Lindisc Duo

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque important d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement envisagés.

L'utilisation d'oestrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour les femmes. Les femmes ménopausées devraient être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Un système transdermique Lindisc Duo est disponible pour utilisation.

Initiation à la thérapie

Les femmes qui n'utilisent pas actuellement de thérapie autonome aux œstrogènes ou de thérapie aux œstrogènes et aux progestatifs peuvent commencer un traitement par Lindisc Duo à tout moment. Cependant, les femmes qui utilisent actuellement une thérapie continue à œstrogène seul ou une thérapie aux œstrogènes et aux progestatifs doivent terminer le cycle de traitement actuel avant de commencer le traitement par Lindisc Duo. Les femmes ressentent souvent des saignements de sevrage à la fin du cycle. Le premier jour de ce saignement serait un moment approprié pour commencer le traitement par Lindisc Duo.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Lindisc Duo 0,045 mg par jour / 0,015 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte compatible avec les objectifs du traitement. Les tentatives d'arrêt du médicament doivent être effectuées à des intervalles de 3 à 6 mois.

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Lindisc Duo 0,045 mg par jour / 0,015 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine.

Application du système transdermique

Sélection du site

• Le côté adhésif du Lindisc Duo doit être placé sur une zone lisse (sans pli), propre et sèche de la peau sur le bas-ventre ou le quadrant supérieur de la fesse.
• Lindisc Duo ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.
• La zone sélectionnée ne doit pas être grasse (ce qui peut altérer l'observance du système), endommagée ou irritée.
• La taille doit être évitée, car les vêtements serrés peuvent frotter le Lindisc Duo ou modifier l'administration de médicaments.
• Il convient également d'éviter toute application aux zones où la séance délogerait Climara Pro.
• Les sites d'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine autorisé entre les applications sur le même site.

Application

• Lindisc Duo doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert la pochette et retiré la doublure de protection.
• Lindisc Duo doit être pressé fermement en place avec les doigts pendant au moins 10 secondes, en s'assurant qu'il y a un bon contact, en particulier sur les bords.
• Si le système se soulève, appliquez une pression pour maintenir l'adhérence.
• Dans le cas où un système devrait tomber, le même système peut être réappliqué à une autre zone du bas-ventre. Si le système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système peut être appliqué, auquel cas le calendrier de traitement d'origine doit être poursuivi.
• Un seul système doit être porté à la fois pendant l'intervalle posologique de 7 jours.
• Une fois en place, le système transdermique ne doit pas être exposé au soleil pendant des périodes prolongées.
• La natation, le bain ou l'utilisation d'un sauna lors de l'utilisation de Climara Pro n'a pas été étudié, et ces activités peuvent diminuer l'adhérence du système et la livraison de l'œstrogène et de la progestatif.

Suppression du système transdermique

• L'élimination du Lindisc Duo doit être effectuée avec soin et lentement pour éviter l'irritation de la peau.
• Si un adhésif reste sur la peau après le retrait du système, laissez sécher la zone pendant 15 minutes.
• Ensuite, frotter doucement la zone avec une crème à base d'huile ou une lotion doit éliminer les résidus adhésifs.
• Les patchs utilisés contiennent encore des hormones actives. Chaque patch doit être soigneusement plié en deux pour qu'il colle à lui-même avant de le jeter.

Lindisc Duo est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital anormal non diagnostiqué
• Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein
• Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes
• DVT actif, PE ou historique de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et IM), ou antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke avec Climara Pro
• Insuffisance hépatique ou maladie connue
• Protéine C, protéine S ou déficit en antithrombine connus, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Un risque accru de PE, de TVP, d'AVC et d'IM a été signalé avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs. Un risque accru d'AVC et de TVP a été signalé avec un traitement autonome aux œstrogènes. Si l'un de ces événements se produit ou est suspecté, les œstrogènes avec ou sans traitement par progestatif doivent être arrêtés immédiatement.

Facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et / ou thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, antécédents personnels ou antécédents familiaux de TEV, d'obésité et de lupus érythémateux disséminé) doit être géré de manière appropriée.

AVC

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.¹ En cas d'accident vasculaire cérébral ou suspecté, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu.

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de la première année et a persisté. En cas d'accident vasculaire cérébral ou d'être suspecté, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent aucun risque accru d'AVC pour les femmes recevant CE (0,625 mg) -alone par rapport à celles recevant un placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).¹

Maladie coronarienne

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, il y avait un risque accru statistiquement non significatif de maladie coronarienne (CHD) événements (défini comme l'IM non mortel, MI silencieux, ou la mort de CHD) signalé chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes-années).¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de l'année 1 et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée entre les années 2 et 5.

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes du WHI, aucun effet global sur les événements de CHD n'a été signalé chez les femmes recevant des œstrogènes uniquement par rapport au placebo².

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements de cogénération (EC [0,625 mg] -seul par rapport au placebo) chez les femmes de moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10000 femmes- années).¹

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2763), âgées en moyenne de 66,7 ans, dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude de remplacement du cœur et des œstrogènes / progestatifs [HERS]), traitement par CE quotidienne (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de cogénération dans le groupe traité CE plus MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Au total, 2 321 femmes du procès HERS initial ont accepté de participer à une extension en ouvert de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans au total. Les taux d'événements de maladie coronarienne étaient comparables chez les femmes du groupe CE plus MPA et du groupe placebo dans HERS, HERS II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un taux statistiquement significatif de 2 fois plus élevé de TEV (TVP et PE) a été signalé chez les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de DVT (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté³ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes WHI, le risque de TEV a été augmenté pour les femmes recevant quotidiennement de la CE (0,625 mg) par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10000 femmes-années), bien que seul le risque accru de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années⁴ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Tumeurs malignes

Cancer du sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs d'oestrogène et de progestatif est la sous-étude WHI de la CE quotidienne (0,625 mg) plus la MPA (2,5 mg).

Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude œstrogène et progestatif a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement du CE plus de l'AMP. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure de l'œstrogène seul ou de l'œstrogène plus la progestatif a été signalée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24 et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants, étaient plus susceptibles d'être positifs pour les nœuds et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le statut du récepteur de grade et d'hormones ne différaient pas entre les groupes⁵.

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs autonomes d'oestrogène est la sous-étude WHI de CE quotidienne (0,625 mg) seule. Dans la sous-étude autonome des œstrogènes du WHI, après un suivi moyen de 7,1 ans, le CE-alone quotidien n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80]⁶.

Conformément aux essais cliniques sur l'IEM, des études observationnelles ont également signalé un risque accru de cancer du sein pour le traitement par les œstrogènes et les progestatifs, et un risque accru plus faible pour le traitement par œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Le risque a augmenté avec la durée d'utilisation et semble revenir à la ligne de base environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études observationnelles contiennent des données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparent plus tôt, avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs par rapport à un traitement aux œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein entre différentes combinaisons œstrogènes et progestatifs, doses ou voies d'administration.

L'utilisation d'oestrogène seul et d'oestrogène plus progestatif aurait entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient subir des examens mammaires annuels par un professionnel de la santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens de mammographie doivent être programmés en fonction de l'âge du patient, des facteurs de risque et des résultats de mammographie antérieurs.

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été signalé avec l'utilisation d'une thérapie aux œstrogènes non opposée chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'oestrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisateurs et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'oestrogène. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par les œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement aux œstrogènes ou aux œstrogènes et aux progestatifs est importante. Des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage de l'endomètre dirigé ou aléatoire lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure la malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués. Rien n'indique que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduise par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques de dose d'oestrogène équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie aux œstrogènes chez les femmes ménopausées réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer de l'ovaire

L'œstrogène WHI plus la sous-étude de la progestatif ont signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA versus placebo était de 1,58 (IC à 95%, 0,77-3,24). Le risque absolu de CE plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.⁷ Dans certaines études épidémiologiques, l'utilisation d'oestrogènes plus de progestatifs et de produits uniquement œstrogènes, en particulier depuis 5 ans ou plus, a été associée à un risque accru de cancer de l'ovaire. Cependant, la durée d'exposition associée à un risque accru n'est pas cohérente dans toutes les études épidémiologiques, et certaines ne signalent aucune association.

Démence probable

Dans l'étude auxiliaire WHIMS œstrogène plus progestatif de WHI, une population de 4 532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée au CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95%, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Dans l'étude auxiliaire autonome sur les œstrogènes WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée au quotidien CE (0,625 mg) seul ou au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène-seul et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95%, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Lorsque les données des deux populations des études auxiliaires WHIMS œstrogène-seul et œstrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95%, 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez des femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.

Hypercalcémie

L'administration d'oestrogène peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des femmes recevant des œstrogènes. Cesser les médicaments en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine d'une proptose, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillé ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être arrêtés définitivement.

Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas subi d'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'oestrogène, ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un schéma continu, ont signalé une incidence réduite d'hyperplasie de l'endomètre qui serait induite par le traitement des œstrogènes seuls. L'hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux schémas œstrogènes seuls. Il s'agit notamment d'un risque accru de cancer du sein.

Pression artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie préexistante, la thérapie aux œstrogènes peut être associée à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisagez l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance hépatique et / ou histoire passée de la jaunisse cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes présentant une insuffisance hépatique. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associée à une utilisation passée des œstrogènes ou à une grossesse, il convient d'être prudent et, en cas de récidive, les médicaments doivent être interrompus.

Hypothyroïdie

L'administration d'oestrogène entraîne une augmentation des taux de globulines de liaison à la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en produisant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi des concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendantes de l'hormonothérapie substitutive thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdien. Ces femmes devraient faire surveiller leur fonction thyroïdienne afin de maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

Conservation des fluides

Les œstrogènes et les progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique. Les femmes souffrant d'affections qui pourraient être influencées par ce facteur, telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque des œstrogènes et des progestatifs sont prescrits.

Hypocalcémie

La thérapie aux œstrogènes doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie car une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut survenir.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement à œstrogène seul. Pour les femmes connues pour subir une endométriose résiduelle après une hystérectomie, l'ajout de progestatif doit être envisagé.

Angioedème héréditaire

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire.

Exacerbation d'autres conditions

La thérapie aux œstrogènes peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine ou de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant de ces conditions.

Tests de laboratoire

Les taux d'hormones folliculo-stimulantes sériques (FSH) et d'estradiol ne se sont pas révélés utiles dans la gestion des symptômes vasomotrices modérés à sévères.

Interactions de test de laboratoire de médicaments

Temps de prothrombine accéléré, temps partiel de thromboplastine, et temps d'agrégation plaquettaire; augmentation du nombre de plaquettes; facteurs accrus II, Antigène VII, Antigène VIII, VIII activité coagulante, IX, X, XII, Complexe VII-X, Complexe II-VII-X, et bêta-thromboglobuline; diminution des niveaux d'antifactor Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité antithrombine III; augmentation des niveaux d'activité du fibrinogène et du fibrinogène; augmentation de l'antigène et de l'activité plasminogène.

Augmentation des taux de TBG entraînant une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par les niveaux d'iode lié aux protéines (PBI), T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 par radio-immunodosage. L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement thyroïdien peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), conduisant à une augmentation des corticostéroïdes circulants totaux et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-l-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des concentrations plasmatiques de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de sous-fraction du cholestérol HDL2, réduction de la concentration de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et, dans les formulations orales, augmentation des taux de triglycérides.

Tolérance au glucose altérée.

RÉFÉRENCES

1. Rossouw JE, et al. Thérapie orthopausique postménopausique et risque de maladies cardiovasculaires selon l'âge et les années depuis la ménopause. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M, et al. Progestine d'oestrogène plus et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

4. Curb JD, et al. Thrombose veineuse et œstrogène équin conjugué chez la femme sans utérus. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage par mammographie chez les femmes ménopausées atteintes d'hystérectomie. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Effets de la progestatif d'Estrogen Plus sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogènes équins conjugués et incidence de démence probable et de troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Informations sur les patients et mode d'emploi)

Saignement vaginal anormal

Informer les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux anormaux à leur professionnel de la santé dès que possible.

Effets indésirables graves possibles avec la thérapie de progestatif Estrogen Plus

Informer les femmes ménopausées des éventuels effets indésirables graves des œstrogènes et de la progestatif, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable.

Effets indésirables moins graves mais courants possibles avec l'œstrogène et la thérapie par progestatif

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables moins graves mais courants possibles des œstrogènes et des progestatifs tels que maux de tête, douleurs et tendresse mammaires, nausées et vomissements.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Lindisc Duo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptifs oraux par inadvertance pendant une grossesse précoce.

Mères infirmières

Lindisc Duo ne doit pas être utilisé pendant la lactation. Il a été démontré que l'administration d'oestrogène aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait des femmes recevant une thérapie aux œstrogènes. La prudence s'impose lorsque le système transdermique Lindisc Duo est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

Le duo Lindisc n'est pas indiqué chez les enfants. Aucune étude clinique n'a été menée dans les populations pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu suffisamment de femmes gériatriques impliquées dans les études utilisant le Lindisc Duo pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse au Lindisc Duo.

Études de l'Initiative sur la santé des femmes

Dans la sous-étude de l'œstrogène et de la progestatif WHI (825 mg par jour] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), le risque relatif d'AVC non mortel et de cancer du sein invasif était plus élevé chez les femmes de plus de 65 ans.

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes WHI (quotidiennement CE [0,625 mg] -seul par rapport au placebo), le risque relatif d'AVC chez les femmes de plus de 65 ans était plus élevé.

Étude de mémoire de l'Initiative sur la santé des femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes plus de la progestatif ou des œstrogènes seuls par rapport au placebo.

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸ (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, et Études cliniques].

Insuffisance rénale

Chez les femmes ménopausées atteintes d'insuffisance rénale terminale (ESRD) recevant une hémodialyse d'entretien, les taux sériques totaux d'estradiol sont plus élevés que chez les sujets normaux au départ et après des doses orales d'estradiol. Par conséquent, les doses conventionnelles d'estradiol transdermique utilisées chez les personnes ayant une fonction rénale normale peuvent être excessives pour les femmes ménopausées avec ESRD recevant une hémodialyse d'entretien.

Insuffisance hépatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doivent être administrés avec prudence.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires
• Tumeurs malignes

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous proviennent d'un essai prospectif, multicentrique, en double aveugle, en double mannequin, randomisé et contrôlé portant sur l'effet de trois combinaisons posologiques différentes d'E2 / LNG contre E2 seul sur le développement de l'hyperplasie de l'endomètre. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux d'estradiol sérique inférieur à 20 pg / ml, et l'échantillon comprenait à la fois des femmes symptomatiques et asymptomatiques. Les données ci-dessous incluent tous les effets indésirables rapportés à une fréquence> 3% dans le groupe E2 / LNG 0,045 / 0,015 (la posologie approuvée pour Lindisc Duo, N = 212) et le groupe E2 seul (N = 204).

Tableau 1: Toutes les réactions émergentes liées au traitement, quelle que soit la relation signalée à une fréquence> 3% avec le duo Lindisc dans l'étude d'hyperplasie de l'endomètre sur 1 an^a)

Le potentiel d'irritation de Climara Pro a été évalué dans une étude d'irritation de 3 semaines. L'étude a comparé l'irritation d'un patch placebo Lindisc Duo (22 cm²) à un placebo (25 cm²). Des évaluations visuelles de l'irritation ont été effectuées le jour 7 de chaque période d'usure, environ 30 minutes après le retrait du patch à l'aide d'une échelle de 7 points (0 = aucun signe d'irritation; 1 = érythème minimal, à peine perceptible; 2 = érythème défini, facilement visible, ou œdème minimal, ou réponse papuleuse minimale; 3–7 = érythème et papules, œdème, vésicules, forte réaction extensive).

Les scores d'irritation moyens étaient de 0,13 (semaine 1), 0,12 (semaine 2) et 0,06 (semaine 3) pour le placebo Lindisc Duo. Les scores moyens du placebo Climara étaient de 0,2 (semaine 1), 0,26 (semaine 2), 0,12 (semaine 3). Il n'y avait aucun score d'irritation supérieur à 2 à aucun moment dans aucun sujet.

Dans les essais cliniques contrôlés, des retraits dus à des réactions au site d'application se sont produits chez 6 (2,1%) des sujets dans l'étude des symptômes de 12 semaines et chez 71 (8,5%) des sujets dans l'étude de protection de l'endomètre d'un an.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du système transdermique Lindisc Duo. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Changements dans les schémas de saignement

Gastro-intestinal

Distension abdominale, * douleur abdominale, * nausée

Peau

Alopécie, sueurs nocturnes, prurit, * Éruption cutanée, * bouffée de chaleur *

Système nerveux central

Vertiges, maux de tête, insomnie

Divers

Réaction au site d'application, * augmentation du poids, réaction anaphylactique

* Combiné deux ou plusieurs AR similaires

Un surdosage d'oestrogène et de progestatif peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité mammaire, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femmes. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre le traitement par Lindisc Duo avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

Il n'y a pas de données pharmacodynamiques pour Lindisc Duo.

Absorption

L'administration transdermique de Lindisc Duo produit des concentrations maximales moyennes d'estradiol dans le sérum en environ 2 à 2,5 jours. Les concentrations d'estradiol équivalentes aux plages normales observées au début de la phase folliculaire chez les femmes préménopausées sont atteintes dans les 12 à 24 heures suivant la première application.

Dans une étude, les concentrations sériques d'estradiol à l'état d'équilibre ont été mesurées au cours de la semaine 4 sur 44 en bonne santé, femmes ménopausées lors de quatre applications consécutives de Lindisc Duo de deux formulations (0,045 mg d'estradiol / 0,03 mg de lévonorgestrel et 0,045 mg d'estradiol / 0,015 mg de lévonorgestrel) à l'abdomen (chaque dose a été appliquée pendant quatre périodes de 7 jours). Les deux formulations étaient bioéquivalentes en termes de paramètres Cmax et AUC de l'estradiol et de l'estrone. Un résumé des paramètres pharmacocinétiques de lindisc Duo à applications uniques et multiples estradiol, estrone et lévonorgestrel est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2: Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens
Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) suite à une seule application du duo Lindisc chez 24 femmes ménopausées en bonne santé

Tous les paramètres moyens sont des moyens arithmétiques à l'exception du Tmax qui est exprimé comme médiane.

À l'état d'équilibre, Lindisc Duo maintient pendant la période d'application une concentration sérique moyenne d'estradiol de 35,7 pg / ml, comme le montre la figure 1.

Figure 1: Profil de concentration moyen d'Estradiol (semaine 4)
Suite à quatre applications hebdomadaires consécutives de Lindisc Duo

Suite à l'application du système transdermique Lindisc Duo, les concentrations de lévonorgestrel sont maximales en environ 2,5 jours. À l'état d'équilibre, Lindisc Duo maintient pendant la période d'application une concentration sérique moyenne de lévonorgestrel de 166 pg / ml, comme le montre la figure 2. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du lévonorgestrel du duo Lindisc sont résumés dans le tableau 2.

Figure 2: Profil de concentration moyen de lévonorgestrel (semaine 4)
Suite à quatre applications hebdomadaires consécutives de Lindisc Duo

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang largement lié au SHBG et à l'albumine.

Le lévonorgestrel dans le sérum est lié à la fois au SHBG et à l'albumine. Après quatre applications hebdomadaires consécutives de Lindisc Duo, les concentrations moyennes de SHBG (± SD) sont passées d'une valeur de prédosage de 47,5 (25,8) à 41,2 (22,4) nmol / L à la semaine 4.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

La voie métabolique la plus importante pour le lévonorgestrel se produit dans la réduction du groupe Δ4 et 3-oxo ainsi que des hydroxylations aux positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. La plupart des métabolites qui circulent dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, tandis que l'excrétion se produit principalement sous forme de glucuronides. Une partie du lévonorgestrel parent circule également sous forme de sulfate de 17β. Les études in vitro sur la biotransformation du lévonorgestrel dans la peau humaine n'ont indiqué aucun métabolisme significatif du lévonorgestrel pendant la pénétration de la peau.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate. Après l'élimination des patchs, les concentrations sériques d'estradiol diminuent avec une demi-vie terminale moyenne (± ET) de 3 ± 0,67 heure.

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine. La demi-vie terminale moyenne (± ET) du lévonorgestrel a été déterminée à 28 ± 6,4 heures.

Adhésion

Une étude du potentiel d'adhésion du Lindisc Duo a été menée chez 104 femmes en bonne santé âgées de 45 à 75 ans. Chaque femme a appliqué un patch placebo, contenant uniquement l'adhésif Lindisc Duo sans ingrédient actif, dans les zones abdominales externes supérieures chaque semaine pendant trois semaines. L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement aux jours 2, 4, 5, 6 et 7 de chacune des trois semaines à l'aide d'une échelle de quatre points. Les scores moyens classés dans la catégorie la plus élevée possible sur l'échelle 0 à 4 démontrant des performances d'adhérence cliniquement acceptables.