Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 27.03.2022
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Formes posologiques et sterngths
Les capsules LINZESS sont blanches à blanc cassé opaques:
- 72 mcg; empreinte grise «FL 72»
- 145 mcg; empreinte grise «FL 145»
- 290 mcg; empreinte grise «FL 290»
Stockage et manutention
Force de la capsule LINZESS | La description | Emballage | Numéro NDC |
72 mcg | Capsules de gélatine dure opaque blanc à blanc cassé avec empreinte grise «FL 72» | Bouteille de 30 | 0456-1203-30 |
145 mcg | Capsules de gélatine dure opaque blanc à blanc cassé avec empreinte grise "FL 145" | Bouteille de 30 | 0456-1201-30 |
290 mcg | Capsules de gélatine dure opaque blanche à blanc cassé avec g | Bouteille de 30 | 0456-1202-30 |
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F).
Gardez LINZESS dans le récipient d'origine. Ne pas subdiviser ni reconditionner. Protéger de l'humidité. Ne retirez pas le dessiccant du récipient. Gardez les bouteilles bien fermées dans un endroit sec.
Distribué par: Allergan USA, Inc. Irvine, CA 92612. Révisé: mars 2017.
LINZESS est indiqué chez l'adulte pour le traitement de:
- syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C)
- constipation idiopathique chronique (CIC).
Posologie recommandée
Syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C)
La posologie recommandée de LINZESS est de 290 mcg par voie orale une fois par jour.
Constipation idiopathique chronique (CIC)
La posologie recommandée de LINZESS est de 145 mcg par voie orale une fois par jour. Une posologie de 72 mcg une fois par jour peut être utilisée en fonction de la présentation individuelle ou de la tolérabilité.
Instructions de préparation et d'administration
- Prenez LINZESS à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée
- Si une dose est oubliée, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure régulière. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
- N'écrasez ni ne mâchez le contenu de la capsule ou de la capsule LINZESS.
- Capsule LINZESS d'hirondelle entière.
- Pour les patients adultes ayant des difficultés à avaler, les gélules de LINZESS peuvent être ouvertes et administrées par voie orale dans de la compote de pommes ou de l'eau ou administrées avec de l'eau via un tube nasogastrique ou gastro-stomie. L'arrosage de perles LINZESS sur d'autres aliments mous ou dans d'autres liquides n'a pas été testé.
Administration orale à Applesauce:
- Placer une cuillère à café de compote de pommes à température ambiante dans un récipient propre.
- Ouvrez la capsule.
- Saupoudrez tout le contenu (perles) de compote de pommes.
- Consommez immédiatement tout le contenu. Ne mâchez pas les perles. Ne conservez pas le mélange perlé-pomme pour une utilisation ultérieure.
Administration orale dans l'eau:
- Versez environ 30 ml d'eau en bouteille à température ambiante dans une tasse propre.
- Ouvrez la capsule
- Saupoudrez tout le contenu (perles) dans l'eau
- Faites tourbillonner doucement les perles et l'eau pendant au moins 20 secondes.
- Avalez immédiatement tout le mélange de perles et d'eau.
- Ajouter 30 ml d'eau supplémentaires à toutes les perles restant en tasse, faire tourbillonner pendant 20 secondes et avaler immédiatement.
- Ne conservez pas le mélange perle-eau pour une utilisation ultérieure.
Remarque: Le médicament est enduit à la surface des perles et se dissout des perles dans l'eau. Les perles resteront visibles et ne se dissoudront pas. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de consommer toutes les perles pour délivrer la dose complète.
Administration avec eau Via un tube nasogastrique ou gastrostomie :
- Ouvrez la capsule et videz les perles dans un récipient propre avec 30 ml d'eau en bouteille à température ambiante.
- Mélanger en faisant glisser doucement les perles pendant au moins 20 secondes
- Aspirez les billes et le mélange d'eau dans une seringue à pointe de cathéter de taille appropriée et appliquez une pression rapide et constante (10 ml / 10 secondes) pour distribuer le contenu de la seringue dans le tube.
- Ajoutez 30 ml d'eau supplémentaires à toutes les perles restantes dans le récipient et répétez le processus
- Après administration du mélange perle-eau, rincer le tube nasogastrique / gastrostomie avec un minimum de 10 ml d'eau.
Remarque: Il n'est pas nécessaire de rincer toutes les perles pour délivrer la dose complète.
LINZESS est contre-indiqué dans:
- Patients de moins de 6 ans en raison du risque de déshydratation grave
- Patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Risque de déshydratation grave chez les patients pédiatriques
LINZESS est contre-indiqué chez les patients de moins de 6 ans. L'innocuité et l'efficacité de LINZESS chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Chez les souris néonatales (équivalent en âge humain d'environ 0 à 28 jours), le linaclotide a augmenté la sécrétion de liquide en raison de l'agonisme GC-C entraînant une mortalité dans les 24 premières heures en raison de la déshydratation. En raison de l'expression intestinale accrue du GC-C, les patients de moins de 6 ans peuvent être plus susceptibles que les patients de 6 ans et plus de développer une diarrhée sévère et ses conséquences potentiellement graves.
Évitez l'utilisation de LINZESS chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans. Bien qu'il n'y ait eu aucun décès chez les souris juvéniles plus âgées, compte tenu des décès chez les jeunes souris juvéniles et du manque de données cliniques sur l'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques, éviter l'utilisation de LINZESS chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans.
Diarrhée
La diarrhée a été l'effet indésirable le plus courant des patients traités par LINZESS dans les essais contrôlés par placebo en double aveugle IBS-C et CIC. L'incidence de la diarrhée était similaire entre les populations du SCI-C et du CIC. Une diarrhée sévère a été rapportée chez 2% des patients traités par LINZESS et 290 mcg, et chez <1% des patients CIC traités par LINZESS.
Dans l'expérience post-commercialisation, une diarrhée sévère associée à des étourdissements, une syncope, une hypotension et des anomalies électrolytiques (hypokaliémie et hyponatrémie) nécessitant une hospitalisation ou une administration de liquide intraveineux a été rapportée chez des patients traités par LINZESS
En cas de diarrhée sévère, suspendre le dosage et réhydrater le patient.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Conseillez aux patients:
Diarrhée
- Pour arrêter LINZESS et contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent des douleurs abdominales inhabituelles ou sévères et / ou une diarrhée sévère, surtout en association avec l'hématochezie ou la melène.
Ingestion accidentelle
- L'ingestion accidentelle de LINZESS chez les enfants, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, peut entraîner une diarrhée sévère et une déshydratation. Demandez aux patients de prendre des mesures pour stocker LINZESS en toute sécurité et hors de portée des enfants, et de disposer de LINZESS inutilisé
Instructions d'administration et de manipulation
- Prendre LINZESS une fois par jour à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée.
- Si une dose est oubliée, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure régulière. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
- Pour avaler des capsules LINZESS entières. N'écrasez ni ne mâchez les gélules ou le contenu des gélules.
- Si les patients adultes ont des difficultés à avaler, les gélules de LINZESS peuvent être ouvertes et administrées par voie orale dans la compote de pommes ou avec de l'eau en bouteille ou administrées avec de l'eau via un tube nasogastrique ou gastro-stomie, comme décrit dans le Guide de médicaments.
- Pour conserver LINZESS dans le récipient d'origine. Ne pas subdiviser ni reconditionner. Protéger de l'humidité. Ne retirez pas le dessiccant du récipient. Gardez les bouteilles bien fermées dans un endroit sec.
LINZESS® est une marque déposée d'Ironwood Pharmaceuticals, Inc.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Dans les études de cancérogénicité de 2 ans, le linaclotide n'était pas tumorigène chez le rat à des doses allant jusqu'à 3500 mcg / kg / jour ou chez la souris à des doses allant jusqu'à 6000 mcg / kg / jour. La dose humaine maximale recommandée est d'environ 5 mcg / kg / jour sur la base d'un poids corporel de 60 kg. Une exposition systémique limitée au linaclotide et à son métabolite actif a été obtenue aux doses testées chez les animaux, alors qu'aucune exposition détectable n'est survenue chez l'homme. Par conséquent, les doses animales et humaines ne doivent pas être comparées directement pour évaluer l'exposition relative.
Mutagenèse
Le linaclotide n'était pas génotoxique dans un in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames) ou dans le in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain cultivés.
Insuffisance de la fertilité
Le linaclotide n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction reproductrice chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 000 mcg / kg / jour.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Le linaclotide et son métabolite actif sont absorbés par voie systémique par voie orale, et l'utilisation maternelle ne devrait pas entraîner d'exposition fœtale au médicament.Les données disponibles sur l'utilisation de LINZESS chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour éclairer tout risque associé au médicament pour les principaux malformations congénitales et fausse couche. Dans les études sur le développement animal, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé avec l'administration orale de linaclotide chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse à des doses beaucoup plus élevées que la posologie humaine maximale recommandée. Une toxicité maternelle sévère associée à des effets sur la morphologie fœtale a été observée chez la souris.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Aux États-Unis, la population générale estimée à 2% à 4% et 15% à 20%, le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches.
Données
Données animales
Le potentiel du linaclotide à nuire au développement embryo-fœtal a été étudié chez le rat, le lapin et la souris. Chez la souris enceinte, des doses orales d'au moins 40 000 mcg / kg / jour administrées pendant l'organogenèse ont produit une toxicité maternelle sévère, notamment la mort, la réduction du poids gravide utérin et fœtal et les effets sur la morphologie fœtale. Des doses orales de 5 000 mcg / kg / jour n'ont pas produit de toxicité maternelle ni d'effets indésirables sur le développement embryo-fœtal chez la souris. L'administration orale jusqu'à 100 000 mcg / kg / jour chez le rat et 40 000 mcg / kg / jour chez le lapin pendant l'organogenèse n'a produit aucune toxicité maternelle et aucun effet sur le développement embryo-fœtal. De plus, l'administration orale jusqu'à 100 000 mcg / kg / jour chez le rat pendant l'organogenèse par lactation n'a produit aucune anomalie ou effet sur le développement de la croissance, de l'apprentissage et de la mémoire, ou de la fertilité chez la progéniture par maturation.
La dose humaine maximale recommandée est d'environ 5 mcg / kg / jour, sur la base d'un poids corporel de 60 kg. Une exposition systémique limitée au linaclotide a été obtenue chez les animaux pendant l'organogenèse (ASC = 40, 640 et 25 ng • h / ml chez les rats, les lapins et les souris, respectivement, aux doses les plus élevées). Le linaclotide et son métabolite actif ne sont pas mesurables dans le plasma humain après l'administration des doses cliniques recommandées. Par conséquent, les doses animales et humaines ne doivent pas être comparées directement pour évaluer l'exposition relative.
Allaitement
Résumé des risques Il n'y a aucune information concernant la présence de linaclotide dans le lait maternel, ou sur ses effets sur la production de lait ou le nourrisson allaité. Aucune étude de lactation chez l'animal n'a été menée. Le linaclotide et son métabolite actif sont absorbés par voie systémique par voie orale après administration orale. On ne sait pas si l'absorption systémique négligeable du linaclotide par les adultes entraînera une exposition cliniquement pertinente aux nourrissons allaités. L'exposition au linaclotide chez les nourrissons allaités a un potentiel d'effets indésirables graves. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour LINZESS et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de LINZESS ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
LINZESS est contre-indiqué chez les patients de moins de 6 ans. Évitez l'utilisation de LINZESS chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité de LINZESS chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Dans les études non cliniques, des décès sont survenus dans les 24 heures chez des souris néonatales (équivalent âge humain d'environ 0 à 28 jours) après l'administration orale de linaclotide, comme décrit ci-dessous dans les données sur la toxicité chez les animaux juvéniles. En raison de l'expression intestinale accrue du GC-C, les patients de moins de 6 ans peuvent être plus susceptibles que les patients de 6 ans et plus de développer une diarrhée et ses conséquences potentiellement graves. LINZESS est contre-indiqué chez les patients de moins de 6 ans.
Compte tenu des décès chez les jeunes souris juvéniles et du manque de données cliniques sur l'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques, éviter l'utilisation de LINZESS chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans.
Données sur la toxicité chez les animaux juvéniles
Dans les études toxicologiques chez la souris néonatale, l'administration orale de linaclotide à 10 mcg / kg / jour a causé des décès le jour postnatal 7 (équivalent en âge humain d'environ 0 à 28 jours). Ces décès étaient dus à une déshydratation rapide et sévère produite par des changements fluides importants dans la lumière intestinale résultant de l'agonisme GC-C chez les souris néonatales.
La tolérance au linaclotide augmente avec l'âge chez les souris juvéniles. Chez les souris de 2 semaines, le linaclotide était bien toléré à une dose de 50 mcg / kg / jour, mais des décès sont survenus après une dose orale unique de 100 mcg / kg. Chez les souris de 3 semaines, le linaclotide était bien toléré à 100 mcg / kg / jour, mais des décès sont survenus après une dose orale unique de 600 mcg / kg.
Utilisation gériatrique
Syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C)
Sur 1605 patients atteints du SCI-C dans les études cliniques contrôlées contre placebo de LINZESS, 85 (5%) avaient 65 ans et plus, tandis que 20 (1%) avaient 75 ans et plus. Les études cliniques de LINZESS n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Constipation idiopathique chronique (CIC)
Sur 2498 patients CIC dans les études cliniques contrôlées contre placebo de LINZESS (essais 3, 4 et 5), 273 (11%) avaient 65 ans et plus, tandis que 56 (2%) avaient 75 ans et plus. Les études cliniques de LINZESS n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
EFFETS CÔTÉ
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
L'exposition au développement clinique a inclus environ 2570, 2040 et 1220 patients avec IBS-C ou CIC traités par LINZESS pendant 6 mois ou plus, 1 an ou plus et 18 mois ou plus, respectivement (non mutuellement exclusifs).
Les caractéristiques démographiques étaient comparables entre les groupes de traitement dans toutes les études.
Syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C)
Effets indésirables les plus courants
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à LINZESS dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur 1605 patients adultes atteints d'IBS-C (essais 1 et 2). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 290 mcg LINZESS une fois par jour à jeun jusqu'à 26 semaines. Le tableau 1 présente l'incidence des effets indésirables rapportés chez au moins 2% des patients atteints du SCI-C dans le groupe de traitement LINZESS et à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo.
Tableau 1: Effets indésirables les plus courantsa dans deux essais contrôlés par placebo (1 et 2) chez des patients atteints d'IBS-C
Effets indésirables | LINZESS 290 mcg [N = 807] % |
Placebo [N = 798] % |
Gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 20 | 3 |
Douleur abdominaleb | 7 | 5 |
Flatulence | 4 | 2 |
Distension abdominale | 2 | 1 |
Infections et infestations | ||
Gastro-entérite virale | 3 | 1 |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 4 | 3 |
a: Signalé chez au moins 2% des patients traités par LINZESS et à une incidence supérieure au placebo b:Le terme «douleur abdominale» comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs abdominales inférieures. |
Diarrhée
La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté des patients traités par LINZESS dans les essais pivots contrôlés contre placebo IBS-C regroupés. Dans ces essais, 20% des patients traités par LINZESS ont signalé une diarrhée, contre 3% des patients sous placebo. Une diarrhée sévère a été rapportée chez 2% des patients traités par LINZESS contre moins de 1% des patients sous placebo, et 5% des patients traités par LINZESS ont arrêté en raison de diarrhée contre moins de 1% des patients sous placebo. La majorité des cas de diarrhée signalés ont commencé au cours des 2 premières semaines de traitement par LINZESS.
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez des patients atteints d'IBS-C, 9% des patients traités par LINZESS et 3% des patients traités par placebo ont arrêté prématurément en raison d'effets indésirables. Dans le groupe de traitement LINZESS, les raisons les plus courantes d'arrêt en raison d'effets indésirables étaient la diarrhée (5%) et les douleurs abdominales (1%). En comparaison, moins de 1% des patients du groupe placebo se sont retirés en raison de diarrhée ou de douleurs abdominales.
Effets indésirables conduisant à des réductions de dose
Dans les essais ouverts à long terme, 2147 patients atteints d'IBS-C ont reçu 290 mcg de LINZESS par jour pendant 18 mois maximum. Dans ces essais, 29% des patients ont vu leur dose réduite ou suspendue secondaire à des effets indésirables, dont la majorité étaient de la diarrhée ou d'autres effets indésirables gastro-intestinaux.
Effets indésirables moins fréquents
Une urgence de défécation, une incontinence fécale, des vomissements et une maladie de reflux gastro-œsophagien ont été rapportés chez <2% des patients du groupe de traitement LINZESS et à une incidence supérieure à celle du groupe de traitement placebo.
Constipation idiopathique chronique (CIC)
Effets indésirables les plus courants
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à LINZESS dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle de 1275 patients adultes atteints de CIC (essais 3 et 4). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 145 mcg LINZESS ou 290 mcg LINZESS une fois par jour à jeun, pendant au moins 12 semaines. Le tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables rapportés chez au moins 2% des patients CIC dans le groupe de traitement LINZESS de 145 mcg et à une incidence supérieure à celle du groupe de traitement placebo.
Tableau 2: Effets indésirables les plus courantsa dans les deux essais contrôlés par placebo (3 et 4) chez des patients atteints de CIC
Effets indésirables | LINZESS 145 mcg [N = 430] % |
Placebo [N = 423] % |
Gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 16 | 5 |
Douleur abdominaleb | 7 | 6 |
Flatulence | 6 | 5 |
Distension abdominale | 3 | 2 |
Infections et infestations | ||
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 4 |
Sinusite | 3 | 2 |
a: Signalé chez au moins 2% des patients traités par LINZESS et à une incidence supérieure au placebo b:Le terme «douleur abdominale» comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs abdominales inférieures. |
L'innocuité d'une dose de 72 mcg a été évaluée dans un essai supplémentaire contrôlé par placebo dans lequel 1223 patients ont été randomisés pour LINZESS 72 mcg, 145 mcg ou un placebo une fois par jour pendant 12 semaines (essai 5).
Dans l'essai 5, les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par LINZESS (n = 411 dans chaque groupe LINZESS 72 mcg et 145 mcg) et à un taux plus élevé que le placebo (n = 401) étaient:
- Diarrhée (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
- Distension abdominale (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)
Diarrhée
Cette section résume les informations des essais 3 et 4 (en pool) et de l'essai 5 concernant la diarrhée, l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par LINZESS dans les études contrôlées contre placebo CIC.
Dans tous les essais, la majorité des cas de diarrhée signalés ont commencé au cours des 2 premières semaines de traitement par LINZESS.
Une diarrhée sévère a été rapportée chez moins de 1% des patients traités par LINZESS de 72 mcg (essai 5), chez 2% des patients traités par LINZESS de 145 mcg (essais 3 et 4; essai 5) et moins de 1% des patients sous placebo (essais 3, 4 et 5).
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez des patients atteints de CIC, 3% des patients traités avec 72 mcg (Procès 5) et entre 5% (Procès 5) et 8% (Essais 3 et 4) des patients traités par 145 mcg de LINZESS arrêtés prématurément en raison d'effets indésirables contre moins de 1% (Procès 5) et 4% (Essais 3 et 4) des patients traités par placebo.
Chez les patients traités par 72 mcg LINZESS, la raison la plus fréquente d'arrêt en raison d'effets indésirables était la diarrhée (2% dans l'essai 5) et chez les patients traités par 145 mcg LINZESS, les raisons les plus courantes de l'arrêt des effets indésirables étaient la diarrhée (3% dans les essais 5 et 5% dans les essais 3 et 4) et douleurs abdominales (1% dans les essais 3 et 4). En comparaison, moins de 1% des patients du groupe placebo se sont retirés en raison de diarrhée ou de douleurs abdominales (essais 3 et 4; essai 5).
Effets indésirables conduisant à des réductions de dose
Dans les essais ouverts à long terme, 1129 patients atteints de CIC ont reçu 290 mcg de LINZESS par jour pendant 18 mois maximum. Dans ces essais, 27% des patients ont vu leur dose réduite ou suspendue secondaire à des effets indésirables, dont la majorité étaient de la diarrhée ou d'autres effets indésirables gastro-intestinaux.
Effets indésirables moins fréquents
Une urgence de défécation, une incontinence fécale, une dyspepsie et une gastro-entérite virale ont été rapportées chez moins de 2% des patients du groupe de traitement LINZESS et à une incidence supérieure au groupe de traitement placebo.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de LINZESS. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hématochezia, hémorragie rectale, nausées et réactions allergiques, urticaire ou urticaire.
INTERACTIONS DE DROGUES
Aucune information fournie
Résumé des risques
Le linaclotide et son métabolite actif sont absorbés par voie systémique par voie orale, et l'utilisation maternelle ne devrait pas entraîner d'exposition fœtale au médicament.Les données disponibles sur l'utilisation de LINZESS chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour éclairer tout risque associé au médicament pour les principaux malformations congénitales et fausse couche. Dans les études sur le développement animal, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé avec l'administration orale de linaclotide chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse à des doses beaucoup plus élevées que la posologie humaine maximale recommandée. Une toxicité maternelle sévère associée à des effets sur la morphologie fœtale a été observée chez la souris.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Aux États-Unis, la population générale estimée à 2% à 4% et 15% à 20%, le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches.
Données
Données animales
Le potentiel du linaclotide à nuire au développement embryo-fœtal a été étudié chez le rat, le lapin et la souris. Chez la souris enceinte, des doses orales d'au moins 40 000 mcg / kg / jour administrées pendant l'organogenèse ont produit une toxicité maternelle sévère, notamment la mort, la réduction du poids gravide utérin et fœtal et les effets sur la morphologie fœtale. Des doses orales de 5 000 mcg / kg / jour n'ont pas produit de toxicité maternelle ni d'effets indésirables sur le développement embryo-fœtal chez la souris. L'administration orale jusqu'à 100 000 mcg / kg / jour chez le rat et 40 000 mcg / kg / jour chez le lapin pendant l'organogenèse n'a produit aucune toxicité maternelle et aucun effet sur le développement embryo-fœtal. De plus, l'administration orale jusqu'à 100 000 mcg / kg / jour chez le rat pendant l'organogenèse par lactation n'a produit aucune anomalie ou effet sur le développement de la croissance, de l'apprentissage et de la mémoire, ou de la fertilité chez la progéniture par maturation.
La dose humaine maximale recommandée est d'environ 5 mcg / kg / jour, sur la base d'un poids corporel de 60 kg. Une exposition systémique limitée au linaclotide a été obtenue chez les animaux pendant l'organogenèse (ASC = 40, 640 et 25 ng • h / ml chez les rats, les lapins et les souris, respectivement, aux doses les plus élevées). Le linaclotide et son métabolite actif ne sont pas mesurables dans le plasma humain après l'administration des doses cliniques recommandées. Par conséquent, les doses animales et humaines ne doivent pas être comparées directement pour évaluer l'exposition relative.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
L'exposition au développement clinique a inclus environ 2570, 2040 et 1220 patients avec IBS-C ou CIC traités par LINZESS pendant 6 mois ou plus, 1 an ou plus et 18 mois ou plus, respectivement (non mutuellement exclusifs).
Les caractéristiques démographiques étaient comparables entre les groupes de traitement dans toutes les études.
Syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C)
Effets indésirables les plus courants
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à LINZESS dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur 1605 patients adultes atteints d'IBS-C (essais 1 et 2). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 290 mcg LINZESS une fois par jour à jeun jusqu'à 26 semaines. Le tableau 1 présente l'incidence des effets indésirables rapportés chez au moins 2% des patients atteints du SCI-C dans le groupe de traitement LINZESS et à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo.
Tableau 1: Effets indésirables les plus courantsa dans deux essais contrôlés par placebo (1 et 2) chez des patients atteints d'IBS-C
Effets indésirables | LINZESS 290 mcg [N = 807] % |
Placebo [N = 798] % |
Gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 20 | 3 |
Douleur abdominaleb | 7 | 5 |
Flatulence | 4 | 2 |
Distension abdominale | 2 | 1 |
Infections et infestations | ||
Gastro-entérite virale | 3 | 1 |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 4 | 3 |
a: Signalé chez au moins 2% des patients traités par LINZESS et à une incidence supérieure au placebo b:Le terme «douleur abdominale» comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs abdominales inférieures. |
Diarrhée
La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté des patients traités par LINZESS dans les essais pivots contrôlés contre placebo IBS-C regroupés. Dans ces essais, 20% des patients traités par LINZESS ont signalé une diarrhée, contre 3% des patients sous placebo. Une diarrhée sévère a été rapportée chez 2% des patients traités par LINZESS contre moins de 1% des patients sous placebo, et 5% des patients traités par LINZESS ont arrêté en raison de diarrhée contre moins de 1% des patients sous placebo. La majorité des cas de diarrhée signalés ont commencé au cours des 2 premières semaines de traitement par LINZESS.
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez des patients atteints d'IBS-C, 9% des patients traités par LINZESS et 3% des patients traités par placebo ont arrêté prématurément en raison d'effets indésirables. Dans le groupe de traitement LINZESS, les raisons les plus courantes d'arrêt en raison d'effets indésirables étaient la diarrhée (5%) et les douleurs abdominales (1%). En comparaison, moins de 1% des patients du groupe placebo se sont retirés en raison de diarrhée ou de douleurs abdominales.
Effets indésirables conduisant à des réductions de dose
Dans les essais ouverts à long terme, 2147 patients atteints d'IBS-C ont reçu 290 mcg de LINZESS par jour pendant 18 mois maximum. Dans ces essais, 29% des patients ont vu leur dose réduite ou suspendue secondaire à des effets indésirables, dont la majorité étaient de la diarrhée ou d'autres effets indésirables gastro-intestinaux.
Effets indésirables moins fréquents
Une urgence de défécation, une incontinence fécale, des vomissements et une maladie de reflux gastro-œsophagien ont été rapportés chez <2% des patients du groupe de traitement LINZESS et à une incidence supérieure à celle du groupe de traitement placebo.
Constipation idiopathique chronique (CIC)
Effets indésirables les plus courants
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à LINZESS dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle de 1275 patients adultes atteints de CIC (essais 3 et 4). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 145 mcg LINZESS ou 290 mcg LINZESS une fois par jour à jeun, pendant au moins 12 semaines. Le tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables rapportés chez au moins 2% des patients CIC dans le groupe de traitement LINZESS de 145 mcg et à une incidence supérieure à celle du groupe de traitement placebo.
Tableau 2: Effets indésirables les plus courantsa dans les deux essais contrôlés par placebo (3 et 4) chez des patients atteints de CIC
Effets indésirables | LINZESS 145 mcg [N = 430] % |
Placebo [N = 423] % |
Gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 16 | 5 |
Douleur abdominaleb | 7 | 6 |
Flatulence | 6 | 5 |
Distension abdominale | 3 | 2 |
Infections et infestations | ||
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 4 |
Sinusite | 3 | 2 |
a: Signalé chez au moins 2% des patients traités par LINZESS et à une incidence supérieure au placebo b:Le terme «douleur abdominale» comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs abdominales inférieures. |
L'innocuité d'une dose de 72 mcg a été évaluée dans un essai supplémentaire contrôlé par placebo dans lequel 1223 patients ont été randomisés pour LINZESS 72 mcg, 145 mcg ou un placebo une fois par jour pendant 12 semaines (essai 5).
Dans l'essai 5, les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par LINZESS (n = 411 dans chaque groupe LINZESS 72 mcg et 145 mcg) et à un taux plus élevé que le placebo (n = 401) étaient:
- Diarrhée (LINZESS 72 mcg 19%; LINZESS 145 mcg 22%; placebo 7%)
- Distension abdominale (LINZESS 72 mcg 2%; LINZESS 145 mcg 1%; placebo <1%)
Diarrhée
Cette section résume les informations des essais 3 et 4 (en pool) et de l'essai 5 concernant la diarrhée, l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par LINZESS dans les études contrôlées contre placebo CIC.
Dans tous les essais, la majorité des cas de diarrhée signalés ont commencé au cours des 2 premières semaines de traitement par LINZESS.
Une diarrhée sévère a été rapportée chez moins de 1% des patients traités par LINZESS de 72 mcg (essai 5), chez 2% des patients traités par LINZESS de 145 mcg (essais 3 et 4; essai 5) et moins de 1% des patients sous placebo (essais 3, 4 et 5).
Effets indésirables conduisant à l'arrêt
Dans les essais contrôlés contre placebo chez des patients atteints de CIC, 3% des patients traités avec 72 mcg (Procès 5) et entre 5% (Procès 5) et 8% (Essais 3 et 4) des patients traités par 145 mcg de LINZESS arrêtés prématurément en raison d'effets indésirables contre moins de 1% (Procès 5) et 4% (Essais 3 et 4) des patients traités par placebo.
Chez les patients traités par 72 mcg LINZESS, la raison la plus fréquente d'arrêt en raison d'effets indésirables était la diarrhée (2% dans l'essai 5) et chez les patients traités par 145 mcg LINZESS, les raisons les plus courantes de l'arrêt des effets indésirables étaient la diarrhée (3% dans les essais 5 et 5% dans les essais 3 et 4) et douleurs abdominales (1% dans les essais 3 et 4). En comparaison, moins de 1% des patients du groupe placebo se sont retirés en raison de diarrhée ou de douleurs abdominales (essais 3 et 4; essai 5).
Effets indésirables conduisant à des réductions de dose
Dans les essais ouverts à long terme, 1129 patients atteints de CIC ont reçu 290 mcg de LINZESS par jour pendant 18 mois maximum. Dans ces essais, 27% des patients ont vu leur dose réduite ou suspendue secondaire à des effets indésirables, dont la majorité étaient de la diarrhée ou d'autres effets indésirables gastro-intestinaux.
Effets indésirables moins fréquents
Une urgence de défécation, une incontinence fécale, une dyspepsie et une gastro-entérite virale ont été rapportées chez moins de 2% des patients du groupe de traitement LINZESS et à une incidence supérieure au groupe de traitement placebo.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de LINZESS. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hématochezia, hémorragie rectale, nausées et réactions allergiques, urticaire ou urticaire.
Des doses uniques de LINZESS de 2897 mcg ont été administrées à 22 sujets sains; le profil de sécurité chez ces sujets était cohérent avec celui de la population globale traitée par LINZESS, la diarrhée étant l'effet indésirable le plus fréquemment signalé.
Effet alimentaire
La prise de LINZESS immédiatement après le petit déjeuner riche en graisses a entraîné des selles plus lâches et une fréquence de selles plus élevée que sa prise à jeun. Dans les essais cliniques, LINZESS a été administré à jeun, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner.
Absorption
LINZESS est absorbé de façon minimale avec une disponibilité systémique négligeable après administration orale. Les concentrations de linaclotide et de son métabolite actif dans le plasma sont inférieures à la limite de quantification après l'administration de doses orales de 145 mcg ou 290 mcg. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard tels que l'aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la demi-vie (t½) ne peut pas être calculé.
Effet alimentaire
Ni le linaclotide ni son métabolite actif n'ont été détectés dans le plasma après l'administration de LINZESS 290 mcg une fois par jour pendant 7 jours à la fois à l'état non nourri et nourri chez des sujets sains.
Distribution
Étant donné que les concentrations plasmatiques de linaclotide après les doses orales recommandées ne sont pas mesurables, le linaclotide ne devrait pas être distribué dans les tissus dans une mesure cliniquement pertinente.
Élimination
Métabolisme
Le linaclotide est métabolisé dans le tractus gastro-intestinal en son principal métabolite actif par perte de la fraction tyrosine terminale. Le linaclotide et le métabolite sont tous deux dégradés protéolytiquement dans la lumière intestinale en peptides plus petits et en acides aminés naturels.
Excrétion
Récupération active des peptides dans les selles des sujets sains nourris et à jeun après l'administration de LINZESS 290 mcg une fois par jour pendant sept jours en moyenne environ 5% (à jeun) et environ 3% (à alimentation) et tout cela comme métabolite actif.