêtez LMWH et démarrez Lixiana au moment de la prochaine administration prévue de LMWH |
Héparine non fractionnée | Lixiana | Arrêtez la perfusion et démarrez Lixiana 4 heures plus tard |
Transition de Lixiana
De | To | Recommandation |
Lixiana | Warfarine | Option orale: Pour les patients prenant 60 ms de Lixiana, réduisez la dose à 30 mg et commencez la warfarine en concomitance. Pour les patients recevant 30 mg de Lixiana, réduisez la dose à 15 mg et commencez la warfarine en concomitance. L'INR doit être mesuré au moins une fois par semaine et juste avant la dose quotidienne de Lixiana pour minimiser l'influence de Lixiana sur les mesures de l'INR. Une fois qu'une INR stable ≥ 2,0 est atteinte, Lixiana doit être arrêtée et la warfarine continue |
Lixiana | Warfarine | Option parentérale: Cesser Lixiana et administrer un anticoagulant parentéral et de la warfarine au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana. Une fois qu'un INR stable ≥ 2,0 est atteint, l'anticoagulant parentéral doit être arrêté et la warfarine continue |
Lixiana | Anticoagulants oraux non dépendants de la vitamine K | Arrêtez Lixiana et commencez l'autre anticoagulant oral au moment de la prochaine dose de Lixiana |
Lixiana | Anticoagulants parentéraux | Arrêtez Lixiana et commencez l'anticoagulant parentéral au moment de la prochaine dose de Lixiana |
Abréviations: INR = International Normalized Ratio |
Arrêt pour la chirurgie et autres interventions
Cesser Lixiana au moins 24 heures avant les procédures invasives ou chirurgicales en raison du risque de saignement.
Si la chirurgie ne peut pas être retardée, il y a un risque accru de saignement. Ce risque de saignement doit être mis en balance avec l'urgence de l'intervention.
Lixiana peut être redémarré après la procédure chirurgicale ou autre dès qu'une hémostase adéquate a été établie, notant que le délai d'apparition de l'effet pharmacodynamique est de 1 à 2 heures. Administrer un anticoagulant parentéral, puis passer à Lixiana par voie orale, si des médicaments oraux ne peuvent pas être pris pendant ou après une intervention chirurgicale.
Options d'administration
Pour les patients qui sont incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés de Lixiana peuvent être écrasés et mélangés avec 2 à 3 onces d'eau et immédiatement administrés par voie orale ou à travers un tube gastrique. Les comprimés écrasés peuvent également être mélangés dans de la compote de pommes et immédiatement administrés par voie orale.
Lixiana est contre-indiqué chez les patients avec:
- Saignement pathologique actif.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Efficacité réduite chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire avec CrCL> 95 ml / min
Lixiana ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de CrCL> 95 ml / min. Dans l'étude randomisée ENGAGE AF-TIMI 48, les patients NVAF avec CrCL> 95 ml / min avaient un taux accru d'AVC ischémique avec Lixiana 60 mg par jour par rapport aux patients traités par warfarine. Chez ces patients, un autre anticoagulant doit être utilisé.
Risque accru d'AVC avec arrêt de Lixiana chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire
L'arrêt prématuré de tout anticoagulant oral en l'absence d'anticoagulation alternative adéquate augmente le risque d'événements ischémiques. Si Lixiana est arrêté pour une raison autre que les saignements pathologiques ou l'achèvement d'un traitement, envisagez une couverture avec un autre anticoagulant comme décrit dans le guide de transition.
Risque de saignement
Lixiana augmente le risque de saignement et peut provoquer des saignements graves et potentiellement mortels. Évaluez rapidement tout signe ou symptôme de perte de sang.
Arrêtez Lixiana chez les patients présentant des saignements pathologiques actifs.
L'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase peut augmenter le risque de saignement. Il s'agit notamment de l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires, d'autres agents antithrombotiques, de la thérapie fibrinolytique, de l'utilisation chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et d'inhibiteurs du recaptage de la névronéphrine.
Inversion de l'effet anticoagulant
Il n'y a aucun moyen établi d'inverser les effets anticoagulants de Lixiana, qui devraient persister pendant environ 24 heures après la dernière dose. L'effet anticoagulant de Lixiana ne peut pas être surveillé de manière fiable avec des tests de laboratoire standard. Un agent inverseur spécifique pour l'édoxaban n'est pas disponible. L'hémodialyse ne contribue pas de manière significative à la clairance de l'édoxaban. Le sulfate de protamine, la vitamine K et l'acide tranexamique ne devraient pas inverser l'activité anticoagulante de Lixiana. L'utilisation de concentrés complexes de prothrombine (PCC) ou d'autres agents inverses procoagulants tels que le concentré complexe de prothrombine activée (APCC) ou le facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut être envisagée mais n'a pas été évaluée dans les études de résultats cliniques. Lorsque des PCC sont utilisés, la surveillance de l'effet anticoagulant de l'édoxaban à l'aide d'un test de coagulation (PT, INR ou aPTT) ou de l'activité anti-FXa n'est pas utile et n'est pas recommandée.
Anesthésie ou ponction vertébrale / péridurale
Lorsque l'anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne / épidurale) ou la ponction rachidienne / épidurale est utilisée, les patients traités avec des agents antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques risquent de développer un hématome épidural ou rachidien, qui peut entraîner une paralysie à long terme ou permanente.
Le risque de ces événements peut être accru par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure ne doivent pas être retirés avant 12 heures après la dernière administration de Lixiana. La dose suivante de Lixiana ne doit pas être administrée avant 2 heures après l'élimination du cathéter. Le risque peut également être augmenté par une ponction péridurale ou vertébrale traumatique ou répétée.
Surveiller fréquemment les patients pour détecter les signes et symptômes de déficience neurologique (par ex., engourdissement ou faiblesse des jambes, intestin ou dysfonctionnement de la vessie). Si un compromis neurologique est noté, un diagnostic et un traitement urgents sont nécessaires. Avant l'intervention neuraxiale, le médecin doit considérer le bénéfice potentiel par rapport au risque chez les patients anticoagulés ou chez les patients à anticoaguler pour la thromboprophylaxie.
Patients atteints de valves cardiaques mécaniques ou de sténose mitrale modérée à sévère
L'innocuité et l'efficacité de Lixiana n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de valves cardiaques mécaniques ou de sténose mitrale modérée à sévère. L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez ces patients.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Conseillez aux patients les éléments suivants:
- ils peuvent saigner plus facilement, saigner plus longtemps ou se meurtrir plus facilement lorsqu'ils sont traités avec Lixiana
- de signaler immédiatement tout saignement inhabituel à leur professionnel de la santé
- prendre Lixiana exactement comme prescrit
- de ne pas interrompre Lixiana sans parler au professionnel de la santé qui l'a prescrit
- d'informer leurs prestataires de soins de santé qu'ils prennent Lixiana avant toute intervention chirurgicale, médicale ou dentaire
- informer leurs prestataires de soins de santé et leurs dentistes s'ils envisagent de prendre ou prennent des médicaments sur ordonnance, des médicaments en vente libre ou des produits à base de plantes
- informer immédiatement leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par Lixiana
- de ne pas allaiter s'ils prennent Lixiana
- pour les patients qui ne peuvent pas avaler le comprimé entier, écraser Lixiana et combiner avec 2 à 3 onces d'eau ou de compote de pommes et ingérer immédiatement.
- pour les patients qui ont besoin d'un tube gastrique, écraser le comprimé de Lixiana et le mélanger avec 2 à 3 onces d'eau avant d'administrer immédiatement via le tube gastrique.
- que si une dose est oubliée, prenez Lixiana dès que possible le même jour et reprenez le schéma posologique normal le lendemain. La dose ne doit pas être doublée pour compenser une dose manquante
- que s'ils présentent une anesthésie neuraxiale ou une ponction vertébrale, conseiller aux patients de surveiller les signes et symptômes de l'hématome rachidien ou péridural, tels que maux de dos, picotements, engourdissement (en particulier dans les membres inférieurs), faiblesse musculaire et insouciance des selles ou de l'urine . Si l'un de ces symptômes survient, conseillez au patient de contacter immédiatement son médecin
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
L'édoxaban n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré quotidiennement à des souris et des rats par gavage oral pendant 104 semaines maximum. La dose la plus élevée testée (500 mg / kg / jour) chez les souris mâles et femelles était 3 et 6 fois, respectivement, l'exposition humaine (AUC) à la dose humaine de 60 mg / jour, et les doses les plus élevées testées chez les hommes (600/400 mg / kg / jour) et femme (200 mg / kg / jour) les rats étaient 8 et 14 fois, respectivement, l'exposition humaine à la dose humaine de 60 mg / jour.
Edoxaban et son métabolite spécifique à l'homme, M-4, ont été génotoxiques dans des tests d'aberration chromosomique in vitro mais n'étaient pas génotoxiques dans la mutation inverse bactérienne in vitro (Test d'Ames) in vitro test du micronoyau des lymphocytes humains, in in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de rat, test in vivo du micronoyau hépatique du rat, et in vivo tests de synthèse d'ADN imprévus.
Edoxaban n'a montré aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (162 fois la dose humaine de 60 mg / jour normalisée à la surface corporelle).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données disponibles sur l'utilisation de Lixiana chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques associés aux médicaments pour des résultats de développement défavorables. Dans les études sur le développement animal, aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé lorsque l'édoxaban a été administré par voie orale à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse jusqu'à 16 fois et 8 fois, respectivement, l'exposition humaine, lorsqu'elle est basée sur la surface corporelle et l'ASC, respectivement (voir Données).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
La grossesse confère un risque accru de thromboembolie plus élevé chez les femmes atteintes d'une maladie thromboembolique sous-jacente et de certaines affections de grossesse à haut risque. Les données publiées décrivent que les femmes ayant des antécédents de thrombose veineuse sont à haut risque de récidive pendant la grossesse.
Effets indésirables fœtaux / néonatals
L'utilisation d'anticoagulants, y compris l'édoxaban, peut augmenter le risque de saignement chez le fœtus et le nouveau-né. Surveillez les nouveau-nés pour les saignements.
Travail ou livraison
Tous les patients recevant des anticoagulants, y compris les femmes enceintes, sont à risque de saignement. L'utilisation de Lixiana pendant le travail ou l'accouchement chez les femmes qui reçoivent une anesthésie neuraxiale peut entraîner des hématomes épiduraux ou vertébraux. Envisagez l'utilisation d'un anticoagulant à action plus courte à l'approche de la livraison].
Données
Données animales
Des études de développement embryo-fœtal ont été menées chez des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse. Chez le rat, aucune malformation n'a été observée lorsque l'édoxaban a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, soit 49 fois la dose humaine de 60 mg / jour normalisée à la surface corporelle. Une perte accrue après l'implantation s'est produite à 300 mg / kg / jour, mais cet effet peut être secondaire à l'hémorragie vaginale maternelle observée à cette dose. Chez le lapin, aucune malformation n'a été observée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (49 fois l'exposition humaine à une dose de 60 mg / jour lorsqu'elle est basée sur l'ASC). Des toxicités embryo-fœtales sont survenues à des doses toxiques pour la mère, et inclus vésicule biliaire fœtale absente ou petite à 600 mg / kg / jour, et augmentation de la perte post-implantation, augmentation de l'avortement spontané, et diminution du poids fœtus vivant et du poids fœtal à des doses égales ou supérieures à 200 mg / kg / jour, qui est égal ou supérieur à 20 fois l'exposition humaine.
Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, l'édoxaban a été administré par voie orale pendant la période d'organogenèse et jusqu'au jour de lactation 20 à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour, qui est jusqu'à 3 fois l'exposition humaine lorsqu'elle est basée sur l'ASC. Saignement vaginal chez les rates gravides et réponse d'évitement retardée (un test d'apprentissage) chez la progéniture femelle ont été observés à 30 mg / kg / jour.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a pas de données sur la présence d'édoxaban dans le lait maternel, ou ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'édoxaban était présent dans le lait de rat. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, y compris l'hémorragie, informe les patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Lixiana.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur le total des patients de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, 5182 (74%) avaient 65 ans et plus, tandis que 2838 (41%) avaient 75 ans et plus. Chez Hokusai VTE, 1334 (32%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 560 (14%) patients avaient 75 ans et plus. Dans les essais cliniques, l'efficacité et l'innocuité de Lixiana chez les patients âgés (65 ans ou plus) et les patients plus jeunes étaient similaires.
Insuffisance rénale
La clairance rénale représente environ 50% de la clairance totale de l'édoxaban. Par conséquent, les taux sanguins d'édoxaban sont augmentés chez les patients présentant une mauvaise fonction rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale plus élevée. Réduisez la dose de Lixiana à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints de CrCL 15-50 ml / min. Les données cliniques avec Lixiana sont limitées chez les patients atteints de CrCL <15 ml / min; Lixiana n'est donc pas recommandé chez ces patients. L'hémodialyse ne contribue pas de manière significative à la clairance de Lixiana.
À mesure que la fonction rénale s'améliore et que les taux sanguins d'édoxaban diminuent, le risque d'AVC ischémique augmente chez les patients atteints de NVAF
Insuffisance hépatique
L'utilisation de Lixiana chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C) n'est pas recommandée car ces patients peuvent présenter des anomalies de coagulation intrinsèque. Aucune réduction de dose n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
Prise en compte du faible poids corporel pour les patients traités pour la TVP et / ou l'EP
Sur la base de l'expérience clinique de l'étude Hokusai VTE, réduisez la dose de Lixiana à 30 mg chez les patients dont le poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg.
Les effets indésirables graves suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections des informations de prescription.
- Risque accru d'AVC avec arrêt de Lixiana chez les patients atteints de NVAF
- Anesthésie ou ponction rachidienne / épidurale
Les effets indésirables les plus graves signalés avec Lixiana étaient liés à des saignements.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
L'innocuité de Lixiana a été évaluée dans les études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai VTE, dont 11 130 patients exposés à Lixiana 60 mg et 7002 patients exposés à Lixiana 30 mg une fois par jour.
L'étude ENGAGE AF-TIMI 48
Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'exposition médiane au médicament à l'étude pour les groupes de traitement de la Lixiana et de la warfarine était de 2,5 ans.
Le saignement était la raison la plus courante de l'arrêt du traitement. Les saignements ont entraîné l'arrêt du traitement chez 3,9% et 4,1% des patients des groupes de traitement par Lixiana 60 mg et warfarine, respectivement.
Dans la population globale, les saignements majeurs étaient plus faibles dans le groupe Lixiana par rapport au groupe warfarine [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. Le tableau 6.1 présente les principaux saignements (pourcentage de patients présentant au moins un saignement par an) pour la population indiquée (CrCL ≤ 95 ml / min).
Tableau 6.1: Événements de saignement jugés pour les patients atteints de NVAF atteints de CrCL ≤ 95 ml / min *
Eventa | Lixiana 60 mgb N = 5417 n (% / an) | Warfarine N = 5485 n (% / an) | Lixiana 60 mg contre. Warfarine HR (IC à 95%) |
Saignement majeurc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Hémorragie intracrânienne (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
AVC hémorragique | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Autre ICH | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Gastro-intestinale | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Saignement fatalf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
ICH | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Non intracrânien | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | — |
Abréviations: HR = rapport de danger versus warfarine, CI = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec événements, N = nombre de patients dans la population de sécurité, * La période de traitement est pendant le traitement ou dans les 2 jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude. La différence de taux d'AVC hémorragique par rapport au tableau 14.1 est due au fait que le tableau 14.1 comprend les événements survenus pendant le traitement ou dans les 3 jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude et ce tableau ne comprend que les patients atteints de CrCL ≤ 95 ml / min. a Un sujet peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s'il a eu un événement pour ces catégories. b Comprend tous les patients atteints de CrCL ≤ 95 ml / min randomisés pour recevoir 60 mg une fois par jour, y compris ceux qui ont été réduits à 30 mg une fois par jour en raison de conditions de base prédéfinies. c Un événement de saignement majeur (le critère principal de sécurité de l'étude) a été défini comme un saignement cliniquement manifeste qui répondait à l'un des critères suivants: saignement mortel; saignement symptomatique dans un site critique tel que rétropéritonéal, intracrânien, intraoculaire, intraspinal, intra-articulaire, péricardique, ou intramusculaire avec syndrome du compartiment; un saignement cliniquement manifeste qui a provoqué une chute d'hémoglobine d'au moins 2,0 g / dL (ou une baisse de l'hématocrite d'au moins 6,0% en l'absence de données d'hémoglobine) lorsqu'il est ajusté pour les transfusions (1 unité de transfusion = chute de 1,0 g / dL dans l'hémoglobine). d L'ICH comprend les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques primaires, les hémorragies sous-arachnoïdes, les hémorragies péridurales / sous-durales et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec conversion hémorragique majeure. e Les saignements gastro-intestinaux (GI) comprennent les saignements des voies gastro-intestinales supérieures et inférieures. Les saignements du tube gastro-intestinal inférieur comprennent les saignements rectaux. f Le saignement fatal est un événement hémorragique pendant la période de traitement et jugé comme ayant conduit directement à la mort dans les 7 jours. |
Le site le plus courant d'un saignement majeur était le tractus gastro-intestinal (GI). Le tableau 6.2 montre le nombre et la vitesse auxquelles les patients ont présenté des saignements gastro-intestinaux dans les groupes de traitement par Lixiana 60 mg et warfarine.
Tableau 6.2: Événements de saignement gastro-intestinal chez les patients atteints de NVAF avec CrCL ≤ 95 ml / min *
Lixiana N = 5417 n (% / an) | Warfarine N = 5485 n (% / an) | |
Saignement gastro-intestinal (GI) majeura | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
GI supérieur | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
GI inférieurb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Saignement gastro-intestinal sévère | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Saignement gastro-intestinal fatal | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* Pendant ou dans les 2 jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude a Le saignement gastro-intestinal a été défini par emplacement comme le saignement gastro-intestinal supérieur ou inférieur b inclus le saignement anorectal c GUSTO - Saignement sévère ou mortel qui a provoqué un compromis hémodynamique et nécessite une intervention |
Le taux d'événements indésirables liés à l'anémie était plus élevé avec Lixiana 60 mg qu'avec la warfarine (9,6% contre. 6,8%).
Les taux comparatifs de saignement majeur sur Lixiana et la warfarine étaient généralement cohérents entre les sous-groupes (voir figure 6.1). Les taux de saignement sont apparus plus élevés dans les deux bras de traitement (Lixiana et warfarine) dans les sous-groupes de patients suivants: ceux qui reçoivent de l'aspirine, ceux aux États-Unis, ceux de plus de 75 ans et ceux dont la fonction rénale est réduite.
Figure 6.1: Saignement majeur jugé dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 *
* Pendant ou dans les 2 jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et dont la plupart étaient prédéfinis. Les limites de confiance à 95% qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons qui ont été faites, ni ne reflètent l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surinterprétée.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables non hémorragiques les plus courants (≥ 1%) pour Lixiana 60 mg contre warfarine étaient des éruptions cutanées (4,2% contre. 4,1%) et des tests anormaux de la fonction hépatique (4,8% contre. 4,6%), respectivement.
La maladie pulmonaire interstitielle (ILD) a été signalée comme un événement indésirable grave lors du traitement de Lixiana 60 mg et de warfarine chez 15 (0,2%) et 7 (0,1%) patients, respectivement. De nombreux cas dans les deux groupes de traitement ont été confondus par l'utilisation de l'amiodarone, qui a été associée à l'ILD, ou par une pneumonie infectieuse. Au cours de la période d'étude globale, il y a eu 5 et 0 cas mortels de lixiana 60 mg et de warfarine, respectivement.
L'étude Hokusai VTE
Dans l'étude Hokusai VTE, la durée d'exposition au médicament pour Lixiana était de ≤ 6 mois pour 1561 (37,9%) des patients,> 6 mois pour 2557 (62,1%) des patients et 12 mois pour 1661 (40,3%) des patients.
Le saignement était la raison la plus courante de l'arrêt du traitement et s'est produit chez 1,4% et 1,4% des patients dans les bras Lixiana et warfarine, respectivement.
Saignement chez les patients atteints de TVP et / ou d'EP dans l'étude Hokusai VTE
Le critère principal de sécurité était le saignement cliniquement pertinent, défini comme le composite du saignement majeur et cliniquement pertinent non majeur (CRNM) qui s'est produit pendant ou dans les trois jours suivant l'arrêt du traitement à l'étude. L'incidence des saignements cliniquement pertinents était plus faible à Lixiana que la warfarine [HR (IC à 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].
Le tableau 6.3 montre le nombre de patients présentant des saignements dans l'étude Hokusai VTE.
Tableau 6.3: Événements hémorragiques dans l'étude Hokusai VTE
Lixiana (N = 4118) | Warfarine (N = 4122) | |
Saignement cliniquement pertinent (majeur / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Bleedingb majeur, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Saignement fatal | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
Mortel intracrânien | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
Saignement d'organe critique non mortel | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Saignement intracrânien | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
Saignement non mortel d'organes non critiques | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Diminution de l'Hb ≥ 2 g / dL | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Transfusion de ≥ 2 unités de RBC | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM Bleedingc | 298 (7.2) | 368 (8,9) |
Tout saignement | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Abréviations: N = nombre de patients dans la population modifiée en intention de traiter; n = nombre d'événements; CRNM = cliniquement pertinent non majeur a Critère principal de sécurité: saignement cliniquement pertinent (composite du majeur et du CRNM). b Un saignement majeur a été défini comme un saignement cliniquement manifeste qui répondait à l'un des critères suivants: associé à une baisse du taux d'hémoglobine de 2,0 g / dL ou plus, ou conduisant à la transfusion de deux unités ou plus de globules rouges emballés ou de sang total; survenant dans un site ou un organe critique: intracrânien, intraspinal, intraoculaire, péricardique, intra-articulaire, intramusculaire avec syndrome du compartiment, rétropéritonéal; contribuer à la mort. c Le saignement CRNM a été défini comme un saignement manifeste ne répondant pas aux critères d'un saignement majeur, mais associé à une intervention médicale, un contact imprévu (visite ou appel téléphonique) avec un médecin, arrêt temporaire du traitement à l'étude, ou associé à une gêne pour le sujet telle que la douleur, ou altération des activités de la vie quotidienne. |
Les patients ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 ml / min, ou l'utilisation concomitante de certains inhibiteurs de la P-gp ont été randomisés pour recevoir Lixiana 30 mg ou warfarine. Par rapport à tous les patients ayant reçu de la Lixiana ou de la warfarine dans la cohorte de 60 mg, tous les patients ayant reçu de la Lixiana ou de la warfarine dans la cohorte de 30 mg (n = 1452, 17,6% de l'ensemble de la population étudiée) étaient plus âgés (60,1 contre 54,9 ans) plus fréquemment féminin (66,5% contre 37,7%) plus fréquemment de race asiatique (46,0% contre 15,6%) et avait plus de comorbidités (par exemple., antécédents de saignement, d'hypertension, de diabète, de maladies cardiovasculaires, de cancer). Des saignements cliniquement pertinents se sont produits chez 58/733 (7,9%) des patients Lixiana recevant 30 mg une fois par jour et 92/719 (12,8%) des patients atteints de warfarine répondant aux critères ci-dessus.
Dans l'étude Hokusai VTE, chez tous les patients, les effets indésirables hémorragiques les plus courants (≥ 1%) sont présentés dans le tableau 6.4.
Tableau 6.4: Effets indésirables survenant chez ≥ 1% des patients traités par Hokusai VTE
Lixiana 60 mg (N = 4118) n (%) | Warfarine (N = 4122) n (%) | |
ADR saignantsa | ||
Vaginalb | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Tissu mou cutané | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Épistaxis | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Saignement gastro-intestinal | 171 (4,2) | 150 (3,6) |
Gastro-intestinal inférieur | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Oral / pharyngé | 138 (3,4) | 162 (3,9) |
Hématurie macroscopique / urétrale | 91 (2.2) | 117 (2,8) |
Site de perforation | 56 (1,4) | 99 (2,4) |
ADR non-cordant | ||
Éruption cutanée | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Tests anormaux de la fonction hépatique | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Anémie | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a A jugé tout saignement par emplacement pour toutes les catégories d'événements hémorragiques (y compris Major et CRNM) b Le pourcentage de saignements vaginaux spécifiques au sexe est basé sur le nombre de sujets féminins dans chaque groupe de traitement |
Un agent inverseur spécifique pour l'édoxaban n'est pas disponible. Un surdosage de Lixiana augmente le risque de saignement.
On ne s'attend pas à ce que les effets anticoagulants de l'édoxaban: sulfate de protamine, vitamine K et acide tranexamique soient inversés.
L'hémodialyse ne contribue pas de manière significative à la clairance de l'édoxaban.
En raison de l'inhibition de la FXa, l'édoxaban prolonge les tests de temps de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). Les changements observés en PT, INR et aPTT à la dose thérapeutique attendue sont cependant faibles, soumis à un degré élevé de variabilité et non utiles pour surveiller l'effet anticoagulant de l'édoxaban. Après administration orale, des effets pharmacodynamiques maximaux sont observés dans les 1 à 2 heures, ce qui correspond aux concentrations maximales d'édoxaban (Cmax).
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT chez des hommes et des femmes en bonne santé âgés de 19 à 45 ans, aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé avec l'édoxaban (90 mg et 180 mg).
Effet des PCC sur la pharmacodynamique de Lixiana
Il n'y a pas d'évaluation systématique de l'inversion des saignements par les produits à base de concentré complexe de prothrombine à 4 facteurs (PCC) chez les patients qui ont reçu Lixiana.
Les effets du PCC (50 UI / kg) sur la pharmacodynamique de l'édoxaban ont été étudiés chez des sujets sains après une biopsie par punch. Après l'administration d'une dose unique d'édoxaban, le potentiel de thrombine endogène (ETP) est revenu aux niveaux de base pré-édoxabane dans les 0,5 heure après le début d'une perfusion de 15 minutes de 50 UI / kg de PCC, contre plus de 24 heures avec le placebo. Les niveaux moyens de PTE ont continué d'augmenter et de dépasser la ligne de base pré-édoxabane, atteignant des élévations maximales (~ 40% par rapport aux niveaux pré-édoxabane) 22 heures après le début de la dose de PCC, qui était la dernière observation de PTE. La pertinence clinique de cette augmentation du PTE est inconnue.
Interactions pharmacodynamiques
Aspirine
La co-administration d'aspirine (100 mg ou 325 mg) et d'édoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à celui observé avec l'un ou l'autre médicament seul.
AINS (Naproxen)
La co-administration de naproxène (500 mg) et d'édoxabane a augmenté le temps de saignement par rapport à celui observé avec l'un ou l'autre médicament seul.
Edoxaban présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses de 15 à 150 mg et de 60 à 120 mg après des doses uniques et répétées, respectivement, chez des sujets sains.
Absorption
Après administration orale, des concentrations plasmatiques maximales d'édoxabane sont observées dans les 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est de 62%. Les aliments n'affectent pas l'exposition systémique totale à l'édoxaban. Lixiana a été administré avec ou sans nourriture dans les essais ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai VTE.
L'administration d'un comprimé écrasé à 60 mg, soit mélangé à de la compote de pommes ou suspendu dans de l'eau et administré par une sonde nasogastrique, a montré une exposition similaire par rapport à l'administration d'un comprimé intact.
Distribution
La disposition est biphasique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est de 107 (19,9) L [moyenne (ET)]. La liaison in vitro aux protéines plasmatiques est d'environ 55%. Il n'y a pas d'accumulation cliniquement pertinente d'édoxaban (rapport d'accumulation 1,14) avec une posologie une fois par jour.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours.
Métabolisme
L'édoxaban inchangé est la forme prédominante dans le plasma. Il y a un métabolisme minimal par hydrolyse (médié par la carboxylestérase 1), conjugaison et oxydation par le CYP3A4.
Le métabolite prédominant M-4, formé par hydrolyse, est spécifique à l'homme et actif et atteint moins de 10% de l'exposition du composé d'origine chez les sujets sains. L'exposition aux autres métabolites est inférieure à 5% de l'exposition à l'édoxaban.
Élimination
L'édoxaban est éliminé principalement sous forme inchangée dans l'urine. La clairance rénale (11 L / heure) représente environ 50% de la clairance totale de l'édoxaban (22 L / heure). Le métabolisme et l'excrétion biliaire / intestinale représentent la clairance restante. La demi-vie d'élimination terminale de l'édoxaban après administration orale est de 10 à 14 heures.