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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Liquid LEUKINE est disponible en flacons contenant 500 mcg / mL (2,8 x 106 UI / ml) sargramostim. LEUKINE lyophilisé est disponible en flacons contenant 250 mcg (1,4 x 106 UI / flacon) sargramostim.
Chaque forme posologique est fournie comme suit:
LEUKINE lyophilisé
Carton de cinq flacons de LEUKINE lyophilisé 250 mcg (NDC 0024-5843-05)
LEUKINE liquide
Carton d'un flacon à usages multiples; chaque flacon contient 1 ml de LUKINE liquide conservé à 500 mcg / ml (NDC 0024-5844-01)
Carton de cinq flacons à usage multiple; chaque flacon contient 1 ml de LEUKINE liquide conservé de 500 mcg / ml. (NDC 0024-5844-05)
Stockage
LEUKINE doit être réfrigéré à 2-8 ° C (36-46 ° F). Ne pas congeler ni secouer. Ne pas utiliser au-delà de la date d'expiration imprimée sur le flacon.
RÉFÉRENCES
6. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ , et al. Une étude randomisée de phase III contrôlée contre placebo sur le facteur stimulant les colonies de macrophages des granulocytes chez les patients adultes (> 55 à 70 ans) atteints de leucémie myéloïde aiguë: une étude du Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Sang 1995; 86 (2): 457-462.
7. Nemunaitis J, Rabinowe SN, chanteur JW, et al Facteur stimulant la colonie de granulocytémacrophages humains recombinants après une greffe de moelle osseuse autologue pour une tumeur maligne lymphoïde: résultats regroupés d'un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. NEJM 1991; 324 (25): 1773-1778.
8. Nemunaitis J, chanteur JW, Buckner CD , et al Utilisation du facteur stimulant la colonie de granulocytémacrophages humains recombinant dans la greffe de moelle osseuse autologue pour les tumeurs malignes lymphoïdes. Sang 1988; 72 (2): 834-836.
9. Nemunaitis J, chanteur JW, Buckner CD , et al Suivi à long terme des patients qui ont reçu un facteur de stimulation de la colonie de granulocytes humains recombinants après une greffe de moelle osseuse autologue pour malignité lymphoïde. BMT 1991; 7: 49-52.
dix. Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS, et al. Insuffisance organique multiple: inflammation auto-destructrice généralisée? Arch Surg 1985; 120: 1109-1115.
Fabriqué par: sanofi-aventis U.S. LLC, Bridgewater, NJ 08807, A SANOFI COMPANY. Révisé: févr.2017.
Utilisation après la chimiothérapie par induction dans la leucémie myéloïde aiguë
LEUKINE est indiqué pour une utilisation après une chimiothérapie d'induction chez les patients adultes plus âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) afin de raccourcir le temps de récupération des neutrophiles et de réduire l'incidence des infections et infections graves et potentiellement mortelles entraînant la mort. L'innocuité et l'efficacité de LEUKINE n'ont pas été évaluées chez les patients atteints de LMA de moins de 55 ans.
Le terme leucémie myéloïde aiguë, également appelée leucémie aiguë non lymphoïde (LAN), englobe un groupe hétérogène de leucémies provenant de diverses lignées cellulaires non lymphoïdes qui ont été définies morphologiquement par le système de classification franco-américain (FAB).
Utilisation en mobilisation et après la transplantation de cellules progénitrices de sang périphérique autologue
LEUKINE est indiqué pour la mobilisation des cellules progénitrices hématopoïétiques dans le sang périphérique pour la collecte par leucaphérèse. La mobilisation permet la collecte d'un nombre accru de cellules progénitrices capables de se greffer par rapport à la collecte sans mobilisation. Après la chimiothérapie myéloablative, la transplantation d'un nombre accru de cellules progénitrices peut conduire à une greffe plus rapide, ce qui peut entraîner une diminution du besoin de soins de soutien. La reconstitution myéloïde est encore accélérée par l'administration de LEUKINE après une transplantation de cellules progénitrices du sang périphérique.
Utilisation dans la reconstitution myéloïde après la transplantation de moelle osseuse autologue
LEUKINE est indiqué pour l'accélération de la récupération myéloïde chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH), de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) et de la maladie de Hodgkin subissant une greffe de moelle osseuse autologue (BMT). Après un BMT autologue chez les patients atteints de LNH, de LAL ou de la maladie de Hodgkin, LEUKINE s'est révélé sûr et efficace pour accélérer la greffe myéloïde, diminuer la durée médiane de l'administration d'antibiotiques, réduire la durée médiane des épisodes infectieux et raccourcir la durée médiane de l'hospitalisation. La réponse hématologique à LEUKINE peut être détectée par numération formule sanguine complète (CBC) avec un nombre de cellules différentielles effectué deux fois par semaine.
Utilisation dans la reconstitution myéloïde après la transplantation de moelle osseuse allogénique
LEUKINE est indiqué pour l'accélération de la récupération myéloïde chez les patients subissant un BMT allogénique de donneurs liés à l'HLA. LEUKINE s'est révélé sûr et efficace pour accélérer la greffe de myéloïde, réduire l'incidence de la bactérémie et d'autres infections positives pour la culture et raccourcir la durée médiane d'hospitalisation.
Utilisation dans le retard de transplantation ou de greffage de moelle osseuse
LEUKINE est indiqué chez les patients qui ont subi une greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue (BMT) chez qui l'engouement est retardé ou a échoué. LEUKINE s'est révélé sûr et efficace pour prolonger la survie des patients qui connaissent une défaillance de greffe ou un retard de greffe, en présence ou en l'absence d'infection, BMT autologue ou allogénique suivant. Le bénéfice de survie peut être relativement plus élevé chez les patients qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: défaillance BMT autologue ou retard de greffe, aucune irradiation corporelle totale précédente, malignité autre que la leucémie ou une défaillance d'un organe multiple (MOF) score ≤ deux (voir EXPÉRIENCE CLINIQUE). La réponse hématologique à LEUKINE peut être détectée par numération formule sanguine complète (CBC) avec différentiel effectué deux fois par semaine.
Expérience clinique
Leucémie myéloïde aiguë
L'innocuité et l'efficacité de LEUKINE chez les patients atteints de LMA âgés de moins de 55 ans n'ont pas été déterminées. Sur la base des données de phase II suggérant que les meilleurs effets thérapeutiques pourraient être obtenus chez les patients présentant le risque le plus élevé d'infections sévères et de mortalité alors que neutropénique, l'essai clinique de phase III a été mené chez des patients plus âgés. L'innocuité et l'efficacité de LEUKINE dans le traitement de la LMA ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo en double aveugle de 99 patients adultes nouvellement diagnostiqués, âgés de 55 à 70 ans, recevant une induction avec ou sans consolidation.6 Une combinaison de doses standard de daunorubicine (jours 1 à 3) et d'ara-C (jours 1 à 7) a été administrée pendant l'induction et une dose élevée d'ara-C a été administrée les jours 1 à 6 en un seul cours de consolidation, si elle était administrée. L'évaluation de la moelle osseuse a été effectuée le 10e jour suivant la chimiothérapie d'induction. Si l'hypoplasie avec <5% de blastes n'a pas été atteinte, les patients ont immédiatement reçu un deuxième cycle de chimiothérapie d'induction. Si la moelle osseuse était hypoplasique avec <5% de blastes le jour 10 ou quatre jours suivant le deuxième cycle de chimiothérapie par induction, LEUKINE (250 mcg / m2/ jour) ou un placebo a reçu IV plus de quatre heures par jour, commençant quatre jours après la fin de la chimiothérapie. Le médicament à l'étude a été poursuivi jusqu'à ce qu'un ANC ≥ 1500 / mm3 pendant trois jours consécutifs a été atteint ou un maximum de 42 jours. LEUKINE ou placebo a également été administré après le cours de chimiothérapie de consolidation unique s'il était administré (ara-C 3 à 6 semaines après l'induction après la récupération des neutrophiles). Le médicament à l'étude a été arrêté immédiatement en cas de repousse leucémique.
LEUKINE a considérablement raccourci la durée médiane de l'ANC <500 / mm3 par 4 jours et <1000 / mm3 dans les 7 jours suivant l'induction (voir Tableau 1). 75% des patients recevant LEUKINE ont atteint l'ANC> 500 / mm3 au jour 16, par rapport au jour 25 pour les patients recevant un placebo. La proportion de patients recevant un cycle (70%) ou deux cycles (30%) d'induction était similaire dans les deux groupes de traitement; LEUKINE a considérablement raccourci les temps médians de récupération des neutrophiles, qu'un cycle (12 contre 15 jours) ou deux cycles (14 contre 23 jours) de chimiothérapie d'induction aient été administrés. Temps médians à plaquettes (> 20 000 / mm3) et l'indépendance transfusionnelle de RBC n'étaient pas significativement différentes entre les groupes de traitement.
Tableau 1: Récupération hématologique (en jours): induction
Ensemble de données | sargramostim n = 52 * Médiane (25%, 75%) |
Placebo n = 47 médiane (25%, 75%) |
valeur p † |
ANC> 500 / mm³ ‡ | 13 (11, 16) | 17 (13, 25) | 0,009 |
ANC> 1000 / mm³§ | 14 (12, 18) | 21 (13, 34) | 0,003 |
PLT> 20 000 / mm³¶ | 11 (7, 14) | 12 (9,> 42) | 0,10 |
RBC # | 12 (9, 24) | 14 (9, 42) | 0,53 |
* Patients avec des données manquantes censurées. † p = Wilcoxon généralisé ‡ 2 patients sous sargramostim et 4 patients sous placebo avaient des valeurs manquantes. § 2 patients sous sargramostim et 3 patients sous placebo avaient des valeurs manquantes. ¶ 4 patients sous placebo avaient des valeurs manquantes. # 3 patients sous sargramostim et 4 patients sous placebo avaient des valeurs manquantes. |
Pendant la phase de consolidation du traitement, LEUKINE n'a pas raccourci le délai médian de récupération de l'ANC à 500 / mm3 (13 jours) ou 1000 / mm3 (14,5 jours) par rapport au placebo. Il n'y avait pas de différences significatives dans le temps de plaquette et l'indépendance de transfusion RBC.
L'incidence des infections graves et des décès associés aux infections a été significativement réduite chez les patients ayant reçu LEUKINE. Pendant l'induction ou la consolidation, 27 des 52 patients recevant LEUKINE et 35 des 47 patients recevant un placebo ont eu au moins une infection de grade 3, 4 ou 5 (p = 0,02). Vingt-cinq patients recevant LEUKINE et 30 patients recevant un placebo ont présenté des infections graves et mortelles pendant l'induction uniquement. Il y a eu beaucoup moins de décès dus à des causes infectieuses dans le bras LEUKINE (3 contre 11, p = 0,02). La majorité des décès dans le groupe placebo ont été associés à des infections fongiques avec pneumonie comme infection primaire.
Les résultats de la maladie n'ont pas été affectés par l'utilisation de LEUKINE. La proportion de patients atteignant une rémission complète (CR) était plus élevée dans le groupe LEUKINE (69% contre 55% pour le groupe placebo), mais la différence n'était pas significative (p = 0,21). Il n'y avait pas de différence significative dans les taux de rechute; 12 des 36 patients qui ont reçu LEUKINE et cinq des 26 patients qui ont reçu un placebo ont rechuté dans les 180 jours suivant la CR documentée (p = 0,26). La survie médiane globale était de 378 jours pour les patients recevant LEUKINE et de 268 jours pour ceux sous placebo (p = 0,17). L'étude n'a pas été dimensionnée pour évaluer l'impact du traitement LEUKINE sur la réponse ou la survie.
Mobilisation et greffage de PBPC
Un examen rétrospectif a été effectué des données de patients atteints de cancer subissant une collecte de cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) dans un seul centre de transplantation. La mobilisation du PBPC et de la post-transplantation de reconstitution myéloïde a été comparée entre quatre groupes de patients (n = 196) recevant LEUKINE pour la mobilisation et un groupe témoin historique qui n'a reçu aucun traitement de mobilisation [cellules progénitrices collectées par leucaphérèse sans mobilisation (n = 100)]. Cohortes séquentielles reçues LEUKINE. Les cohortes différaient par dose (125 ou 250 mcg / m2/ jour), itinéraire (IV sur 24 heures ou SC) et utilisation de LEUKINE après transplantation. Des leucaphérèses ont été lancées pour tous les groupes de mobilisation après que le WBC a atteint 10 000 / mm3 Les leucaphérèses se sont poursuivies jusqu'à ce qu'un nombre minimum de cellules mononucléées (MNC) soit collecté (6,5 ou 8,0 x 10.8/ kg de poids corporel) et un nombre minimum de phérèses (5-8) ont été réalisées. Les deux exigences minimales variaient selon la cohorte de traitement et le schéma de conditionnement prévu. Si les sujets n'ont pas atteint un WBC de 10 000 cellules / mm3 au cinquième jour, une autre cytokine a été substituée à LEUKINE; ces sujets ont tous été leucaphérés et transplantés avec succès. Les effets de mobilisation et de post-transplantation les plus marqués ont été observés chez les patients ayant reçu la dose plus élevée de LEUKINE (250 mcg / m2) IV (n = 63) ou SC (n = 41).
PBPC de patients traités à 250 mcg / m2/ la dose journalière avait un nombre significativement plus élevé d'unités formant des colonies de granulocytes-macrophages (CFU-GM) que celles collectées sans mobilisation. La valeur moyenne après décongélation était de 11,41 x 104 UFC-GM / kg pour tous les patients mobilisés LEUKINE, contre 0,96 x 104/ kg pour le groupe non mobilisé. Une différence similaire a été observée dans le nombre moyen d'unités de formation d'éclatement d'érythrocytes (BFU-E) collectées (23,96 x 104/ kg pour les patients mobilisés avec 250 mcg / m2 doses de LEUKINE administrées SC vs. 1,63 x 104/ kg pour les patients non mobilisés).
Après la transplantation, les sujets mobilisés ont eu des temps plus courts jusqu'à la greffe myéloïde et moins de jours entre la transplantation et la dernière transfusion plaquettaire par rapport aux sujets non mobilisés. Récupération de neutrophiles (ANC> 500 / mm3) a été plus rapide chez les patients ayant reçu LEUKINE après une transplantation de PBPC avec des cellules mobilisées LEUKINE (voir Tableau 2). Les patients mobilisés ont également eu moins de jours avant la dernière transfusion plaquettaire et la dernière transfusion de RBC, et une durée d'hospitalisation plus courte que celle non mobilisée sujets.
Tableau 2: Récupération de l'ANC et des plaquettes après PBPC
Transplantation
Route de mobilisation | LEUKINE post-transplantation | ENGRAFTMENT (valeur médiane en jours) | ||
ANC> 500 / mm³ | Dernière transfusion de plaquettes | |||
Pas de mobilisation | — | no | 29 | 28 |
LEUKINE | IV | no | 21 | 24 |
250 mcg / m² | IV | Oui | 12 | 19 |
SC | Oui | 12 | 17 |
Un deuxième examen rétrospectif des données des patients subissant un PBPC dans un autre centre de transplantation a également été effectué. LEUKINE a reçu SC à 250 mcg / m2/ jour une fois par jour (n = 10) ou deux fois par jour (n = 21) jusqu'à l'achèvement des phérèses. Les phérèses ont commencé le jour 5 de l'administration de LEUKINE et se sont poursuivies jusqu'au décompte MNC ciblé de 9 x 108/ kg ou nombre de cellules CD34 + de 1 x 106/ kg a été atteint. Il n'y avait aucune différence dans le nombre de cellules CD34 + chez les patients recevant LEUKINE une ou deux fois par jour. Le temps médian à ANC> 500 / mm3 était de 12 jours et à récupération plaquettaire (> 25 000 / mm3) était de 23 jours.
Les études de survie comparant les patients mobilisés à l'étude aux patients non mobilisés et à un groupe de greffe de moelle osseuse historique autologue n'ont montré aucune différence dans le temps de survie médian.
Transplantation autologue de moelle osseuse7
Après un essai de phase I / II à dose variable chez des patients subissant un BMT autologue pour des tumeurs malignes lymphoïdes,8, 9 trois études monocentriques, randomisées, contrôlées contre placebo et en double aveugle ont été menées pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de LEUKINE pour promouvoir la reconstitution hématopoïétique après un BMT autologue. Au total, 128 patients (65 LEUKINE, 63 placebo) ont été inscrits dans ces trois études. La majorité des patients avaient une tumeur maligne lymphoïde (87 LNH, 17 TOUS), 23 patients avaient la maladie de Hodgkin et un patient avait une leucémie myéloblastique aiguë (LMA). Chez 72 patients atteints de LNH ou de LAL, la récolte de moelle osseuse a été purgée avant le stockage avec l'un des nombreux anticorps monoclonaux. Aucun agent chimique n'a été utilisé in vitro traitement de la moelle osseuse. Les schémas thérapeutiques des trois études comprenaient le cyclophosphamide (dose totale de 120 à 150 mg / kg) et l'irradiation corporelle totale (dose totale de 1 200 à 1 575 rads). Les autres schémas thérapeutiques utilisés chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin et de la LNH sans radiothérapie étaient constitués de trois ou plusieurs des éléments suivants en association (exprimés en dose totale): arabinoside de cytosine (400 mg / m2) et la carmustine (300 mg / m2), cyclophosphamide (140-150 mg / kg), hydroxyurée (4,5 grammes / m2) et étoposide (375-450 mg / m2).
Par rapport au placebo, l'administration de LEUKINE dans deux études (n = 44 et 47) a considérablement amélioré les critères hématologiques et cliniques suivants: le temps de greffe de neutrophiles, durée de l'hospitalisation et expérience d'infection ou utilisation antibactérienne. Dans la troisième étude (n = 37) il y avait une tendance positive à la greffe myéloïde antérieure en faveur de LEUKINE. Cette dernière étude différait des deux autres d'avoir recruté un grand nombre de patients atteints de la maladie de Hodgkin qui avaient également reçu une radiothérapie et une chimiothérapie étendues avant la récolte de la moelle osseuse autologue. Une analyse en sous-groupe des données des trois études a révélé que le délai médian de greffe pour les patients atteints de la maladie de Hodgkin, quel que soit le traitement, était de six jours plus long par rapport aux patients atteints de LNH et de LAL, mais que l'effet bénéfique global du traitement par LEUKINE était le même. Dans l'analyse combinée suivante des trois études, ces deux sous-groupes (LNH et ALL vs. Maladie de Hodgkin) sont présentés séparément.
Tableau 3: BMT autologue: analyse combinée de
Essais cliniques contrôlés par placebo des réponses chez les patients atteints de LNH et de LAL
Valeurs médianes (jours)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Durée de Hospitalisation |
Durée de Infection |
Durée de Antibactérien Thérapie |
|
LEUKINE (n = 54) | 18 * † | 24 † | 25 * | 1* | 21 * |
Placebo (n = 50) | 24 | 32 | 31 | 4 | 25 |
Remarque: Le seul patient atteint de LMA n'a pas été inclus. * p <0,05 Wilcoxon ou CMH ridit cisquared † p <0,05 Log rank |
Patients atteints de malignité lymphoïde (lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoblastique aiguë)
Graftage myéloïde (nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥500 cellules / mm3) chez 54 patients recevant LEUKINE a été observée 6 jours plus tôt que chez 50 patients traités par placebo (voir Tableau 3). La greffe myéloïde accélérée a été associée à des avantages cliniques importants. La durée médiane d'hospitalisation était de six jours plus courte pour le groupe LEUKINE que pour le groupe placebo. Durée médiane des épisodes infectieux (défini comme la fièvre et la neutropénie; ou deux cultures positives du même organisme; ou fièvre> 38 ° C et une hémoculture positive; ou des signes cliniques d'infection) était de trois jours de moins dans le groupe traité par LEUKINE. La durée médiane d'administration antibactérienne au cours de la période post-transplantation était de quatre jours plus courte pour les patients traités par LEUKINE que pour les patients sous placebo. L'étude n'a pas pu détecter de différence significative entre les groupes de traitement en termes de taux de rechute de maladie 24 mois après la transplantation. En tant que groupe, les sujets leucémiques recevant LEUKINE ont tiré moins d'avantages que les sujets de la LNH. Cependant, les groupes leucémiques et de la LNH recevant LEUKINE ont été greffés plus tôt que les témoins.
Patients atteints de la maladie de Hodgkin
Si les patients atteints de la maladie de Hodgkin sont analysés séparément, une tendance à la greffe myéloïde antérieure est notée. Les patients traités par LEUKINE ont été greffés plus tôt (de cinq jours) que les patients sous placebo (p = 0,189, Wilcoxon) mais le nombre de patients était faible (n = 22).
Transplantation allogénique de moelle osseuse
Une étude multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle a été menée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de LEUKINE pour promouvoir la reconstitution hématopoïétique après un BMT allogénique. Au total, 109 patients (53 LEUKINE, 56 placebo) ont été inscrits à l'étude. Vingt-trois patients (11 LEUKINE, 12 placebo) avaient 18 ans ou moins. Soixante-sept patients avaient des tumeurs malignes myéloïdes (33 LMA, 34 LMC), 17 avaient des tumeurs malignes lymphoïdes (12 ALL, 5 LNH), trois patients avaient la maladie de Hodgkin, six avaient un myélome multiple, neuf avaient une maladie myélodysplasique et sept patients avaient une anémie aplasique. Chez 22 patients dans l'un des sept sites d'étude, les récoltes de moelle osseuse ont été épuisées des cellules T. Les schémas thérapeutiques comprenaient le cyclophosphamide, le busulfan, l'arabinoside de cytosine, l'étoposide, le méthotrexate, les corticostéroïdes et l'asparaginase. Certains patients ont également reçu une irradiation corporelle, splénique ou testiculaire totale. La prophylaxie primaire contre la maladie du greffon (GVHD) était la cyclosporine A et un corticostéroïde.
La greffe myéloïde accélérée a été associée à des avantages biologiques et cliniques importants. Par rapport au placebo, l'administration de LEUKINE a considérablement amélioré les éléments suivants: greffe de temps à neutrophile, durée de l'hospitalisation, nombre de patients atteints de bactérémie et incidence globale d'infection (voir Tableau 4).
Tableau 4: BMT allogénique: analyse des données de placebo
Valeurs médianes des essais cliniques (jours ou nombre de patients)
ANC ≥ 500 / mm³ |
ANC ≥ 1000 / mm³ |
Nombre de Les patients avec Infections |
Nombre de patients atteints de bactériémie | Journées de l'hospitalisation | |
LEUKINE (n = 53) | 13 * | 14 * | 30 * | 9† | 25 * |
Placebo (n = 56) | 17 | 19 | 42 | 19 | 26 |
* p <0,05 test Wilcoxon généralisé † p <0,05 simple test de cisquare |
Temps médian à greffe myéloïde (ANC ≥ 500 cellules / mm3) chez 53 patients recevant LEUKINE était de 4 quatre jours de moins que chez 56 patients traités par placebo (voir Tableau 4). Le nombre de patients atteints de bactérémie et d'infection était significativement plus faible dans le groupe LEUKINE par rapport au groupe placebo (9/53 contre 19/56 et 30/53 contre 42/56, respectivement). Il y avait un certain nombre de critères d'évaluation secondaires en laboratoire et cliniques. Parmi ceux-ci, seule l'incidence de la mucite sévère (grade 3/4) a été significativement améliorée dans le groupe LEUKINE (4/53) par rapport au groupe placebo (16/56) à p <0,05.
Les patients traités par LEUKINE avaient également une durée médiane plus courte des perfusions d'antibiotiques IV post-transplantation, et un nombre médian plus court de jours pour la dernière plaquette et les transfusions de RBC par rapport aux patients sous placebo, mais aucune de ces différences n'a atteint une signification statistique.
Échec de la transplantation de moelle osseuse ou retard de greffe
Une étude historiquement contrôlée a été menée chez des patients présentant une défaillance du greffon après un BMT allogénique ou autologue pour déterminer si LEUKINE a amélioré sa survie après une défaillance du BMT.
Trois catégories de patients étaient éligibles à cette étude :
- patients présentant un retard de greffe (ANC ≤ 100 cellules / mm3 au jour 28 après transplantation);
- patients présentant un retard de greffe (ANC ≤ 100 cellules / mm3 au jour 21 après transplantation) et qui avait des preuves d'une infection active; et
- Patients qui ont perdu leur greffe de moelle après une greffe transitoire (manifestée par un moyenne d'ANC ≥ 500 cellules / mm3 pendant au moins une semaine suivie d'une perte de greffe avec ANC <500 cellules / mm3 pendant au moins une semaine au-delà du jour 21 après transplantation).
Au total, 140 patients éligibles de 35 établissements ont été traités par LEUKINE et évalués par rapport à 103 patients témoins historiques d'une seule institution. Cent soixante-trois patients souffraient de leucémie lymphoïde ou myéloïde, 24 patients avaient un lymphome non hodgkinien, 19 patients avaient la maladie de Hodgkin et 37 patients avaient d'autres maladies, telles que l'anémie aplasique, la myélodysplasie ou la malignité non hématologique. La majorité des patients (223 sur 243) avaient reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie et / ou immunothérapie avant la préparation à la transplantation.
La survie à cent jours a été améliorée en faveur des patients traités par LEUKINE après échec greffé suite à un BMT autologue ou allogénique. De plus, la survie médiane a été améliorée de plus de deux fois. La survie médiane des patients traités par LEUKINE après échec autologue était de 474 jours contre 161 jours pour les patients historiques. De même, après une défaillance allogénique, la survie médiane était de 97 jours avec un traitement LEUKINE et de 35 jours pour les témoins historiques. L'amélioration de la survie était meilleure chez les patients présentant moins d'organes altérés.
Le score MOF est une simple évaluation clinique et biologique de sept principaux systèmes organiques: cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal, hématologique, rénal, hépatique et neurologique.10 L'évaluation du score MOF est recommandée comme méthode supplémentaire pour déterminer la nécessité d'initier un traitement par LEUKINE chez les patients présentant une défaillance ou un retard de greffe après un BMT autologue ou allogénique (voir Tableau 5).
Tableau 5: Survie médiane par défaillance d'organes multiples
(MOF) Catégorie Survie médiane (jours)
MOF ≤ 2 organes | MOF ≥ 2 organes | MOF (composite des deux groupes) | |
BMT autologue | |||
LEUKINE | 474 (n = 58) | 78,5 (n = 10) | 474 (n = 68) |
Historique | 165 (n = 14) | 39 (n = 3) | 161 (n = 17) |
BMT allogénique | |||
LEUKINE | 174 (n = 50) | 27 (n = 22) | 97 (n = 72) |
Historique | 52,5 (n = 60) | 15,5 (n = 26) | 35 (n = 86) |
Facteurs qui contribuent à la survie
La probabilité de survie était relativement plus élevée pour les patients présentant l'une des caractéristiques suivantes: défaillance ou retard autologue du BMT dans la greffe, exclusion de l'irradiation corporelle totale du schéma préparatoire, malignité non leucémique ou score MOF ≤ deux (zéro, un ou deux systèmes d'organes dysfonctionnels). Sujets leucémiques dérivés moins d'avantages que les autres sujets.
Récupération des neutrophiles après une chimiothérapie dans une leucémie myéloïde aiguë
La dose recommandée est de 250 mcg / m2/ jour administré par voie intraveineuse sur une période de 4 heures commençant environ le jour 11 ou quatre jours suivant la fin de la chimiothérapie par induction, si le jour 10 de la moelle osseuse est hypoplasique avec <5% de blastes. Si un deuxième cycle de chimiothérapie par induction est nécessaire, LEUKINE doit être administré environ quatre jours après la fin de la chimiothérapie si la moelle osseuse est hypoplasique avec <5% de blastes. LEUKINE doit être poursuivi jusqu'à un ANC> 1500 cellules / mm3 pendant 3 jours consécutifs ou un maximum de 42 jours. LEUKINE doit être arrêté immédiatement en cas de repousse leucémique. Si un effet indésirable grave se produit, la dose peut être réduite de 50% ou temporairement interrompue jusqu'à ce que la réaction diminue.
Afin d'éviter des complications potentielles d'une leucocytose excessive (WBC> 50 000 cellules / mm3 ou ANC> 20 000 cellules / mm3) un CBC avec différentiel est recommandé deux fois par semaine pendant le traitement LEUKINE. Le traitement par LEUKINE doit être interrompu ou la dose réduite de moitié si l'ANC dépasse 20 000 cellules / mm3.
Mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique
La dose recommandée est de 250 mcg / m2/ jour administré IV sur 24 heures ou SC une fois par jour. La posologie doit se poursuivre à la même dose pendant la période de collecte PBPC. Le calendrier optimal de collecte PBPC n'a pas été établi. Dans les études cliniques, la collecte de PBPC était généralement commencée au jour 5 et effectuée quotidiennement jusqu'à ce que les objectifs spécifiés par le protocole soient atteints (voir Expérience clinique, Mobilisation et Engagement de PBPC). Si WBC> 50 000 cellules / mm3, la dose de LEUKINE doit être réduite de 50%. Si un nombre suffisant de cellules progénitrices n'est pas collecté, une autre thérapie de mobilisation doit être envisagée.
Transplantation de cellules progénitrices de sang périphérique
La dose recommandée est de 250 mcg / m2/ jour administré IV sur 24 heures ou SC une fois par jour commençant immédiatement après la perfusion de cellules progénitrices et se poursuivant jusqu'à un ANC> 1500 cellules / mm3 pendant trois jours consécutifs est atteint.
Reconstitution myéloïde après une transplantation de moelle osseuse autologue ou allogénique
La dose recommandée est de 250 mcg / m2/ jour administré IV sur une période de 2 heures commençant deux à quatre heures après la perfusion de moelle osseuse et au moins 24 heures après la dernière dose de chimiothérapie ou de radiothérapie. Les patients ne doivent pas recevoir LEUKINE tant que l'ANC après perfusion de moelle n'est pas inférieur à 500 cellules / mm3 LEUKINE doit être poursuivi jusqu'à un ANC> 1500 cellules / mm.3 pendant trois jours consécutifs est atteint. Si un effet indésirable grave se produit, la dose peut être réduite de 50% ou temporairement interrompue jusqu'à ce que la réaction diminue. LEUKINE doit être arrêté immédiatement si des cellules blastiques apparaissent ou si la progression de la maladie se produit.
Afin d'éviter des complications potentielles d'une leucocytose excessive (WBC> 50 000 cellules / mm3, ANC> 20 000 cellules / mm3) un CBC avec différentiel est recommandé deux fois par semaine pendant le traitement par LEUKINE. Le traitement par LEUKINE doit être interrompu ou la dose réduite de 50% si l'ANC dépasse 20 000 cellules / mm3.
Échec de la transplantation de moelle osseuse ou retard de greffe
La dose recommandée est de 250 mcg / m2/ jour pendant 14 jours en perfusion IV de 2 heures. La dose peut être répétée après 7 jours de congé si la greffe n'a pas eu lieu. Si l'engouement n'a toujours pas eu lieu, un troisième cours de 500 mcg / m2/ jour pendant 14 jours peut être essayé après encore 7 jours de congé. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, il est peu probable qu'une nouvelle augmentation de la dose soit bénéfique. Si un effet indésirable grave se produit, la dose peut être réduite de 50% ou temporairement interrompue jusqu'à ce que la réaction diminue. LEUKINE doit être arrêté immédiatement si des cellules blastiques apparaissent ou si la progression de la maladie se produit.
Afin d'éviter des complications potentielles d'une leucocytose excessive (WBC> 50 000 cellules / mm3, ANC> 20 000 cellules / mm3) un CBC avec différentiel est recommandé deux fois par semaine pendant le traitement par LEUKINE. Le traitement par LEUKINE doit être interrompu ou la dose réduite de moitié si l'ANC dépasse 20 000 cellules / mm3.
Préparation de LEUKINE
- LEUKINE liquide est formulé sous forme de solution injectable stérile, conservée (1,1% d'alcool benzylique) (500 mcg / ml) dans un flacon. Lyophilisé LEUKINE est une poudre stérile, blanche et sans conservateur (250 mcg) qui nécessite une reconstitution avec 1 ml d'eau stérile pour injection, USP ou 1 ml d'eau bactériostatique pour injection, USP .
- LEUKINE liquide peut être conservé jusqu'à 20 jours à 2-8 ° C une fois le flacon entré. Jeter toute solution restante après 20 jours.
- LEUKINE lyophilisé (250 mcg) doit être reconstitué aseptiquement avec 1,0 ml de diluant (voir ci-dessous). Le contenu des flacons reconstitués avec différents diluants ne doit pas être mélangé. Eau stérile pour injection, USP (sans conservateur) : Les flacons LEUKINE lyophilisés ne contiennent aucun conservateur antibactérien et, par conséquent, les solutions préparées avec de l'eau stérile pour injection, USP doivent être administrées dès que possible et dans les 6 heures suivant la reconstitution et / ou la dilution pour perfusion IV. Le flacon ne doit pas être rentré ou réutilisé. N'enregistrez aucune portion inutilisée pour administration plus de 6 heures après la reconstitution. Eau bactériostatique pour injection, USP (0,9% d'alcool benzylique) : Les solutions reconstituées préparées avec de l'eau bactériostatique pour injection, USP (0,9% d'alcool benzylique) peuvent être stockées jusqu'à 20 jours entre 2 et 8 ° C avant utilisation. Jeter la solution reconstituée après 20 jours. Les solutions précédemment reconstituées mélangées à des solutions fraîchement reconstituées doivent être administrées dans les 6 heures suivant le mélange. Les préparations contenant de l'alcool benzylique (y compris LEUKINE liquide et LEUKINE lyophilisé reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour injection) ne doivent pas être utilisées chez les nouveau-nés (voir AVERTISSEMENTS).
- Lors de la reconstitution du LEUKINE lyophilisé, le diluant doit être dirigé sur le côté du flacon et le contenu a doucement tourbillonné pour éviter de mousser pendant la dissolution. Évitez une agitation excessive ou vigoureuse; ne pas secouer.
- LEUKINE doit être utilisé pour l'injection SC sans autre dilution. La dilution pour perfusion IV doit être effectuée en injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP. Si la concentration finale de LEUKINE est inférieure à 10 mcg / mL, Albumine (Humain) à une concentration finale de 0,1% doit être ajouté à la solution saline avant l'ajout de LEUKINE pour empêcher l'adsorption sur les composants du système d'administration de médicaments. Pour obtenir une concentration finale de 0,1% d'albumine (humaine), ajouter 1 mg d'albumine (humaine) pour 1 ml 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP (par ex., utilisez 1 ml d'albumine à 5% [humaine] dans 50 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP).
- Un filtre à membrane en ligne ne doit PAS être utilisé pour la perfusion intraveineuse de LEUKINE
- Conserver les solutions LEUKINE liquides et LEUKINE lyophilisées reconstituées en réfrigération à 2–8 ° C (36–46 ° F); NE PAS CONGELER .
- En l'absence d'informations sur la compatibilité et la stabilité, aucun autre médicament ne doit être ajouté aux solutions de perfusion contenant LEUKINE. Utilisez seulement 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP pour préparer des solutions de perfusion IV.
- La technique aseptique doit être utilisée dans la préparation de toutes les solutions LEUKINE. Pour assurer une concentration correcte après reconstitution, il faut faire attention à éliminer toute bulle d'air du moyeu d'aiguille de la seringue utilisée pour préparer le diluant. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. Si des particules sont présentes ou si la solution est décolorée, le flacon ne doit pas être utilisé.
LEUKINE est contre-indiqué:
- chez les patients présentant des explosions myéloïdes leucémiques excessives dans la moelle osseuse ou périphérique sang (≥ 10%);
- chez les patients présentant une hypersensibilité connue au GM-CSF, aux produits dérivés de levure ou à tout autre composant du produit
- pour une utilisation concomitante avec chimiothérapie et radiothérapie.
En raison de la sensibilité potentielle des cellules progénitrices hématopoïétiques à division rapide, LEUKINE ne doit pas être administré simultanément avec une chimiothérapie ou une radiothérapie cytotoxique ou dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie ou la radiothérapie. Dans une étude contrôlée, les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules ont reçu LEUKINE et la radiothérapie thoracique et la chimiothérapie concomitantes ou la radiothérapie et la chimiothérapie identiques sans LEUKINE. Les patients randomisés pour LEUKINE avaient une incidence significativement plus élevée d'événements indésirables, y compris une mortalité plus élevée et une incidence plus élevée d'infections de grade 3 et 4 et de thrombocytopénie de grade 3 et 4.11
RÉFÉRENCES
11. Bunn P, Crowley J, Kelly K, et al. Chimioradiothérapie avec ou sans facteur de stimulation des colonies de granulocytémacrophages dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules à stade limité: une étude prospective randomisée de phase III du groupe oncologie du sud-ouest. JCO 1995; 13 (7): 1632-1641.
AVERTISSEMENTS
Utilisation pédiatrique
L'alcool benzylique est un constituant du LEUKINE liquide et de l'eau bactériostatique pour le diluant injectable. L'alcool benzylique aurait été associé à un «syndrome de gasping» mortel chez les nourrissons prématurés. Les solutions liquides contenant de l'alcool benzylique (y compris LEUKINE liquide) ou du LEUKINE lyophilisé reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour injection, USP (0,9% d'alcool benzylique) ne doivent pas être administrées aux nouveau-nés (voir PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Conservation des fluides
Un œdème, un syndrome de fuite capillaire, un épanchement pleural et / ou péricardique ont été rapportés chez des patients après l'administration de LEUKINE. Chez 156 patients inscrits dans des études contrôlées contre placebo utilisant LEUKINE à une dose de 250 mcg / m2/ jour par perfusion IV de 2 heures, les incidences signalées de rétention hydrique (LEUKINE vs. placebo) étaient les suivants: œdème périphérique, 11% contre. 7%; épanchement pleural, 1% contre. 0%; et épanchement péricardique, 4% contre. 1%. Aucun syndrome de fuite capillaire n'a été observé dans ce nombre limité d'études; sur la base d'autres études et rapports non contrôlés d'utilisateurs de LEUKINE commercialisés, l'incidence est estimée à moins de 1%. Chez les patients présentant des épanchements pleuraux et péricardiques préexistants, l'administration de LEUKINE peut aggraver la rétention hydrique; cependant, la rétention hydrique associée ou aggravée par LEUKINE a été réversible après interruption ou réduction de la dose de LEUKINE avec ou sans traitement diurétique. LEUKINE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention hydrique préexistante, des infiltrats pulmonaires ou une insuffisance cardiaque congestive.
Symptômes respiratoires
La séquestration des granulocytes dans la circulation pulmonaire a été documentée après la perfusion de LEUKINE12 et une dyspnée a été rapportée occasionnellement chez des patients traités par LEUKINE. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes respiratoires pendant ou immédiatement après la perfusion de LEUKINE, en particulier chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante. Chez les patients présentant une dyspnée pendant l'administration de LEUKINE, le débit de perfusion doit être réduit de moitié. Si les symptômes respiratoires s'aggravent malgré la réduction du débit de perfusion, la perfusion doit être interrompue. Des perfusions IV ultérieures peuvent être administrées selon le schéma posologique standard avec une surveillance attentive. LEUKINE doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'hypoxie.
Symptômes cardiovasculaires
Une arythmie supraventriculaire transitoire occasionnelle a été rapportée dans des études non contrôlées pendant l'administration de LEUKINE, en particulier chez des patients ayant des antécédents d'arythmie cardiaque. Cependant, ces arythmies ont été réversibles après l'arrêt de LEUKINE. LEUKINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante.
Dysfonction rénale et hépatique
Chez certains patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique préexistante inscrits dans des essais cliniques non contrôlés, l'administration de LEUKINE a induit une élévation de la créatinine sérique ou de la bilirubine et des enzymes hépatiques. La réduction ou l'interruption de la dose de l'administration de LEUKINE a entraîné une diminution des valeurs de prétraitement. Cependant, dans les essais cliniques contrôlés, les incidences de la dysfonction rénale et hépatique étaient comparables entre LEUKINE (250 mcg / m2/ jour par perfusion IV de 2 heures) et patients sous placebo. La surveillance de la fonction rénale et hépatique chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique avant le début du traitement est recommandée au moins toutes les deux semaines pendant l'administration de LEUKINE.
PRÉCAUTIONS
Général
L'administration parentérale de protéines recombinantes doit être accompagnée des précautions appropriées en cas de réaction allergique ou fâcheuse. Des réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été rapportées. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par LEUKINE doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré.
Un syndrome caractérisé par une détresse respiratoire, une hypoxie, des bouffées vasomotrices, une hypotension, une syncope et / ou une tachycardie a été signalé après la première administration de LEUKINE au cours d'un cycle particulier. Ces signes ont disparu avec un traitement symptomatique et ne se reproduisent généralement pas avec les doses suivantes dans le même cycle de traitement.
La stimulation des précurseurs de la moelle avec LEUKINE peut entraîner une augmentation rapide du nombre de globules blancs (WBC). Si l'ANC dépasse 20 000 cellules / mm3 ou si le nombre de plaquettes dépasse 500 000 / mm3, L'administration de LEUKINE doit être interrompue ou la dose réduite de moitié. La décision de réduire la dose ou d'interrompre le traitement doit être basée sur l'état clinique du patient. Une numération sanguine excessive est revenue à des niveaux normaux ou de base dans les trois à sept jours suivant l'arrêt du traitement par LEUKINE. Une surveillance hebdomadaire de la SRC avec différentiel (y compris un examen de la présence de cellules blastiques) doit être effectuée pour empêcher le développement de dénombrements excessifs.
Facteur de croissance potentiel
LEUKINE est un facteur de croissance qui stimule principalement les précurseurs myéloïdes normaux. Cependant, la possibilité que LEUKINE puisse agir comme un facteur de croissance pour tout type de tumeur, en particulier les tumeurs malignes myéloïdes, ne peut être exclue. En raison de la possibilité de potentialisation de la croissance tumorale, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ce médicament dans toute tumeur maligne ayant des caractéristiques myéloïdes.
Si une progression de la maladie est détectée pendant le traitement par LEUKINE, le traitement par LEUKINE doit être interrompu.
LEUKINE a été administré à des patients atteints de syndromes myélodysplasiques (MDS) dans des études non contrôlées sans preuve d'une augmentation des taux de rechute.13, 14, 15 Aucune étude contrôlée n'a été réalisée chez des patients atteints de MDS
Utilisation chez les patients recevant une moelle osseuse purgée
LEUKINE est efficace pour accélérer la récupération myéloïde chez les patients recevant de la moelle osseuse purgée par des anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires B. Les données obtenues à partir d'études non contrôlées suggèrent que si in vitro la purge de la moelle avec des agents chimiques entraîne une diminution significative du nombre de progéniteurs hématopoïétiques réactifs, le patient peut ne pas répondre à LEUKINE. Lorsque le processus de purge de la moelle osseuse préserve un nombre suffisant de progéniteurs (> 1,2 x 104/ kg), un effet bénéfique de LEUKINE sur la greffe myéloïde a été signalé.16
Utilisation chez les patients précédemment exposés à une chimiothérapie / radiothérapie intensive
Chez les patients qui, avant l'autologue BMT, ont reçu une radiothérapie extensive aux sites hématopoïétiques pour le traitement de la maladie primaire dans l'abdomen ou la poitrine, ou ont été exposés à de multiples agents myélotoxiques (agents alkylants, antibiotiques anthracyclines et antimétabolites), l'effet de LEUKINE sur la reconstitution myéloïde peut être limitée.
Utilisation chez les patients atteints de malignité Collection PBPC LEUKINE-Mobilisée en cours
Lorsque vous utilisez LEUKINE pour mobiliser PBPC, le limité in vitro les données suggèrent que les cellules tumorales peuvent être libérées et réinfusées chez le patient dans le produit de leucaphérèse. L'effet de la réinfusion des cellules tumorales n'a pas été bien étudié et les données ne sont pas concluantes.
Immunogénicité
Le traitement par LEUKINE peut induire des anticorps anti-drogue neutralisants. L'incidence des anticorps neutralisants anti-sargramostim peut être liée à la durée d'exposition à LEUKINE. Dans une étude de patients avec un nombre de neutrophiles normal et une tumeur solide en réponse complète (une utilisation non approuvée) traité avec LEUKINE jusqu'à 12 mois, 41% des 41 patients évaluables ont développé des anticorps neutralisants anti-sargramostim et l'effet myélostimulateur de LEUKINE n'a pas été maintenu au jour 155, comme évalué par le nombre de globules blancs. Utilisez LEUKINE pour la durée la plus courte requise.
Surveillance en laboratoire
LEUKINE peut induire des augmentations variables du nombre de WBC et / ou de plaquettes. Afin d'éviter des complications potentielles d'une leucocytose excessive (WBC> 50 000 cellules / mm3; ANC> 20 000 cellules / mm3), un CBC est recommandé deux fois par semaine pendant le traitement par LEUKINE. La surveillance de la fonction rénale et hépatique chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique avant le début du traitement est recommandée au moins toutes les deux semaines pendant l'administration de LEUKINE. Le poids corporel et l'état d'hydratation doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de LEUKINE.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude animale n'a été menée avec LEUKINE pour évaluer le potentiel cancérogène ou l'effet sur la fertilité.
Grossesse (catégorie C)
Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec LEUKINE. On ne sait pas si LEUKINE peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. LEUKINE ne doit être administré à une femme enceinte que si cela est clairement nécessaire.
Mères infirmières
On ne sait pas si LEUKINE est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, LEUKINE ne doit être administré à une femme qui allaite que si cela est clairement nécessaire.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies; cependant, les données de sécurité disponibles indiquent que LEUKINE ne présente pas de toxicité plus importante patients pédiatriques que chez les adultes. Au total, 124 sujets pédiatriques âgés de 4 mois à 18 ans ont été traités avec LEUKINE dans des essais cliniques à des doses allant de 60 à 1 000 mcg / m2/ jour par voie intraveineuse et 4-1 500 mcg / m2/ jour par voie sous-cutanée. Chez 53 patients pédiatriques inscrits à des études contrôlées à une dose de 250 mcg / m2/ jour par perfusion IV de 2 heures, le type et la fréquence des événements indésirables étaient comparables à ceux rapportés pour la population adulte. Les solutions liquides contenant de l'alcool benzylique (y compris LEUKINE liquide) ou du LEUKINE lyophilisé reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour injection, USP (0,9% d'alcool benzylique) ne doivent pas être administrées aux nouveau-nés (voir AVERTISSEMENTS).
Utilisation gériatrique
Dans les essais cliniques, l'expérience chez les patients plus âgés (âge ≥ 65 ans) était limitée à l'aigu étude sur la leucémie myéloïde (LMA). Sur les 52 patients traités par LEUKINE dans cette étude randomisée, 22 patients avaient entre 65 et 70 ans et 30 patients avaient entre 55 et 64 ans. Le nombre de patients sous placebo dans chaque groupe d'âge était de 13 et 33 patients respectivement. Il ne s'agissait pas d'une base de données adéquate à partir de laquelle la détermination des différences dans les critères d'efficacité ou les évaluations de l'innocuité pouvait être effectuée de manière fiable et cette étude clinique n'a pas été conçue pour évaluer la différence entre ces deux groupes d'âge. Des analyses des tendances générales en matière d'innocuité et d'efficacité ont été entreprises et démontrent des schémas similaires pour les patients plus âgés (65-70 ans) par rapport aux patients plus jeunes (55-64 ans). Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
RÉFÉRENCES
12. Herrmann F, Schulz G, Lindemann A , et al Facteur stimulant les colonies de granulocytémacrophages exprimés par le levure chez les patients cancéreux: étude clinique de phase Ib. In Behring Institute Research Communications, Colony Stimulating Factors-CSF. Symposium international, Garmisch-Partenkirchen, Allemagne de l'Ouest. 1988; 83: 107-118.
13. Estey EH, Dixon D, Kantarjian H , et al. Traitement du mauvais pronostic, de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée avec Ara-C et du facteur de stimulation des colonies de granulocytémacrophages humains recombinant. Sang 1990; 75 (9): 1766-1769.
14. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A , et al. Effets du facteur recombinant stimulant les colonies de granulocytes-macrophages humains chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques. NEJM 1987; 317: 1545-1552.
15. Buchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al. Facteur stimulant la colonie de granulocytémacrophages humains recombinants après chimiothérapie chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë à un âge plus élevé ou après rechute. Sang 1991; 78 (5): 1190-1197.
16. Blazar BR, Kersey JH, McGlave PB , et al. In vivo administration de granulocytes humains recombinants / facteur stimulant les colonies de macrophages chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë recevant des autogreffes purgées. Sang 1989; 73 (3): 849-857.
EFFETS CÔTÉ
Transplantation de moelle osseuse autologue et allogénique
LEUKINE est généralement bien toléré. Dans trois études contrôlées contre placebo portant inscription d'un total de 156 patients après une BMT autologue ou une transplantation de cellules progénitrices du sang périphérique, les événements rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu IV LEUKINE ou placebo ont été rapportés dans Tableau 6.
Tableau 6: Pourcentage de patients auBMT signalant des événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Corps, général | Trouble métabolique et nutritionnel | ||||
Fièvre | 95 | 96 | Œdème | 34 | 35 |
Trouble des muqueuses | 75 | 78 | Œdème périphérique | 11 | 7 |
Asthénie | 66 | 51 | Système respiratoire | ||
Malaise | 57 | 51 | Dyspnée | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Trouble pulmonaire | 20 | 23 |
Système digestif | Système hémicolique et lymphatique | ||||
Nausées | 90 | 96 | Dyscrasie sanguine | 25 | 27 |
Diarrhée | 89 | 82 | Système cardiovasculaire | ||
Vomissements | 85 | 90 | Hémorragie | 23 | 30 |
Anorexie | 54 | 58 | Système urogénital | ||
Trouble gastro-intestinal | 37 | 47 | Trouble des voies urinaires | 14 | 13 |
Hémorragie gastro-intestinale | 27 | 33 | Fonction rénale anormale | 8 | 10 |
Stomatite | 24 | 29 | Système nerveux | ||
Dommages au foie | 13 | 14 | Trouble du SNC | 11 | 16 |
Peau et appendices | |||||
Alopécie | 73 | 74 | |||
Éruption cutanée | 44 | 38 |
Aucune différence significative n'a été observée entre LEUKINE et les patients sous placebo dans le type ou la fréquence des anomalies biologiques, y compris les paramètres rénaux et hépatiques. Chez certains patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique préexistante inscrits dans des essais cliniques non contrôlés, l'administration de LEUKINE a induit une élévation de la créatinine sérique ou de la bilirubine et des enzymes hépatiques (voir AVERTISSEMENTS). De plus, il n'y avait pas de différence significative dans le taux de rechute et la survie sur 24 mois entre le LEUKINE et les patients sous placebo.
Dans l'essai contrôlé par placebo de 109 patients après BMT allogénique, les événements rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu IV LEUKINE ou un placebo ont été rapportés dans Tableau 7.
Tableau 7: Pourcentage de patients atteints de BMT allogénique déclarant
Événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Corps, général | Troubles métaboliques / nutritionnels | ||||
Fièvre | 77 | 80 | Bilirubinémie | 30 | 27 |
Douleur abdominale | 38 | 23 | Hyperglycémie | 25 | 23 |
Maux de tête | 36 | 36 | Œdème périphérique | 15 | 21 |
Frissons | 25 | 20 | Créatinine accrue | 15 | 14 |
Douleur | 17 | 36 | Hypomagnésémie | 15 | 9 |
Asthénie | 17 | 20 | SGPT accru | 13 | 16 |
Douleur thoracique | 15 | 9 | Œdème | 13 | 11 |
Douleurs au dos | 9 | 18 | Augmentation de l'alk. phosphatase | 8 | 14 |
Système digestif | Système respiratoire | ||||
Diarrhée | 81 | 66 | Pharyngite | 23 | 13 |
Nausées | 70 | 66 | Épistaxis | 17 | 16 |
Vomissements | 70 | 57 | Dyspnée | 15 | 14 |
Stomatite | 62 | 63 | Rhinite | 11 | 14 |
Anorexie | 51 | 57 | Hémique et lymphatique Système | ||
Dyspepsie | 17 | 20 | Thrombocytopénie | 19 | 34 |
Hématémèse | 13 | 7 | Leucopénie | 17 | 29 |
Dysphagie | 11 | 7 | Pétéchie | 6 | 11 |
Hémorragie gastro-intestinale | 11 | 5 | Agranulocytose | 6 | 11 |
Constipation | 8 | 11 | Système urogénital | ||
Peau et appendices | Hématurie | 9 | 21 | ||
Éruption cutanée | 70 | 73 | Système nerveux | ||
Alopécie | 45 | 45 | Paresthésie | 11 | 13 |
Prurit | 23 | 13 | Insomnie | 11 | 9 |
Système musculo-squelettique | Anxiété | 11 | 2 | ||
Douleur osseuse | 21 | 5 | Anomalies de laboratoire * | ||
Arthralgie | 11 | 4 | Haute glycémie | 41 | 49 |
Sens spéciaux | Faible albumine | 27 | 36 | ||
Hémorragie oculaire | 11 | 0 | High BUN | 23 | 17 |
Système cardiovasculaire | Faible calcium | 2 | 7 | ||
Hypertension | 34 | 32 | Cholestérol élevé | 17 | 8 |
Tachycardie | 11 | 9 | |||
* Anomalies de laboratoire de grade 3 et 4 uniquement. Les dénominateurs peuvent varier en raison de mesures de laboratoire manquantes |
Il n'y avait aucune différence significative dans l'incidence ou la gravité du GVHD, les taux de rechute et la survie entre le LEUKINE et les patients sous placebo. Les événements indésirables observés chez les patients traités par LEUKINE dans l'étude d'échec BMT historiquement contrôlée étaient similaires à ceux rapportés dans les études contrôlées contre placebo. De plus, des céphalées (26%), un épanchement péricardique (25%), une arthralgie (21%) et une myalgie (18%) ont également été rapportés chez des patients traités par LEUKINE dans l'étude sur l'échec du greffon.
Dans les études de phase I / II non contrôlées avec LEUKINE chez 215 patients, les événements indésirables les plus fréquents étaient la fièvre, l'asthénie, les maux de tête, les douleurs osseuses, les frissons et la myalgie. Ces événements systémiques étaient généralement légers ou modérés et étaient généralement évités ou inversés par l'administration d'analgésiques et d'antipyrétiques tels que l'acétaminophène. Dans ces essais non contrôlés, d'autres événements peu fréquents signalés étaient la dyspnée, l'œdème périphérique et une éruption cutanée.
Les rapports d'événements survenus avec LEUKINE commercialisé comprennent l'arythmie, les évanouissements, l'éosinophilie, les étourdissements, l'hypotension, les réactions au site d'injection, la douleur (y compris les douleurs abdominales, dorsales, thoraciques et articulaires), la tachycardie, la thrombose et les anomalies transitoires de la fonction hépatique.
Chez les patients présentant un œdème préexistant, un syndrome de fuite capillaire, un épanchement pleural et / ou péricardique, l'administration de LEUKINE peut aggraver la rétention hydrique (voir AVERTISSEMENTS). Le poids corporel et l'état d'hydratation doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de LEUKINE.
Les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques dans les études contrôlées étaient comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Leucémie myéloïde aiguë
Les événements indésirables rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu LEUKINE ou un placebo ont été rapportés dans Tableau 8.
Tableau 8: Pourcentage de patients atteints de LMA signalant des événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Corps, général | Trouble métabolique / nutritionnel | ||||
Fièvre (pas d'infection) | 81 | 74 | Métabolique | 58 | 49 |
Infection | 65 | 68 | Œdème | 25 | 23 |
Perte de poids | 37 | 28 | Système respiratoire | ||
Gain de poids | 8 | 21 | Pulmonaire | 48 | 64 |
Frissons | 19 | 26 | Système hémicolique et lymphatique | ||
Allergie | 12 | 15 | Coagulation | 19 | 21 |
Transpire | 6 | 13 | Système cardiovasculaire | ||
Système digestif | Hémorragie | 29 | 43 | ||
Nausées | 58 | 55 | Hypertension | 25 | 32 |
Foie | 77 | 83 | Cardiaque | 23 | 32 |
Diarrhée | 52 | 53 | Hypotension | 13 | 26 |
Vomissements | 46 | 34 | Système urogénital | ||
Stomatite | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexie | 13 | 11 | Système nerveux | ||
Distension abdominale | 4 | 13 | Neuro-clinique | 42 | 53 |
Peau et Appendices | Neuro-moteur | 25 | 26 | ||
Peau | 77 | 45 | Neuro-psych | 15 | 26 |
Alopécie | 37 | 51 | Neuro-sensoriel | 6 | 11 |
Presque tous les patients ont signalé une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie. La fréquence et le type d'événements indésirables observés après l'induction étaient similaires entre les groupes LEUKINE et placebo. La seule différence significative dans les taux de ces événements indésirables était une augmentation des événements associés à la peau dans le groupe LEUKINE (p = 0,002). Aucune différence significative n'a été observée dans les résultats de laboratoire, la toxicité rénale ou hépatique. Aucune différence significative n'a été observée entre le LEUKINE et les patients sous placebo pour les événements indésirables après consolidation. Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse ou le taux de rechute.
Dans une étude historiquement contrôlée portant sur 86 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), le groupe traité par LEUKINE a présenté une incidence accrue de gain de poids (p = 0,007), de protéines sériques faibles et de temps de prothrombine prolongé (p = 0,02) par rapport à le groupe témoin. Deux patients traités par LEUKINE ont connu une augmentation progressive des monocytes et promonocytes circulants et des explosions dans la moelle qui s'est inversée lorsque LEUKINE a été arrêté. Le groupe témoin historique a présenté une incidence accrue d'événements cardiaques (p = 0,018), d'anomalies de la fonction hépatique (p = 0,008) et d'événements hémorragiques neurocorticaux (p = 0,025).15
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec LEUKINE. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la durée du traitement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le sargramostim dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou d'autres produits peut être trompeuse.
Chez 214 patients atteints de diverses maladies sous-jacentes, des anticorps anti-sargramostim neutralisants ont été détectés chez 5 patients (2,3%) après avoir reçu LEUKINE par perfusion IV continue (3 patients) ou injection sous-cutanée (2 patients) pendant 28 à 84 jours en plusieurs cours (selon le test de prolifération de la lignée cellulaire humaine dépendante du GM-CSF). Les 5 patients avaient une hématopoïèse altérée avant l'administration de LEUKINE et, par conséquent, l'effet du développement d'anticorps anti-sargramostim sur l'hématopoïèse normale n'a pas pu être évalué.
Des études d'anticorps de 75 patients atteints de la maladie de Crohn, avec hématopoïèse normale et aucun autre médicament immunosuppresseur, recevant LEUKINE quotidiennement pendant 8 semaines par injection sous-cutanée, ont montré 1 patient (1,3%) avec des anticorps anti-sargramostim neutralisants détectables (tels qu'évalués par GM-CSF). test de prolifération des cellules humaines dépendantes).
Dans un essai à usage expérimental où LEUKINE a été administré pendant une période prolongée, 53 patients atteints de mélanome en rémission complète (une utilisation non approuvée) ont reçu un traitement adjuvant avec LEUKINE 125 mcg / m2 une fois par jour (dose maximale 250 mcg) du jour 1 au 14 tous les 28 jours pendant 1 an. Échantillons de sérum de patients évalués au jour 0, 2 semaines, 1 mois et 5 et / ou 12 mois ont été testés rétrospectivement pour la présence d'anticorps anti-argramostim. Sur 43 patients évaluables (ayant au moins 3 échantillons de points de temps après le traitement), 42 (97,7%) ont développé un anticorps anti-sargramostim liant tel qu'évalué par ELISA et confirmé à l'aide d'un test d'immunoprécipitation. De ces 42 patients, 41 avaient un échantillon suffisant et ont été testés: 34 patients (82,9%) développé des anticorps neutralisant les antisargramostim (tel que déterminé par un test d'anticorps neutralisant le gène de la luciférase à base de cellules) 17 (50%) de ces patients n'avaient pas d'effet pharmacodynamique soutenu de LEUKINE au jour 155, tel qu'évalué par le nombre de globules blancs Cette étude a fourni une évaluation limitée de l'impact de la formation d'anticorps sur l'innocuité et l'efficacité de LEUKINE
De graves réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été rapportées avec LEUKINE mais le taux d'apparition d'anticorps chez ces patients n'a pas été évalué.
INTERACTIONS DE DROGUES
Les interactions entre LEUKINE et d'autres médicaments n'ont pas été entièrement évaluées. Les médicaments susceptibles de potentialiser les effets myéloprolifératifs de LEUKINE, tels que le lithium et les corticostéroïdes, doivent être utilisés avec prudence.
Transplantation de moelle osseuse autologue et allogénique
LEUKINE est généralement bien toléré. Dans trois études contrôlées contre placebo portant inscription d'un total de 156 patients après une BMT autologue ou une transplantation de cellules progénitrices du sang périphérique, les événements rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu IV LEUKINE ou placebo ont été rapportés dans Tableau 6.
Tableau 6: Pourcentage de patients auBMT signalant des événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 79) | Placebo (n = 77) |
Corps, général | Trouble métabolique et nutritionnel | ||||
Fièvre | 95 | 96 | Œdème | 34 | 35 |
Trouble des muqueuses | 75 | 78 | Œdème périphérique | 11 | 7 |
Asthénie | 66 | 51 | Système respiratoire | ||
Malaise | 57 | 51 | Dyspnée | 28 | 31 |
Sepsis | 11 | 14 | Trouble pulmonaire | 20 | 23 |
Système digestif | Système hémicolique et lymphatique | ||||
Nausées | 90 | 96 | Dyscrasie sanguine | 25 | 27 |
Diarrhée | 89 | 82 | Système cardiovasculaire | ||
Vomissements | 85 | 90 | Hémorragie | 23 | 30 |
Anorexie | 54 | 58 | Système urogénital | ||
Trouble gastro-intestinal | 37 | 47 | Trouble des voies urinaires | 14 | 13 |
Hémorragie gastro-intestinale | 27 | 33 | Fonction rénale anormale | 8 | 10 |
Stomatite | 24 | 29 | Système nerveux | ||
Dommages au foie | 13 | 14 | Trouble du SNC | 11 | 16 |
Peau et appendices | |||||
Alopécie | 73 | 74 | |||
Éruption cutanée | 44 | 38 |
Aucune différence significative n'a été observée entre LEUKINE et les patients sous placebo dans le type ou la fréquence des anomalies biologiques, y compris les paramètres rénaux et hépatiques. Chez certains patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique préexistante inscrits dans des essais cliniques non contrôlés, l'administration de LEUKINE a induit une élévation de la créatinine sérique ou de la bilirubine et des enzymes hépatiques (voir AVERTISSEMENTS). De plus, il n'y avait pas de différence significative dans le taux de rechute et la survie sur 24 mois entre le LEUKINE et les patients sous placebo.
Dans l'essai contrôlé par placebo de 109 patients après BMT allogénique, les événements rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu IV LEUKINE ou un placebo ont été rapportés dans Tableau 7.
Tableau 7: Pourcentage de patients atteints de BMT allogénique déclarant
Événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 53) |
Placebo (n = 56) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 53) | Placebo (n = 56) |
Corps, général | Troubles métaboliques / nutritionnels | ||||
Fièvre | 77 | 80 | Bilirubinémie | 30 | 27 |
Douleur abdominale | 38 | 23 | Hyperglycémie | 25 | 23 |
Maux de tête | 36 | 36 | Œdème périphérique | 15 | 21 |
Frissons | 25 | 20 | Créatinine accrue | 15 | 14 |
Douleur | 17 | 36 | Hypomagnésémie | 15 | 9 |
Asthénie | 17 | 20 | SGPT accru | 13 | 16 |
Douleur thoracique | 15 | 9 | Œdème | 13 | 11 |
Douleurs au dos | 9 | 18 | Augmentation de l'alk. phosphatase | 8 | 14 |
Système digestif | Système respiratoire | ||||
Diarrhée | 81 | 66 | Pharyngite | 23 | 13 |
Nausées | 70 | 66 | Épistaxis | 17 | 16 |
Vomissements | 70 | 57 | Dyspnée | 15 | 14 |
Stomatite | 62 | 63 | Rhinite | 11 | 14 |
Anorexie | 51 | 57 | Hémique et lymphatique Système | ||
Dyspepsie | 17 | 20 | Thrombocytopénie | 19 | 34 |
Hématémèse | 13 | 7 | Leucopénie | 17 | 29 |
Dysphagie | 11 | 7 | Pétéchie | 6 | 11 |
Hémorragie gastro-intestinale | 11 | 5 | Agranulocytose | 6 | 11 |
Constipation | 8 | 11 | Système urogénital | ||
Peau et appendices | Hématurie | 9 | 21 | ||
Éruption cutanée | 70 | 73 | Système nerveux | ||
Alopécie | 45 | 45 | Paresthésie | 11 | 13 |
Prurit | 23 | 13 | Insomnie | 11 | 9 |
Système musculo-squelettique | Anxiété | 11 | 2 | ||
Douleur osseuse | 21 | 5 | Anomalies de laboratoire * | ||
Arthralgie | 11 | 4 | Haute glycémie | 41 | 49 |
Sens spéciaux | Faible albumine | 27 | 36 | ||
Hémorragie oculaire | 11 | 0 | High BUN | 23 | 17 |
Système cardiovasculaire | Faible calcium | 2 | 7 | ||
Hypertension | 34 | 32 | Cholestérol élevé | 17 | 8 |
Tachycardie | 11 | 9 | |||
* Anomalies de laboratoire de grade 3 et 4 uniquement. Les dénominateurs peuvent varier en raison de mesures de laboratoire manquantes |
Il n'y avait aucune différence significative dans l'incidence ou la gravité du GVHD, les taux de rechute et la survie entre le LEUKINE et les patients sous placebo. Les événements indésirables observés chez les patients traités par LEUKINE dans l'étude d'échec BMT historiquement contrôlée étaient similaires à ceux rapportés dans les études contrôlées contre placebo. De plus, des céphalées (26%), un épanchement péricardique (25%), une arthralgie (21%) et une myalgie (18%) ont également été rapportés chez des patients traités par LEUKINE dans l'étude sur l'échec du greffon.
Dans les études de phase I / II non contrôlées avec LEUKINE chez 215 patients, les événements indésirables les plus fréquents étaient la fièvre, l'asthénie, les maux de tête, les douleurs osseuses, les frissons et la myalgie. Ces événements systémiques étaient généralement légers ou modérés et étaient généralement évités ou inversés par l'administration d'analgésiques et d'antipyrétiques tels que l'acétaminophène. Dans ces essais non contrôlés, d'autres événements peu fréquents signalés étaient la dyspnée, l'œdème périphérique et une éruption cutanée.
Les rapports d'événements survenus avec LEUKINE commercialisé comprennent l'arythmie, les évanouissements, l'éosinophilie, les étourdissements, l'hypotension, les réactions au site d'injection, la douleur (y compris les douleurs abdominales, dorsales, thoraciques et articulaires), la tachycardie, la thrombose et les anomalies transitoires de la fonction hépatique.
Chez les patients présentant un œdème préexistant, un syndrome de fuite capillaire, un épanchement pleural et / ou péricardique, l'administration de LEUKINE peut aggraver la rétention hydrique (voir AVERTISSEMENTS). Le poids corporel et l'état d'hydratation doivent être étroitement surveillés pendant l'administration de LEUKINE.
Les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques dans les études contrôlées étaient comparables à ceux observés chez les patients adultes.
Leucémie myéloïde aiguë
Les événements indésirables rapportés chez au moins 10% des patients ayant reçu LEUKINE ou un placebo ont été rapportés dans Tableau 8.
Tableau 8: Pourcentage de patients atteints de LMA signalant des événements
Événements par Body System | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Événements par Body System | LEUKINE (n = 52) |
Placebo (n = 47) |
Corps, général | Trouble métabolique / nutritionnel | ||||
Fièvre (pas d'infection) | 81 | 74 | Métabolique | 58 | 49 |
Infection | 65 | 68 | Œdème | 25 | 23 |
Perte de poids | 37 | 28 | Système respiratoire | ||
Gain de poids | 8 | 21 | Pulmonaire | 48 | 64 |
Frissons | 19 | 26 | Système hémicolique et lymphatique | ||
Allergie | 12 | 15 | Coagulation | 19 | 21 |
Transpire | 6 | 13 | Système cardiovasculaire | ||
Système digestif | Hémorragie | 29 | 43 | ||
Nausées | 58 | 55 | Hypertension | 25 | 32 |
Foie | 77 | 83 | Cardiaque | 23 | 32 |
Diarrhée | 52 | 53 | Hypotension | 13 | 26 |
Vomissements | 46 | 34 | Système urogénital | ||
Stomatite | 42 | 43 | GU | 50 | 57 |
Anorexie | 13 | 11 | Système nerveux | ||
Distension abdominale | 4 | 13 | Neuro-clinique | 42 | 53 |
Peau et Appendices | Neuro-moteur | 25 | 26 | ||
Peau | 77 | 45 | Neuro-psych | 15 | 26 |
Alopécie | 37 | 51 | Neuro-sensoriel | 6 | 11 |
Presque tous les patients ont signalé une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie. La fréquence et le type d'événements indésirables observés après l'induction étaient similaires entre les groupes LEUKINE et placebo. La seule différence significative dans les taux de ces événements indésirables était une augmentation des événements associés à la peau dans le groupe LEUKINE (p = 0,002). Aucune différence significative n'a été observée dans les résultats de laboratoire, la toxicité rénale ou hépatique. Aucune différence significative n'a été observée entre le LEUKINE et les patients sous placebo pour les événements indésirables après consolidation. Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse ou le taux de rechute.
Dans une étude historiquement contrôlée portant sur 86 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), le groupe traité par LEUKINE a présenté une incidence accrue de gain de poids (p = 0,007), de protéines sériques faibles et de temps de prothrombine prolongé (p = 0,02) par rapport à le groupe témoin. Deux patients traités par LEUKINE ont connu une augmentation progressive des monocytes et promonocytes circulants et des explosions dans la moelle qui s'est inversée lorsque LEUKINE a été arrêté. Le groupe témoin historique a présenté une incidence accrue d'événements cardiaques (p = 0,018), d'anomalies de la fonction hépatique (p = 0,008) et d'événements hémorragiques neurocorticaux (p = 0,025).15
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec LEUKINE. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la durée du traitement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le sargramostim dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou d'autres produits peut être trompeuse.
Chez 214 patients atteints de diverses maladies sous-jacentes, des anticorps anti-sargramostim neutralisants ont été détectés chez 5 patients (2,3%) après avoir reçu LEUKINE par perfusion IV continue (3 patients) ou injection sous-cutanée (2 patients) pendant 28 à 84 jours en plusieurs cours (selon le test de prolifération de la lignée cellulaire humaine dépendante du GM-CSF). Les 5 patients avaient une hématopoïèse altérée avant l'administration de LEUKINE et, par conséquent, l'effet du développement d'anticorps anti-sargramostim sur l'hématopoïèse normale n'a pas pu être évalué.
Des études d'anticorps de 75 patients atteints de la maladie de Crohn, avec hématopoïèse normale et aucun autre médicament immunosuppresseur, recevant LEUKINE quotidiennement pendant 8 semaines par injection sous-cutanée, ont montré 1 patient (1,3%) avec des anticorps anti-sargramostim neutralisants détectables (tels qu'évalués par GM-CSF). test de prolifération des cellules humaines dépendantes).
Dans un essai à usage expérimental où LEUKINE a été administré pendant une période prolongée, 53 patients atteints de mélanome en rémission complète (une utilisation non approuvée) ont reçu un traitement adjuvant avec LEUKINE 125 mcg / m2 une fois par jour (dose maximale 250 mcg) du jour 1 au 14 tous les 28 jours pendant 1 an. Échantillons de sérum de patients évalués au jour 0, 2 semaines, 1 mois et 5 et / ou 12 mois ont été testés rétrospectivement pour la présence d'anticorps anti-argramostim. Sur 43 patients évaluables (ayant au moins 3 échantillons de points de temps après le traitement), 42 (97,7%) ont développé un anticorps anti-sargramostim liant tel qu'évalué par ELISA et confirmé à l'aide d'un test d'immunoprécipitation. De ces 42 patients, 41 avaient un échantillon suffisant et ont été testés: 34 patients (82,9%) développé des anticorps neutralisant les antisargramostim (tel que déterminé par un test d'anticorps neutralisant le gène de la luciférase à base de cellules) 17 (50%) de ces patients n'avaient pas d'effet pharmacodynamique soutenu de LEUKINE au jour 155, tel qu'évalué par le nombre de globules blancs Cette étude a fourni une évaluation limitée de l'impact de la formation d'anticorps sur l'innocuité et l'efficacité de LEUKINE
De graves réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été rapportées avec LEUKINE mais le taux d'apparition d'anticorps chez ces patients n'a pas été évalué.
La quantité maximale de LEUKINE pouvant être administrée en toute sécurité en doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Doses jusqu'à 100 mcg / kg / jour (4 000 mcg / m2/ jour ou 16 fois la dose recommandée) ont été administrés à quatre patients dans une étude clinique non contrôlée de phase I par perfusion IV continue pendant 7 à 18 jours. Augmentation de la WBC jusqu'à 200 000 cellules / mm3 ont été observés. Les événements indésirables signalés étaient la dyspnée, le malaise, les nausées, la fièvre, les éruptions cutanées, la tachycardie sinusale, les maux de tête et les frissons. Tous ces événements étaient réversibles après l'arrêt de LEUKINE
En cas de surdosage, le traitement par LEUKINE doit être interrompu et le patient soigneusement surveillé pour l'augmentation du WBC et les symptômes respiratoires.
Pour signaler les RÉACTIONS INDÉSIRABLES SUSPECTÉES, contactez Genzyme Corporation au 1-8884RX-LEUKINE ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch