Linagliptin

La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 développé par Boehringer Ingelheim pour le traitement du diabète de type II [Wikipedia]. Deux caractéristiques pharmacologiques qui distinguent la linagliptine des autres inhibiteurs de la DPP-4 sont qu'elle a un profil pharmacocinétique non linéaire et n'est pas principalement éliminée par le système rénal. AJOUT approuvé le 2 mai 2011.

  Monothérapie et thérapie combinée

Les comprimés de linagliptine sont indiqués en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

  Limitations d'utilisation importantes

La linagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, car elle ne serait pas efficace dans ces contextes.

La linagliptine n'a pas été étudiée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de linagliptine.

Linagliptine est utilisé avec une alimentation et des exercices appropriés pour traiter les taux élevés de sucre dans le sang causés par le diabète de type 2. Normalement, après avoir mangé, votre pancréas libère de l'insuline pour aider votre corps à stocker l'excès de sucre pour une utilisation ultérieure. Ce processus se produit lors de la digestion normale des aliments. Dans le diabète de type 2, votre corps ne fonctionne pas correctement pour stocker l'excès de sucre et le sucre reste dans votre sang. L'hyperglycémie chronique peut entraîner de graves problèmes de santé à l'avenir.

Une alimentation appropriée est la première étape de la gestion du diabète de type 2, mais souvent des médicaments sont nécessaires pour aider votre corps. La linagliptine aide à contrôler la glycémie en augmentant les substances dans le corps qui font que le pancréas libère plus d'insuline. Il signale également au foie d'arrêter de produire du sucre (glucose) lorsqu'il y a trop de sucre dans le sang.

La linagliptine n'aide pas les patients atteints de diabète insulino-dépendant ou de type 1, car ils ne produisent pas d'insuline à partir du pancréas. L'hypoglycémie est mieux contrôlée par les injections d'insuline chez ces patients.

La linagliptine n'est disponible qu'avec la prescription de votre médecin.

Dosage recommandé

La dose recommandée de linagliptine est de 5 mg une fois par jour.

Les comprimés de linagliptine peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Utilisation concomitante avec un sécrétagogue à insuline (par ex., Sulfonylurée) Ou avec de l'insuline

Lorsque la linagliptine est utilisée en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou avec de l'insuline, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Comment fourni

Formes posologiques et forces

Les comprimés de 5 mg de linagliptine (linagliptine) sont des comprimés pelliculés rouge clair, ronds, biconvexes, à bords biseautés, portant l'inscription «D5» gravée sur une face et le logo Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre face.

Stockage et manutention

Linagliptine les comprimés sont disponibles sous forme de comprimés pelliculés rouge clair, ronds, biconvexes, à bords biseautés contenant 5 mg de linagliptine. Les comprimés de linagliptine sont gravés «D5» d'un côté et le logo Boehringer Ingelheim de l'autre.

Ils sont fournis comme suit:

Bouteilles de 30 (NDC 0597-0140-30)

Bouteilles de 90 (NDC 0597-0140-90)

Cartons contenant 10 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune (10 x 10) (NDC 0597-0140-61), pack institutionnel.

Si un reconditionnement est nécessaire, dispenser dans un récipient hermétique tel que défini dans USP

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Conserver dans un endroit sûr hors de portée des enfants.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 États-Unis. Commercialisé par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA et Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285 USA. Révisé: juillet 2015

Voir aussi:
Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur la linagliptine?

N'utilisez pas ce médicament si vous êtes allergique à la linagliptine ou si vous êtes dans un état d'acidocétose diabétique (appelez votre médecin pour un traitement à l'insuline).

Avant de prendre de la linagliptine, informez votre médecin si vous avez un taux élevé de cholestérol ou de triglycérides, ou des antécédents de pancréatite.

Arrêtez de prendre de la linagliptine et appelez immédiatement votre médecin si vous avez une douleur intense dans le haut de l'estomac qui se propage dans le dos, des nausées et des vomissements, une perte d'appétit ou une fréquence cardiaque rapide.

La linagliptine n'est qu'une partie d'un programme de traitement complet qui peut également inclure un régime alimentaire, de l'exercice, un contrôle du poids, des soins des pieds, des soins oculaires, des soins dentaires et des tests de votre glycémie. Suivez votre alimentation, vos médicaments et vos routines d'exercice de très près. Changer l'un de ces facteurs peut affecter votre glycémie.

Votre glycémie devra être vérifiée souvent et vous devrez peut-être d'autres tests sanguins au cabinet de votre médecin.

Utilisez de la linagliptine selon les directives de votre médecin. Vérifiez l'étiquette sur le médicament pour obtenir des instructions de dosage exactes.

• Une notice supplémentaire pour le patient est disponible avec de la linagliptine. Parlez à votre pharmacien si vous avez des questions sur ces informations.
• Prenez de la linagliptine par voie orale avec ou sans nourriture.
• Prenez Linagliptin selon un calendrier régulier pour en tirer le meilleur parti.
• Continuez à prendre de la linagliptine même si vous vous sentez bien. Ne manquez aucune dose.
• Si vous manquez une dose de linagliptine, prenez-la dès que possible. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et revenez à votre schéma posologique habituel. Ne prenez pas 2 doses à la fois.

Posez à votre fournisseur de soins de santé toutes vos questions sur la façon d'utiliser la linagliptine.

La linagliptine est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments pour traiter le diabète sucré de type 2.

Voir aussi:
Quels autres médicaments affecteront la linagliptine?

In vitro Évaluation des interactions médicamenteuses: la linagliptine est un faible inhibiteur compétitif et basé sur un mécanisme faible à modéré de l'isozyme CYP CYP3A4, mais n'inhibe pas d'autres isozymes CYP. Ce n'est pas un inducteur d'isozymes CYP.

La linagliptine est un substrat de la P-gp et inhibe le transport médié par la P-gp de la digoxine à faible puissance. Sur la base de ces résultats et in vivo études d'interaction médicamenteuse, la linagliptine est considérée comme peu susceptible de provoquer des interactions avec d'autres substrats de la P-gp.

In vivo Évaluation des interactions médicamenteuses: Les données cliniques décrites comme suit suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives par les médicaments co-administrés est faible. Aucune interaction cliniquement significative nécessitant un ajustement de la dose n'a été observée. La linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine ou des contraceptifs oraux in vivo preuve d'une faible propension à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C8, de la P-gp et du transporteur cationique organique (PTOM).

Metformine : La co-administration de plusieurs doses quotidiennes de 850 mg de metformine 850 mg sur 3 fois par jour avec une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport médié par les PTOM.

Sulfonylurées: La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de Linagliptin 5 mg n'a pas été modifiée par la co-administration d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (glyburide) et de plusieurs doses orales de Linagliptine 5 mg. Cependant, il y a eu une réduction cliniquement non pertinente de 14% de l'ASC et du C_max de glibenclamide. Le glibenclamide étant principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données soutiennent également la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Aucune interaction cliniquement significative ne serait attendue avec d'autres sulfonylurées (par exemple, le glipizide, le tolbutamide et le glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.

Thiazolidinediones : Co-administration de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine (suprathérapeutique) avec plusieurs doses quotidiennes de pioglitazone 45 mg, un substrat CYP2C8 et CYP3A4, n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la pioglitazone ou des métabolites actifs de la pioglitazone, indiquant que la linagliptine n'est pas un inhibiteur du métabolisme induit par le CYP2C8 in vivo et soutenant la conclusion que le in vivo l'inhibition du CYP3A4 par la linagliptine est négligeable.

Ritonavir : Une étude a été menée pour évaluer l'effet du ritonavir, un puissant inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine. La co-administration d'une dose orale unique de 5 mg de linagliptine et de plusieurs doses orales de 200 mg de ritonavir a augmenté l'ASC et le C_max de linagliptine environ 2 fois et 3 fois, respectivement. Des simulations des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la linagliptine avec et sans ritonavir ont indiqué que l'augmentation de l'exposition ne sera pas associée à une accumulation accrue. Ces changements dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents. Par conséquent, aucune interaction cliniquement pertinente ne serait attendue avec d'autres inhibiteurs de P-gp / CYP3A4 et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Rifampicine : Une étude a été menée pour évaluer l'effet de la rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp et du CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine 5 mg. La co-administration multiple de linagliptine avec la rifampicine a entraîné une diminution de 39,6% et 43,8% de l'ASC et de la C de la linagliptine à l'état d'équilibre_max et environ 30% ont diminué l'inhibition du DPP-4 au creux. Ainsi, la linagliptine en association avec de forts inducteurs de la P-gp devrait être cliniquement efficace, bien qu'une efficacité complète puisse ne pas être atteinte.

Digoxine: La co-administration de doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine avec plusieurs doses de digoxine 0,25 mg n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport médié par la P-gp in vivo.

Warfarine : Plusieurs doses quotidiennes de Linagliptine 5 mg n'ont pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine S (-) ou R (+), un substrat du CYP2C9, montrant que la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9.

Simvastatine: Plusieurs doses quotidiennes de 10 mg de linagliptine (suprathérapeutique) ont eu un effet minimal sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après administration de 10 mg de linagliptine en concomitance avec 40 mg de simvastatine par jour pendant 6 jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a été augmentée de 34% et le plasma C_max de 10%. Par conséquent, la linagliptine est considérée comme un faible inhibiteur du métabolisme induit par le CYP3A4, et l'ajustement posologique des substances administrées en concomitance métabolisées par le CYP3A4 est considéré comme inutile.

Contraceptifs oraux:

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Étant donné que la co-administration d'un repas riche en graisses avec de la linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, la linagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture.

See also:
What are the possible side effects of Linagliptin?

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The safety evaluation of Linagliptin 5 mg once daily in patients with type 2 diabetes is based on 14 placebo-controlled trials, 1 active-controlled study, and one study in patients with severe renal impairment. In the 14 placebo-controlled studies, a total of 3625 patients were randomized and treated with Linagliptin 5 mg daily and 2176 with placebo. The mean exposure in patients treated with Linagliptin across studies was 29.6 weeks. The maximum follow-up was 78 weeks.

Linagliptin 5 mg once daily was studied as monotherapy in three placebo-controlled trials of 18 and 24 weeks' duration and in five additional placebo-controlled studies lasting ≤ 18 weeks. The use of Linagliptin in combination with other antihyperglycemic agents was studied in six placebo-controlled trials: two with metformin (12 and 24 weeks' treatment duration); one with a sulfonylurea (18 weeks' treatment duration); one with metformin and sulfonylurea (24 weeks' treatment duration); one with pioglitazone (24 weeks' treatment duration); and one with insulin (primary endpoint at 24 weeks).

In a pooled dataset of 14 placebo-controlled clinical trials, adverse reactions that occurred in ≥ 2% of patients receiving Linagliptin (n = 3625) and more commonly than in patients given placebo (n = 2176), are shown in Table 1. The overall incidence of adverse events with Linagliptin were similar to placebo.

Table 1 : Adverse Reactions Reported in ≥ 2% of Patients Treated with Linagliptin and Greater than Placebo in Placebo-Controlled Clinical Studies of Linagliptin Monotherapy or Combination Therapy

Rates for other adverse reactions for Linagliptin 5 mg vs placebo when Linagliptin was used in combination with specific anti-diabetic agents were: urinary tract infection (3.1% vs 0%) and hypertriglyceridemia (2.4% vs 0%) when Linagliptin was used as add-on to sulfonylurea; hyperlipidemia (2.7% vs 0.8%) and weight increased (2.3% vs 0.8%) when Linagliptin was used as add-on to pioglitazone; and constipation (2.1% vs 1%) when Linagliptin was used as add-on to basal insulin therapy.

Following 104 weeks' treatment in a controlled study comparing Linagliptin with glimepiride in which all patients were also receiving metformin, adverse reactions reported in ≥ 5% of patients treated with Linagliptin (n = 776) and more frequently than in patients treated with a sulfonylurea (n = 775) were back pain (9.1% vs 8.4%), arthralgia (8.1% vs 6.1%), upper respiratory tract infection (8.0% vs 7.6%), headache (6.4% vs 5.2%), cough (6.1% vs 4.9%), and pain in extremity (5.3% vs 3.9%).

Other adverse reactions reported in clinical studies with treatment of Linagliptin were hypersensitivity (e.g., urticaria, angioedema, localized skin exfoliation, or bronchial hyperreactivity), and myalgia. In the clinical trial program, pancreatitis was reported in 15.2 cases per 10,000 patient year exposure while being treated with Linagliptin compared with 3.7 cases per 10,000 patient year exposure while being treated with comparator (placebo and active comparator, sulfonylurea). Three additional cases of pancreatitis were reported following the last administered dose of Linagliptin.

Hypoglycemia

In the placebo-controlled studies, 199 (6.6%) of the total 2994 patients treated with Linagliptin 5 mg reported hypoglycemia compared to 56 patients (3.6%) of 1546 placebo-treated patients. The incidence of hypoglycemia was similar to placebo when Linagliptin was administered as monotherapy or in combination with metformin, or with pioglitazone. When Linagliptin was administered in combination with metformin and a sulfonylurea, 181 of 792 (22.9%) patients reported hypoglycemia compared with 39 of 263 (14.8%) patients administered placebo in combination with metformin and a sulfonylurea. Adverse reactions of hypoglycemia were based on all reports of hypoglycemia. A concurrent glucose measurement was not required or was normal in some patients. Therefore, it is not possible to conclusively determine that all these reports reflect true hypoglycemia.

In the study of patients receiving Linagliptin as add-on therapy to a stable dose of insulin for up to 52 weeks (n=1261), no significant difference in the incidence of investigator reported hypoglycemia, defined as all symptomatic or asymptomatic episodes with a self-measured blood glucose ≤ 70 mg/dL, was noted between the Linagliptin-(31.4%) and placebo-(32.9%) treated groups. During the same time period, severe hypoglycemic events, defined as requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions, were reported in 11 (1.7%) of Linagliptin treated patients and 7 (1.1%) of placebo treated patients. Events that were considered life-threatening or required hospitalization were reported in 3 (0.5%) patients on Linagliptin and 1 (0.2%) on placebo.

Use in Renal Impairment

Linagliptin was compared to placebo as add-on to pre-existing antidiabetic therapy over 52 weeks in 133 patients with severe renal impairment (estimated GFR < 30 mL/min). For the initial 12 weeks of the study, background antidiabetic therapy was kept stable and included insulin, sulfonylurea, glinides, and pioglitazone. For the remainder of the trial, dose adjustments in antidiabetic background therapy were allowed.

In general, the incidence of adverse events including severe hypoglycemia was similar to those reported in other Linagliptin trials. The observed incidence of hypoglycemia was higher (Linagliptin, 63% compared to placebo, 49%) due to an increase in asymptomatic hypoglycemic events especially during the first 12 weeks when background glycemic therapies were kept stable. Ten Linagliptin-treated patients (15%) and 11 placebo-treated patients (17%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying finger stick glucose ≤ 54 mg/dL). During the same time period, severe hypoglycemic events, defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions, were reported in 3 (4.4%) Linagliptin-treated patients and 3 (4.6%) placebo-treated patients. Events that were considered life-threatening or required hospitalization were reported in 2 (2.9%) patients on Linagliptin and 1 (1.5%) patient on placebo.

Renal function as measured by mean eGFR and creatinine clearance did not change over 52 weeks' treatment compared to placebo.

Laboratory Tests

Changes in laboratory findings were similar in patients treated with Linagliptin 5 mg compared to patients treated with placebo. Changes in laboratory values that occurred more frequently in the Linagliptin group and ≥ 1% more than in the placebo group were increases in uric acid (1.3% in the placebo group, 2.7% in the Linagliptin group).

No clinically meaningful changes in vital signs were observed in patients treated with Linagliptin.

Postmarketing Experience

Additional adverse reactions have been identified during postapproval use of Linagliptin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Acute pancreatitis, including fatal pancreatitis
• Hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions
• Rash
• Mouth ulceration, stomatitis