Levetiracetam Orifarm

Le lévétiracétam Orifarm Beacon est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Le lévétiracétam Orifarm Beacon est indiqué comme traitement d'appoint

- dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans souffrant d'épilepsie.

- dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie myoclonique juvénile.

- dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

Le concentré de lévétiracétam Orifarm Beacon est une alternative pour les patients lorsque l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Le lévétiracétam Orifarm est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Le lévétiracétam Orifarm est indiqué comme traitement d'appoint

- dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans souffrant d'épilepsie.

- dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie myoclonique juvénile.

- dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

Le concentré de lévétiracétam Orifarm est une alternative pour les patients lorsque l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Posologie

Le traitement par Levetiracétam Orifarm Beacon peut être initié par administration intraveineuse ou orale. La conversion vers ou depuis l'administration orale vers l'administration intraveineuse peut se faire directement sans titration. La dose quotidienne totale et la fréquence d'administration doivent être maintenues.

Monothérapie pour adultes et adolescents à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg deux fois par jour, qui doit être augmentée à une dose thérapeutique initiale de 500 mg deux fois par jour après deux semaines. La dose peut être augmentée de 250 mg deux fois par jour toutes les deux semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg deux fois par jour.

Thérapie complémentaire pour les adultes (> 18 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être commencée le premier jour du traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1 500 mg deux fois par jour. Des modifications de la dose peuvent être apportées à 500 mg deux fois par jour, augmente ou diminue toutes les deux à quatre semaines.

Durée du traitement

Il n'y a aucune expérience de l'administration de Levetiracetam Orifarm intraveineux pendant une période plus longue que 4 jours.

Arrêt

Si Levetiracetam Orifarm doit être arrêté, il est recommandé de le retirer progressivement (par exemple. chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg: 500 mg diminuent deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines; chez les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg: la diminution de la dose ne doit pas dépasser 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Personnes âgées (65 ans et plus)

L'ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés dont la fonction rénale est compromise (voir «Insuffisance rénale» ci-dessous).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être individualisée en fonction de la fonction rénale.

Pour les patients adultes, reportez-vous au tableau suivant et ajustez la dose comme indiqué. Pour utiliser ce tableau de dosage, une estimation de la clairance de la créatinine du patient (CLcr) en ml / min est nécessaire. Le CLcr en ml / min peut être estimé à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg / dl), pour les adultes et les adolescents pesant 50 kg ou plus, la formule suivante:

CLcr est ensuite ajusté pour la surface corporelle (BSA) comme suit:

Ajustement posologique pour les patients adultes et adolescents pesant plus de 50 kg avec insuffisance rénale:

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour de traitement par Levetiracetam Orifarm.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Pour les enfants atteints d'insuffisance rénale, la dose de Levetiracetam Orifarm doit être ajustée en fonction de la fonction rénale car la clairance de Levetiracetam Orifarm est liée à la fonction rénale. Cette recommandation est basée sur une étude chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale.

Le CLcr en ml / min / 1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg / dl), pour les jeunes adolescents et les enfants, en utilisant la formule suivante (formule Schwartz):

ks = 0,55 chez les enfants de moins de 13 ans et chez les adolescentes; ks = 0,7 chez les adolescents

Ajustement posologique pour les enfants et les adolescents patients pesant moins de 50 kg avec insuffisance rénale:

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) est recommandée le premier jour de traitement par Levetiracetam Orifarm.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg (0,05 à 0,1 ml / kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50% de la dose d'entretien quotidienne est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est <60 ml / min / 1,73 m².

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et la force les plus appropriées en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

Monothérapie

L'innocuité et l'efficacité de Levetiracetam Orifarm chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans en monothérapie n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Thérapie complémentaire pour les enfants de 4 à 11 ans et les adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg / kg deux fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg / kg deux fois par jour. Les modifications de la dose ne doivent pas dépasser les augmentations ou diminutions de 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines. La dose efficace la plus faible doit être utilisée.

La dose chez les enfants de 50 kg ou plus est la même que chez les adultes.

Recommandations posologiques pour les enfants et les adolescents :

⁽¹⁾ Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par Levetiracetam Orifarm 100 mg / ml solution buvable.

⁽²⁾ La dose chez les enfants et les adolescents de 50 kg ou plus est la même que chez les adultes.

Thérapie complémentaire pour les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans.

L'innocuité et l'efficacité de Levetiracetam Orifarm concentré pour solution pour perfusion chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Le concentré de lévétiracétam Orifarm Beacon est destiné à un usage intraveineux uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d'un diluant compatible et administrée par voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

Posologie

Le lévétiracétam Orifarm peut être initié par administration intraveineuse ou orale.

La conversion vers ou depuis l'administration orale vers l'administration intraveineuse peut se faire directement sans titration. La dose quotidienne totale et la fréquence d'administration doivent être maintenues.

Monothérapie pour adultes et adolescents à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg deux fois par jour, qui doit être augmentée à une dose thérapeutique initiale de 500 mg deux fois par jour après deux semaines. La dose peut être augmentée de 250 mg deux fois par jour toutes les deux semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg deux fois par jour.

Thérapie complémentaire pour les adultes (> 18 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être commencée le premier jour du traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1 500 mg deux fois par jour. Des modifications de la dose peuvent être apportées à 500 mg deux fois par jour, augmente ou diminue toutes les deux à quatre semaines.

Durée du traitement

Il n'y a aucune expérience de l'administration de lévétiracétam intraveineux pendant une période plus longue que 4 jours.

Arrêt

Si le lévétiracétam doit être arrêté, il est recommandé de le retirer progressivement (par exemple chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg: 500 mg diminuent deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines; chez les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg: la diminution de la dose ne doit pas dépasser 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Personnes âgées (65 ans et plus)

L'ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés dont la fonction rénale est compromise (voir «Insuffisance rénale» ci-dessous).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être individualisée en fonction de la fonction rénale.

Pour les patients adultes, reportez-vous au tableau suivant et ajustez la dose comme indiqué. Pour utiliser ce tableau de dosage, une estimation de la clairance de la créatinine du patient (CLcr) en ml / min est nécessaire. Le CLcr en ml / min peut être estimé à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg / dl), pour les adultes et les adolescents pesant 50 kg ou plus, la formule suivante:

CLcr est ensuite ajusté pour la surface corporelle (BSA) comme suit:

Ajustement posologique pour les patients adultes et adolescents pesant plus de 50 kg avec insuffisance rénale:

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Pour les enfants atteints d'insuffisance rénale, la dose de lévétiracétam doit être ajustée en fonction de la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est liée à la fonction rénale. Cette recommandation est basée sur une étude chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale.

Le CLcr en ml / min / 1,73 m2 peut être estimé à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg / dl), pour les jeunes adolescents et les enfants en utilisant la formule suivante (formule Schwartz):

ks = 0,55 chez les enfants de moins de 13 ans et chez les adolescentes; ks = 0,7 chez les adolescents

Ajustement posologique pour les enfants et les adolescents patients pesant moins de 50 kg avec insuffisance rénale:

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg / kg (0,05 à 0,10 ml / kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50% de la dose d'entretien quotidienne est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est <60 ml / min / 1,73 m².

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et la force les plus appropriées en fonction de l'âge, du poids et de la dose.

Monothérapie

L'innocuité et l'efficacité de Levetiracetam Orifarm chez les enfants en dessous et les adolescents de 16 ans en monothérapie n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Thérapie complémentaire pour les enfants de 4 à 11 ans et les adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg / kg deux fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg / kg deux fois par jour. Les modifications de la dose ne doivent pas dépasser les augmentations ou diminutions de 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines. La dose efficace la plus faible doit être utilisée.

La dose chez les enfants de 50 kg ou plus est la même que chez les adultes.

Recommandations posologiques pour les enfants et les adolescents :

⁽¹⁾ Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par Levetiracetam Orifarm 100 mg / ml solution buvable.

⁽²⁾ La dose chez les enfants et les adolescents de 50 kg ou plus est la même que chez les adultes.

Thérapie complémentaire pour les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans

L'innocuité et l'efficacité de Levetiracetam Orifarm concentré pour solution pour perfusion chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Le concentré de lévétiracétam Orifarm est destiné à un usage intraveineux uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d'un diluant compatible et administrée par voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

Insuffisance rénale

L'administration de Levetiracetam Orifarm à des patients atteints d'insuffisance rénale peut nécessiter un ajustement de la dose. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant la sélection de la dose.

Blessure aiguë du rein

L'utilisation de Levetiracetam Orifarm a été très rarement associée à une lésion rénale aiguë, avec un délai d'apparition allant de quelques jours à plusieurs mois.

Nombre de cellules sanguines

De rares cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l'administration de Levetiracétam Orifarm, généralement au début du traitement.)

Suicide

Un suicide, une tentative de suicide, des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques (y compris Levetiracetam Orifarm). Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés contre placebo de médicaments anti-épileptiques a montré un faible risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe de dépression et / ou d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes de dépression et / ou d'idées ou de comportements suicidaires.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les enfants ne suggèrent pas d'impact sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l'apprentissage, l'intelligence, la croissance, la fonction endocrinienne, la puberté et le potentiel de procréation chez les enfants restent inconnus.

Excipients

Le lévétiracétam Orifarm Beacon contient 2,6 mmol (ou 59,82 mg) de sodium par dose unique maximale [ou 0,867 mmol (ou 19,94 mg) par flacon]. À prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Insuffisance rénale

L'administration de lévétiracétam à des patients atteints d'insuffisance rénale peut nécessiter un ajustement de la dose. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant la sélection de la dose.

Blessure aiguë du rein

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à une lésion rénale aiguë, avec un délai d'apparition allant de quelques jours à plusieurs mois.

Nombre de cellules sanguines

De rares cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam, généralement au début du traitement.).

Suicide

Un suicide, une tentative de suicide, des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques (y compris le lévétiracétam. Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés contre placebo de médicaments anti-épileptiques a montré un faible risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe de dépression et / ou d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes de dépression et / ou d'idées ou de comportements suicidaires.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les enfants ne suggèrent pas d'impact sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l'apprentissage, l'intelligence, la croissance, la fonction endocrinienne, la puberté et le potentiel de procréation chez les enfants restent inconnus.

Excipients

Ce médicament contient 2,5 mmol (ou 57 mg) de sodium par dose unique maximale (0,8 mmol (ou 19 mg) par flacon). À prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Le lévétiracétam Orifarm a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison d'une sensibilité individuelle différente possible, certains patients peuvent présenter une somnolence ou d'autres symptômes liés au système nerveux central, en particulier au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients lors de l'exécution de tâches qualifiées par exemple conduire des véhicules ou utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines tant qu'il n'est pas établi que leur capacité à effectuer de telles activités n'est pas affectée.

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison d'une sensibilité individuelle différente possible, certains patients peuvent présenter une somnolence ou d'autres symptômes liés au système nerveux central, en particulier au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients lors de l'exécution de tâches qualifiées par exemple conduire des véhicules ou utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines tant qu'il n'est pas établi que leur capacité à effectuer de telles activités n'est pas affectée.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la nasopharyngite, la somnolence, les céphalées, la fatigue et les étourdissements. Le profil des effets indésirables présenté ci-dessous est basé sur l'analyse des essais cliniques regroupés contrôlés contre placebo avec toutes les indications étudiées, avec un total de 3 416 patients traités par Levetiracetam Orifarm. Ces données sont complétées par l'utilisation de Levetiracetam Orifarm dans les études d'extension en ouvert correspondantes, ainsi que par l'expérience post-commercialisation. Le profil d'innocuité de Levetiracetam Orifarm est généralement similaire dans tous les groupes d'âge (patients adultes et pédiatriques) et dans les indications d'épilepsie approuvées. Étant donné que l'exposition à Levetiracetam Orifarm était limitée et que les formulations orales et intraveineuses sont bioéquivalentes, les informations de sécurité de Levetiracetam Orifarm intraveineuse s'appuieront sur Levetiracetam Orifarm à usage oral.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons> 1 mois) et de l'expérience post-commercialisation sont répertoriés dans le tableau suivant par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution de la gravité et leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (0.

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

Des cas d'encéphalopathie ont été rarement observés après l'administration de Levetiracetam Orifarm. Ces effets indésirables se sont généralement produits au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Description des effets indésirables sélectionnés

Le risque d'anorexie est plus élevé lorsque Levetiracetam Orifarm est co-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d'alopécie, une récupération a été observée lorsque Levetiracetam Orifarm a été arrêté.

La suppression de la moelle osseuse a été identifiée dans certains cas de pancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients ont été traités par Levetiracetam Orifarm dans des études d'extension contrôlées contre placebo et en ouvert. Soixante de ces patients ont été traités par Levetiracetam Orifarm dans des études contrôlées contre placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, 645 patients au total ont été traités par Levetiracetam Orifarm dans des études d'extension contrôlées contre placebo et en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par Levetiracetam Orifarm dans des études contrôlées contre placebo. Dans ces deux tranches d'âge pédiatriques, ces données sont complétées par l'expérience post-commercialisation de l'utilisation de Levetiracetam Orifarm.

De plus, 101 nourrissons âgés de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau problème de sécurité pour Levetiracetam Orifarm n'a été identifié pour les nourrissons de moins de 12 mois souffrant d'épilepsie.

Le profil d'effets indésirables de Levetiracetam Orifarm est généralement similaire dans tous les groupes d'âge et dans les indications d'épilepsie approuvées. Les résultats de sécurité chez les patients pédiatriques dans les études cliniques contrôlées contre placebo étaient cohérents avec le profil de sécurité de Levetiracetam Orifarm chez les adultes, à l'exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et adolescents de 4 à 16 ans, vomissements (très commun, 11,2%) agitation (commun, 3,4%) sautes d'humeur (commun, 2,1%) affecter la labilité (commun, 1,7%) agression (commun, 8,2%) comportement anormal (commun, 5,6%) et léthargie (commun, 3,9%) ont été signalés plus fréquemment que dans d'autres tranches d'âge ou dans le profil de sécurité global. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, une irritabilité (très fréquente, 11,7%) et une coordination anormale (fréquente, 3,3%) ont été signalées plus fréquemment que dans les autres groupes d'âge ou dans le profil de sécurité global.

Une étude de sécurité pédiatrique en double aveugle contrôlée contre placebo avec une conception de non-infériorité a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques de Levetiracetam Orifarm chez les enfants de 4 à 16 ans souffrant de crises partielles. Il a été conclu que Levetiracetam Orifarm n'était pas différent (non inférieur) du placebo en ce qui concerne le changement par rapport à la ligne de base de la mémoire et de la mémoire Leiter-R, score composite de l'écran de mémoire dans la population selon le protocole. Les résultats liés au fonctionnement comportemental et émotionnel ont indiqué une aggravation chez les patients traités par Levetiracetam Orifarm sur un comportement agressif, mesurée de manière standardisée et systématique à l'aide d'un instrument validé (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Cependant, les sujets, qui ont pris Levetiracetam Orifarm dans l'étude de suivi à long terme sur l'étiquette ouverte, n'ont pas connu d'aggravation, en moyenne, de leur fonctionnement comportemental et émotionnel; en particulier, les mesures du comportement agressif n'étaient pas pires que les valeurs initiales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la nasopharyngite, la somnolence, les céphalées, la fatigue et les étourdissements.Le profil des effets indésirables présenté ci-dessous est basé sur l'analyse d'essais cliniques groupés contrôlés contre placebo avec toutes les indications étudiées, avec un total de 3 416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par l'utilisation du lévétiracétam dans les études d'extension en ouvert correspondantes, ainsi que par l'expérience post-commercialisation. Le profil d'innocuité du lévétiracétam est généralement similaire dans tous les groupes d'âge (patients adultes et pédiatriques) et dans les indications d'épilepsie approuvées. Étant donné que l'exposition à Levetiracetam Orifarm était limitée et que les formulations orales et intraveineuses sont bioéquivalentes, les informations de sécurité de Levetiracetam Orifarm intraveineuse s'appuieront sur Levetiracetam Orifarm à usage oral.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons> 1 mois) et de l'expérience post-commercialisation sont répertoriés dans le tableau suivant par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution de la gravité et leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (0.

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

Des cas d'encéphalopathie ont été rarement observés après l'administration de lévétiracétam. Ces effets indésirables se sont généralement produits au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Description des effets indésirables sélectionnés

Le risque d'anorexie est plus élevé lorsque le lévétiracétam est co-administré avec le topiramate.

Dans plusieurs cas d'alopécie, une récupération a été observée lorsque le lévétiracétam a été arrêté.

La suppression de la moelle osseuse a été identifiée dans certains cas de pancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, 190 patients au total ont été traités par lévétiracétam dans des études d'extension contrôlées contre placebo et en ouvert. Soixante de ces patients ont été traités par lévétiracétam dans des études contrôlées contre placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, 645 patients au total ont été traités par lévétiracétam dans des études d'extension contrôlées contre placebo et en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par lévétiracétam dans des études contrôlées contre placebo. Dans ces deux tranches d'âge pédiatriques, ces données sont complétées par l'expérience post-commercialisation de l'utilisation du lévétiracétam.

De plus, 101 nourrissons âgés de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau problème de sécurité pour le lévétiracétam n'a été identifié chez les nourrissons de moins de 12 mois souffrant d'épilepsie.

Le profil d'effets indésirables du lévétiracétam est généralement similaire dans tous les groupes d'âge et dans les indications d'épilepsie approuvées. Les résultats de sécurité chez les patients pédiatriques dans les études cliniques contrôlées contre placebo étaient cohérents avec le profil de sécurité du lévétiracétam chez les adultes, à l'exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et adolescents de 4 à 16 ans, vomissements (très commun, 11,2%) agitation (commun, 3,4%) sautes d'humeur (commun, 2,1%) affecter la labilité (commun, 1,7%) agression (commun, 8,2%) comportement anormal (commun, 5,6%) et léthargie (commun, 3,9%) ont été signalés plus fréquemment que dans d'autres tranches d'âge ou dans le profil de sécurité global. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, une irritabilité (très fréquente, 11,7%) et une coordination anormale (fréquente, 3,3%) ont été signalées plus fréquemment que dans les autres groupes d'âge ou dans le profil de sécurité global.

Une étude de sécurité pédiatrique en double aveugle contrôlée contre placebo avec une conception de non-infériorité a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans présentant des crises partielles. Il a été conclu que Levetiracetam Orifarm n'était pas différent (non inférieur) du placebo en ce qui concerne le changement par rapport à la ligne de base de la mémoire et de la mémoire Leiter-R, score composite de l'écran de mémoire dans la population selon le protocole. Les résultats liés au fonctionnement comportemental et émotionnel ont indiqué une aggravation chez les patients traités par le lévétiracétammé sur le comportement agressif, mesurée de manière standardisée et systématique à l'aide d'un instrument validé (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Cependant, les sujets, qui ont pris du lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme sur l'étiquette ouverte, n'ont pas connu d'aggravation, en moyenne, de leur fonctionnement comportemental et émotionnel; en particulier, les mesures de comportement agressif n'étaient pas pires que les valeurs initiales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de notification:

Royaume-Uni

Schéma de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Terrasse Earlsfort

IRL - Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Télécopie: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Symptômes

Une somnolence, une agitation, une agression, un niveau de conscience déprimé, une dépression respiratoire et un coma ont été observés avec des surdoses de Levetiracetam Orifarm.

Gestion du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour Levetiracetam Orifarm. Le traitement d'une surdose sera symptomatique et peut inclure une hémodialyse. L'efficacité d'extraction du dialyseur est de 60% pour Levetiracétam Orifarm et de 74% pour le métabolite primaire.

Symptômes

Une somnolence, une agitation, une agression, un niveau de conscience déprimé, une dépression respiratoire et un coma ont été observés avec des surdoses de Levetiracetam Orifarm.

Gestion du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le lévétiracétam. Le traitement d'une surdose sera symptomatique et peut inclure une hémodialyse. L'efficacité d'extraction du dialyseur est de 60% pour le lévétiracétam et de 74% pour le métabolite primaire.

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX14.

Le principe actif, Levetiracetam Orifarm, est un dérivé de la pyrrolidone (énantiomère S de l'acétamide Î ± -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement sans rapport avec les substances actives antiépileptiques existantes.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de Levetiracetam Orifarm reste à élucider pleinement. In vitro et in vivo les expériences suggèrent que Levetiracetam Orifarm ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base et la neurotransmission normale.

In vitro des études montrent que le lévétiracétam Orifarm affecte le Ca intraneuronal²⁺ niveaux par inhibition partielle du type N Ca²⁺ courants et en réduisant la libération de Ca²⁺ des magasins intraneuronaux. De plus, il inverse partiellement les réductions des courants gABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. De plus, Levetiracetam Orifarm a été montré in vitro études pour se lier à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine de vésicule synaptique 2A, qui serait impliquée dans la fusion des vésicules et l'exocytose des neurotransmetteurs. Levétiracétam Orifarm et analogues apparentés montrent un ordre de rang d'affinité pour la liaison à la protéine de vésicule synaptique 2A qui est en corrélation avec la puissance de leur protection anti-épileptique dans le modèle audiogénique de l'épilepsie chez la souris. Cette constatation suggère que l'interaction entre Levetiracetam Orifarm et la protéine de vésicule synaptique 2A semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam Orifarm induit une protection contre les crises dans une large gamme de modèles animaux de crises généralisées partielles et primaires sans effet pro-convulsivant. Le métabolite primaire est inactif.

Chez l'homme, une activité dans des conditions d'épilepsie à la fois partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) a confirmé le profil pharmacologique à large spectre de Levetiracetam Orifarm.

Efficacité et sécurité cliniques

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans souffrant d'épilepsie:

Chez l'adulte, l'efficacité de Levetiracetam Orifarm a été démontrée dans 3 études en double aveugle contrôlées contre placebo à 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg / jour, administrées en 2 doses divisées, avec une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse groupée, le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles par semaine à une dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour les patients sur 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam Orifarm respectivement et de 12,6% pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 16 ans), l'efficacité de Levetiracetam Orifarm a été établie dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, qui comprenait 198 patients et avait une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu Levetiracetam Orifarm à dose fixe de 60 mg / kg / jour (avec une dose deux fois par jour).

44,6% des patients traités par Levetiracetam Orifarm et 19,6% des patients sous placebo ont eu une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 11,4% des patients étaient sans crise pendant au moins 6 mois et 7,2% étaient sans crise pendant au moins 1 an.

35 nourrissons âgés de moins d'un an avec des crises partielles ont été exposés dans des études cliniques contrôlées contre placebo dont seulement 13 étaient âgés de <6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L'efficacité de Levetiracetam Orifarm en monothérapie a été établie dans une comparaison de non-infériorité en double groupe parallèle avec la libération contrôlée par la carbamazépine (CR) chez 576 patients âgés de 16 ans ou plus atteints d'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises partielles non provoquées ou des crises tonico-cloniques généralisées uniquement. Les patients ont été randomisés en carbamazépine CR 400 - 1200 mg / jour ou Levetiracetam Orifarm 1000 - 3000 mg / jour, la durée du traitement était jusqu'à 121 semaines selon la réponse.

Une liberté de saisie de six mois a été atteinte chez 73,0% des patients traités par Levetiracetam Orifarm et 72,8% des patients traités par carbamazépine-CR; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC à 95%: -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés sans crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des sujets sous Levetiracetam Orifarm et carbamazépine CR respectivement).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, le médicament antiépileptique concomitant pourrait être retiré chez un nombre limité de patients qui ont répondu au traitement d'appoint Levetiracetam Orifarm (36 patients adultes sur 69).

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie myoclonique juvénile.

L'efficacité de Levetiracetam Orifarm a été établie dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 16 semaines, chez des patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec des crises myocloniques dans différents syndromes. La majorité des patients présentaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, Levetiracetam Orifarm, la dose était de 3000 mg / jour administrée en 2 doses divisées.

58,3% des patients traités par Levetiracetam Orifarm et 23,3% des patients sous placebo ont eu au moins une réduction de 50% des jours de crise myoclonique par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 28,6% des patients étaient exempts de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient exempts de crises myocloniques pendant au moins 1 an.

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

L'efficacité du lévétiracétam Orifarm a été établie en double aveugle de 24 semaines, étude contrôlée contre placebo qui comprenait des adultes, adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec tonico-clonique généralisé primaire (PGTC) saisies dans différents syndromes (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie par absence juvénile, épilepsie d'absence d'enfance, ou épilepsie avec des crises de Grand Mal au réveil). Dans cette étude, la dose de Levetiracetam Orifarm était de 3000 mg / jour pour les adultes et les adolescents ou de 60 mg / kg / jour pour les enfants, administrée en 2 doses divisées.

72,2% des patients traités par Levetiracetam Orifarm et 45,2% des patients sous placebo ont présenté une diminution de 50% ou plus de la fréquence des crises de PGTC par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 47,4% des patients étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 1 an.

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (énantiomère S de l'acétamide Î ± -éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement sans rapport avec les substances actives antiépileptiques existantes.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam reste à élucider pleinement. In vitro et in vivo les expériences suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base et la neurotransmission normale.

In vitro des études montrent que le lévétiracétam affecte le Ca intraneuronal²⁺ niveaux par inhibition partielle du type N Ca²⁺ courants et en réduisant la libération de Ca²⁺ des magasins intraneuronaux. De plus, il inverse partiellement les réductions des courants gABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. De plus, le lévétiracétam a été montré in vitro études pour se lier à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine de vésicule synaptique 2A, qui serait impliquée dans la fusion des vésicules et l'exocytose des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et les analogues apparentés montrent un ordre de classement d'affinité pour la liaison à la protéine de vésicule synaptique 2A qui est en corrélation avec la puissance de leur protection anti-épileptique dans le modèle audiogénique de l'épilepsie chez la souris. Cette constatation suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine de vésicule synaptique 2A semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises dans une large gamme de modèles animaux de crises généralisées partielles et primaires sans effet pro-convulsivant. Le métabolite primaire est inactif.

Chez l'homme, une activité dans des conditions d'épilepsie à la fois partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) a confirmé le profil pharmacologique à large spectre du lévétiracétam.

Efficacité et sécurité cliniques

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans souffrant d'épilepsie.

Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans 3 études en double aveugle contrôlées contre placebo à 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg / jour, administrées en 2 doses divisées, avec une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse groupée, le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles par semaine à une dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour les patients sur 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam respectivement et de 12,6% pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, qui comprenait 198 patients et avait une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu du lévétiracétam sous forme de dose fixe de 60 mg / kg / jour (avec une dose deux fois par jour).

44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont eu une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 11,4% des patients étaient sans crise pendant au moins 6 mois et 7,2% étaient sans crise pendant au moins 1 an.

35 nourrissons âgés de moins d'un an avec des crises partielles ont été exposés dans des études cliniques contrôlées contre placebo dont seulement 13 étaient âgés de <6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie dans une comparaison en double aveugle et en groupe parallèle avec la non-infériorité à la libération contrôlée par la carbamazépine (CR) chez 576 patients âgés de 16 ans ou plus atteints d'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises partielles non provoquées ou des crises tonico-cloniques généralisées uniquement. Les patients ont été randomisés en carbamazépine CR 400 - 1200 mg / jour ou lévétiracétam 1000 - 3000 mg / jour, la durée du traitement était jusqu'à 121 semaines selon la réponse.

Une liberté de saisie de six mois a été atteinte chez 73,0% des patients traités par lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine-CR; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC à 95%: -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés sans crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des sujets sous lévétiracétam et carbamazépine CR respectivement).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, le médicament antiépileptique concomitant pourrait être retiré chez un nombre limité de patients qui ont répondu au traitement d'appoint au lévétiracétam (36 patients adultes sur 69).

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'épilepsie myoclonique juvénile.

L'efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 16 semaines, chez des patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec des crises myocloniques dans différents syndromes. La majorité des patients présentaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam, la dose était de 3000 mg / jour administrée en 2 doses divisées.

58,3% des patients traités par le lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont eu au moins une réduction de 50% des jours de crise myoclonique par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 28,6% des patients étaient indemnes de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient exempts de crises myocloniques pendant au moins 1 an.

Thérapie d'appoint dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

L'efficacité du lévétiracétam a été établie en double aveugle de 24 semaines, étude contrôlée contre placebo qui comprenait des adultes, adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec tonico-clonique généralisé primaire (PGTC) saisies dans différents syndromes (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie par absence juvénile, épilepsie d'absence d'enfance, ou épilepsie avec des crises de Grand Mal au réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg / jour pour les adultes et les adolescents ou de 60 mg / kg / jour pour les enfants, administrée en 2 doses divisées.

72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo ont présenté une diminution de 50% ou plus de la fréquence des crises de PGTC par semaine. Avec la poursuite du traitement à long terme, 47,4% des patients étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 1 an.

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé après administration orale. Une dose unique de 1500 mg de Levetiracetam Orifarm diluée dans 100 ml d'un diluant compatible et perfusée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de Levetiracetam Orifarm, administrée sous forme de trois comprimés à 500 mg.

L'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 4000 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% infusé en 15 minutes et de doses allant jusqu'à 2500 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% infusé en 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et de sécurité n'ont identifié aucun problème de sécurité.

Le lévétiracétam Orifarm est un composé hautement soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire avec une faible variabilité intra et inter-sujets. Il n'y a pas de modification de l'autorisation après administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps de Levetiracetam Orifarm a également été confirmé après 1500 mg de perfusion intraveineuse pendant 4 jours avec une administration deux fois par jour.

Il n'y a aucune preuve de sexe, de race ou de variabilité circadienne pertinente. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients épileptiques.

Adultes et adolescents

Distribution

Concentration plasmatique maximale (C_max) observé chez 17 sujets après une dose intraveineuse unique de 1500 mg infusée en 15 minutes était de 51 ± 19 Î1⁄4g / ml (moyenne arithmétique ± écart-type).

Aucune donnée de distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.

Ni Le lévétiracétam Orifarm ni son métabolite primaire ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution de Levetiracetam Orifarm est d'environ 0,5 à 0,7 l / kg, une valeur proche du volume total d'eau corporelle.

Biotransformation

Le lévétiracétam Orifarm n'est pas largement métabolisé chez l'homme. La principale voie métabolique (24% de la dose) est une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite primaire, ucb L057, n'est pas soutenue par le cytochrome P₄₅₀ isoformes. L'hydrolyse du groupe acétamide était mesurable dans un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un a été obtenu par hydroxylation de l'anneau de pyrrolidone (1,6% de la dose) et l'autre par ouverture de l'anneau de pyrrolidone (0,9% de la dose). Les autres composants non identifiés ne représentaient que 0,6% de la dose.

Aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence in vivo pour Levetiracetam Orifarm ou son métabolite primaire.

In vitroIl a été démontré que Levetiracetam Orifarm et son métabolite primaire n'inhibent pas les principales isoformes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), la glucuronyl transférase (UGT1A1 ET UGT1Axase). De plus, Levetiracetam Orifarm n'affecte pas le in vitro glucuronidation de l'acide valproïque.

Chez les hépatocytes humains en culture, Levetiracetam Orifarm a eu peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, le SULT1E1 ou l'UGT1A1. Le lévétiracétam Orifarm a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Le in vitro données et in vivo les données d'interaction sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine indiquent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo Par conséquent, l'interaction de Levetiracetam Orifarm avec d'autres substances, ou. vice versa, est peu probable.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l'adulte était de 7 à 1 heure et ne variait ni avec la dose, la voie d'administration ni l'administration répétée. La clairance corporelle totale moyenne était de 0,96 ml / min / kg.

La principale voie d'excrétion était l'urine, représentant 95% de la dose moyenne (environ 93% de la dose a été excrétée en 48 heures). Excrétion via les excréments ne représentaient que 0,3% de la dose.

L'excrétion urinaire cumulée de Levetiracétam Orifarm et de son principal métabolite représentait respectivement 66% et 24% de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale de Levetiracetam Orifarm et ucb L057 est de 0,6 et 4,2 ml / min / kg indiquant respectivement que Levetiracetam Orifarm est excrété par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire ultérieure et que le métabolite primaire est également excrété par sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam Orifarm est corrélée à la clairance de la créatinine.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la demi-vie est augmentée d'environ 40% (10 à 11 heures). Ceci est lié à la diminution de la fonction rénale dans cette population.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de Levetiracetam Orifarm et de son métabolite primaire est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de Levetiracetam Orifarm, sur la base de la clairance de la créatinine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale terminale anurique, la demi-vie était d'environ 25 et 3,1 heures pendant les périodes interdialytique et intradialytique, respectivement.

L'élimination fractionnée du lévétiracétam Orifarm était de 51% lors d'une séance de dialyse typique de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, il n'y a eu aucune modification pertinente de la clairance du lévétiracétam Orifarm. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam Orifarm a été réduite de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale concomitante.

Population pédiatrique

Enfants (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée après administration intraveineuse. Cependant, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques de Levetiracetam Orifarm, de la pharmacocinétique chez l'adulte après administration intraveineuse et de la pharmacocinétique chez l'enfant après administration orale, l'exposition (ASC) de Levetiracetam Orifarm devrait être similaire chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 12 ans après administration intraveineuse et orale.

Après administration d'une dose orale unique (20 mg / kg) à des enfants épileptiques (6 à 12 ans), la demi-vie de Levetiracetam Orifarm était de 6,0 heures. La clairance apparente ajustée du poids corporel était d'environ 30% plus élevée que chez les adultes épileptiques.

Après administration répétée de doses orales (20 à 60 mg / kg / jour) à des enfants épileptiques (4 à 12 ans), Levetiracetam Orifarm a été rapidement absorbé. Une concentration plasmatique maximale a été observée 0,5 à 1,0 heure après l'administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose ont été observées pour les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était d'environ 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml / min / kg.

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé après administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d'un diluant compatible et perfusée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam par voie orale, administré en trois comprimés de 500 mg.

L'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 4000 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% infusé en 15 minutes et de doses allant jusqu'à 2500 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% infusé en 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et de sécurité n'ont identifié aucun problème de sécurité.

Le lévétiracétam est un composé hautement soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire avec une faible variabilité intra et inter-sujets. Il n'y a pas de modification de l'autorisation après administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du lévétiracétam a également été confirmé après 1500 mg de perfusion intraveineuse pendant 4 jours avec une administration deux fois par jour.

Il n'y a aucune preuve de sexe, de race ou de variabilité circadienne pertinente. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients épileptiques.

Adultes et adolescents

Distribution

La concentration plasmatique maximale (Cmax) observée chez 17 sujets après une dose intraveineuse unique de 1500 mg infusée en 15 minutes était de 51 ± 19 µg / ml (moyenne arithmétique ± écart-type).

Aucune donnée de distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite primaire ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l / kg, une valeur proche du volume total d'eau corporelle.

Biotransformation

Le lévétiracétam n'est pas largement métabolisé chez l'homme. La principale voie métabolique (24% de la dose) est une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite primaire, ucb L057, n'est pas soutenue par le cytochrome P₄₅₀ isoformes. L'hydrolyse du groupe acétamide était mesurable dans un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un a été obtenu par hydroxylation de l'anneau de pyrrolidone (1,6% de la dose) et l'autre par ouverture de l'anneau de pyrrolidone (0,9% de la dose).

Les autres composants non identifiés ne représentaient que 0,6% de la dose.

Aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence in vivo pour le lévétiracétam ou son métabolite primaire.

In vitroil a été démontré que le lévétiracétam et son métabolite primaire n'inhibent pas le cytochrome P du foie humain majeur₄₅₀ isoformes (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et activités d'époxyde hydroxylase. De plus, le lévétiracétam n'affecte pas le in vitro glucuronidation de l'acide valproïque.

Chez les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a eu peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, le SULT1E1 ou l'UGT1A1. Le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et in vivo les données d'interaction sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine indiquent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo Par conséquent, l'interaction de Levetiracetam Orifarm avec d'autres substances, ou. vice versa, est peu probable.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l'adulte était de 7 à 1 heure et ne variait ni avec la dose, la voie d'administration ni l'administration répétée. La clairance corporelle totale moyenne était de 0,96 ml / min / kg.

La principale voie d'excrétion était l'urine, représentant 95% de la dose moyenne (environ 93% de la dose a été excrétée en 48 heures). Excrétion via les excréments ne représentaient que 0,3% de la dose.

L'excrétion urinaire cumulée de lévétiracétam et de son métabolite primaire a représenté respectivement 66% et 24% de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est de 0,6 et 4,2 ml / min / kg, indiquant respectivement que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire ultérieure et que le métabolite primaire est également excrété par sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la demi-vie est augmentée d'environ 40% (10 à 11 heures). Ceci est lié à la diminution de la fonction rénale dans cette population.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite primaire est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de Levetiracetam Orifarm, sur la base de la clairance de la créatinine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Chez les sujets adultes atteints d'insuffisance rénale terminale anurique, la demi-vie était d'environ 25 et 3,1 heures pendant les périodes interdialytique et intradialytique, respectivement.

L'élimination fractionnée du lévétiracétam était de 51% lors d'une séance de dialyse typique de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, il n'y a eu aucune modification pertinente de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale concomitante.

Population pédiatrique

Enfants (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée après administration intraveineuse. Cependant, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, de la pharmacocinétique chez l'adulte après administration intraveineuse et de la pharmacocinétique chez l'enfant après administration orale, l'exposition (ASC) au lévétiracétam devrait être similaire chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 12 ans après administration intraveineuse et orale. .

Après administration d'une dose orale unique (20 mg / kg) à des enfants épileptiques (6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam était de 6,0 heures. La clairance apparente ajustée du poids corporel était d'environ 30% plus élevée que chez les adultes épileptiques.

Après administration répétée de doses orales (20 à 60 mg / kg / jour) à des enfants épileptiques (4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Une concentration plasmatique maximale a été observée 0,5 à 1,0 heure après l'administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose ont été observées pour les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était d'environ 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml / min / kg.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de potentiel cancérogène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observés chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition humaine et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique étaient des changements hépatiques, indiquant une réponse adaptative telle qu'une augmentation du poids et une hypertrophie centrilobulaire, infiltration grasse et augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction masculine ou féminine n'a été observé chez le rat à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour (x 6 le MRHD en mg / m2 ou en exposition) chez les parents et la génération F1.

Deux études de développement embryo-fœtal (EFD) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg / kg / jour. À 3600 mg / kg / jour, dans une seule des 2 études EFD, il y a eu une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations squelettiques / anomalies mineures. Il n'y a eu aucun effet sur l'embryomortalité et aucune incidence accrue de malformations. La DSENO (niveau d'effet indésirable non observé) était de 3600 mg / kg / jour pour les rates femelles gravides (x 12 le MRHD en mg / m2) et de 1200 mg / kg / jour pour les fœtus.

Quatre études de développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin couvrant des doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg / kg / jour. Le niveau de dose de 1800 mg / kg / jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal associée à une incidence accrue de fœtus présentant des anomalies cardiovasculaires / squelettiques. La DSENO était <200 mg / kg / jour pour les mères et 200 mg / kg / jour pour les fœtus (égale au MRHD en mg / m2).

Une étude de développement péri-natal et post-natal a été réalisée chez des rats avec des doses de Levetiracetam Orifarm de 70, 350 et 1800 mg / kg / jour. La NOAEL était> 1800 mg / kg / jour pour les femelles F0, et pour la survie, la croissance et le développement de la progéniture F1 jusqu'au sevrage (x 6 le MRHD en mg / m2).

Des études sur des animaux néonatals et juvéniles chez le rat et le chien ont démontré qu'aucun effet indésirable n'a été observé dans aucun des critères de développement ou de maturation standard à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour (x 6-17 le MRHD en mg / m2) .

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de potentiel cancérogène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observés chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition humaine et pouvant être pertinents pour une utilisation clinique étaient des changements hépatiques, indiquant une réponse adaptative telle qu'une augmentation du poids et une hypertrophie centrilobulaire, infiltration grasse et augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction masculine ou féminine n'a été observé chez le rat à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour (x 6 le MRHD en mg / m2 ou en exposition) chez les parents et la génération F1.

Deux études de développement embryo-fœtal (EFD) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg / kg / jour. À 3600 mg / kg / jour, dans une seule des 2 études EFD, il y a eu une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations squelettiques / anomalies mineures. Il n'y a eu aucun effet sur l'embryomortalité et aucune incidence accrue de malformations. La DSENO (niveau d'effet indésirable non observé) était de 3600 mg / kg / jour pour les rates femelles gravides (x 12 le MRHD en mg / m2) et de 1200 mg / kg / jour pour les fœtus.

Quatre études de développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin couvrant des doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg / kg / jour. Le niveau de dose de 1800 mg / kg / jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal associée à une incidence accrue de fœtus présentant des anomalies cardiovasculaires / squelettiques. La DSENO était <200 mg / kg / jour pour les mères et 200 mg / kg / jour pour les fœtus (égale au MRHD en mg / m2).

Une étude de développement péri-natal et post-natal a été réalisée chez des rats avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg / kg / jour. La NOAEL était> 1800 mg / kg / jour pour les femelles F0, et pour la survie, la croissance et le développement de la progéniture F1 jusqu'au sevrage.(x 6 le MRHD en mg / m2).

Des études sur des animaux néonatals et juvéniles chez le rat et le chien ont démontré qu'aucun effet indésirable n'a été observé dans aucun des critères de développement ou de maturation standard à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour (x 6-17 le MRHD en mg / m2)

Voir le tableau 1 pour la préparation et l'administration recommandées de Levetiracetam Orifarm Beacon solution à diluer pour perfusion afin d'atteindre une dose quotidienne totale de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg en deux doses divisées.

Tableau 1. Préparation et administration de Levetiracetam Orifarm Beacon concentré pour solution pour perfusion.

Ce médicament est à usage unique, toute solution inutilisée doit être jetée.

Le lévétiracétam Orifarm Beacon solution à diluer pour perfusion s'est révélé physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures lorsqu'il était mélangé avec les diluants suivants et stocké dans des sacs en PVC à température ambiante contrôlée 15-25 ° C

Diluants:

- Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) - Solution injectable de Ringer lactate

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solution injectable

Aucun médicament contenant des particules ou une décoloration ne doit être utilisé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Voir le tableau 1 pour la préparation et l'administration recommandées de Levetiracetam Orifarm solution à diluer pour perfusion afin d'atteindre une dose quotidienne totale de 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg en deux doses divisées.

Tableau 1. Préparation et administration de Levetiracetam Orifarm concentré pour solution pour perfusion

Ce médicament est à usage unique, toute solution inutilisée doit être jetée.

Le lévétiracétam Orifarm concentré pour solution pour perfusion s'est révélé physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures lorsqu'il est mélangé avec les diluants suivants et stocké dans des sacs en PVC à température ambiante contrôlée 15-25 ° C

Diluants:

- Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%)

- Solution injectable de Ringer lacté

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solution injectable

Aucun médicament contenant des particules ou une décoloration ne doit être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.