Letrozol Wasis

- Traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce invasif positif aux récepteurs hormonaux.

- Traitement adjuvant étendu du cancer du sein invasif hormonal-dépendant chez les femmes ménopausées qui ont reçu un traitement adjuvant standard antérieur par le tamoxifène pendant 5 ans.

- Traitement de première intention chez les femmes ménopausées avec hormone-cancer du sein avancé dépendant.

- Cancer du sein avancé après rechute ou progression de la maladie, chez les femmes ayant un statut endocrinien postménopausique naturel ou artificiellement induit, qui ont déjà été traitées avec des anti-œstrogènes.

- Traitement néo-adjuvant des femmes ménopausées avec un cancer du sein HER-2 négatif positif aux récepteurs hormonaux où la chimiothérapie n'est pas appropriée et la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein négatif des récepteurs hormonaux.

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée de Letrozol Wasis est de 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par Letrozol Wasis doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.

Dans le cadre adjuvant et adjuvant étendu, le traitement par Letrozol Wasis doit se poursuivre pendant 5 ans ou jusqu'à ce que la rechute tumorale se produise, selon la première éventualité.

Dans le cadre adjuvant, un calendrier de traitement séquentiel (letrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé.

Dans le cadre néoadjuvant, le traitement par Letrozol Wasis pourrait être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'établir une réduction optimale de la tumeur. Si la réponse n'est pas adéquate, le traitement par Letrozol Wasis doit être interrompu et la chirurgie programmée et / ou d'autres options de traitement discutées avec le patient.

Population pédiatrique

Letrozol Wasis n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. L'innocuité et l'efficacité de Letrozol Wasis chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Des données limitées sont disponibles et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Letrozol Wasis n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine> 10 ml / min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Letrozol Wasis n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Des données insuffisantes sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite.

Mode d'administration

Letrozol Wasis doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.

Une dose oubliée doit être prise dès que le patient s'en souvient. Cependant, s'il est presque temps pour la prochaine dose (dans les 2 ou 3 heures), la dose oubliée doit être ignorée et la patiente doit revenir à son schéma posologique régulier. Les doses ne doivent pas être doublées car avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une surproportionnalité de l'exposition systémique a été observée.

-

- Statut endocrinien préménopausique

- Grossesse

- Allaitement maternel

Statut ménopausique

Chez les patients dont le statut ménopausique n'est pas clair, les taux d'hormones lutéinisantes (LH), d'hormones folliculo-stimulantes (FSH) et / ou d'œstradiol doivent être mesurés avant d'initier un traitement par Letrozol Wasis. Seules les femmes de statut endocrinien postménopausique devraient recevoir Letrozol Wasis.

Insuffisance rénale

Letrozol Wasis n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min. Le risque / bénéfice potentiel pour ces patients doit être soigneusement pris en compte avant l'administration de Letrozol Wasis.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été environ doublées par rapport aux volontaires sains. Ces patients doivent donc être surveillés de près.

Effets osseux

Letrozol Wasis est un puissant agent hypoestrogène. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et / ou de fractures, ou présentant un risque accru d'ostéoporose, devraient voir leur densité minérale osseuse officiellement évaluée avant le début du traitement adjuvant et adjuvant prolongé et surveillée pendant et après le traitement par la létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doit être instauré selon les besoins et surveillé attentivement. Dans le réglage adjuvant, un calendrier de traitement séquentiel (letrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil de sécurité du patient.

Autres avertissements

La co-administration de Letrozol Wasis avec du tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des thérapies contenant des œstrogènes doit être évitée car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole.

Comme les comprimés contiennent du lactose, Letrozol Wasis n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Letrozol Wasis a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Étant donné que de la fatigue et des étourdissements ont été observés avec l'utilisation de Letrozol Wasis et que la somnolence a été rapportée de façon inhabituelle, la prudence est recommandée lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des effets indésirables de Letrozol Wasis sont principalement basées sur les données collectées lors des essais cliniques.

Jusqu'à environ un tiers des patients traités par Letrozol Wasis en milieu métastatique et environ 80% des patients en adjuvant ainsi qu'en adjuvant étendu ont présenté des effets indésirables. La majorité des effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques étaient des bouffées de chaleur, une hypercholestérolémie, une arthralgie, de la fatigue, une transpiration accrue et des nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent survenir avec Letrozol Wasis sont: les événements squelettiques tels que l'ostéoporose et / ou les fractures osseuses et les événements cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de Letrozol Wasis sont principalement basées sur les données collectées lors des essais cliniques.

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir d'études cliniques et d'une expérience post-commercialisation avec Letrozol Wasis:

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés sous des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 0000000);.

¹ Effets indésirables du médicament rapportés uniquement dans le contexte métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés avec des fréquences sensiblement différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives dans la monothérapie au letrozol wasis par rapport au tamoxifène et dans la thérapie de traitement séquentiel au letrozol wasis-tamoxifène:

Tableau 2 Adjuvant Letrozol Wasis en monothérapie contre tamoxifène en monothérapie - événements indésirables présentant des différences significatives

Tableau 3 Traitement séquentiel versus monothérapie par Letrozol Wasis - événements indésirables présentant des différences significatives

Description des effets indésirables sélectionnés

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les événements indésirables suivants ont été signalés pour Letrozol Wasis et tamoxifène, respectivement (à une durée médiane de traitement de 60 mois plus 30 jours): angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0% contre. 1,0%); insuffisance cardiaque (1,1% contre. 0,6%); hypertension (5,6% contre. 5,7%); accident vasculaire cérébral / attaque ischémique transitoire (2,1% contre. 1,9%).

Dans le cadre adjuvant étendu pour Letrozol Wasis (durée médiane du traitement 5 ans) et placebo (durée médiane du traitement 3 ans), respectivement: angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8% contre. 0,6%); angine de poitrine nouvelle ou qui s'aggrave (1,4% contre. 1,0%); infarctus du myocarde (1,0% contre. 0,7%); événement thromboembolique * (0,9% contre. 0,3%); accident vasculaire cérébral / crise ischémique transitoire * (1,5% contre. 0,8%) ont été déclarés.

Les événements marqués * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables squelettiques

Pour les données de sécurité squelettiques du réglage adjuvant, veuillez vous référer au tableau 2.

Dans le contexte adjuvant étendu, beaucoup plus de patients traités par Letrozol Wasis ont subi des fractures osseuses ou une ostéoporose (fractures osseuses, 10,4% et ostéoporose, 12,2%) que les patients du bras placebo (5,8% et 6,4%, respectivement). La durée médiane du traitement était de 5 ans pour Letrozol Wasis, contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher la carte jaune MHRA dans le Google Play ou l'App Store d'Apple.

Des cas isolés de surdosage avec Letrozol Wasis ont été signalés.

Aucun traitement spécifique pour surdosage n'est connu; le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique: thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparentés: inhibiteur de l'aromatase, code ATC: L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation de la croissance médiée par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d'œstrogènes et d'une thérapie endocrinienne est utilisée. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de l'action de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaux - principalement l'androsténédione et la testostérone - en œstrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdienne. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l'hém du cytochrome P450 de l'aromatase, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus présents.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole suppriment l'œstrone sérique et l'œstradiol de 75%, 78% et 78% par rapport à la valeur initiale respectivement. La suppression maximale est obtenue en 48 à 78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont supprimé la concentration plasmatique d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75 à 95% par rapport à l'inclusion chez tous les patientes traitées. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d'œstrone et de sulfate d'œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les tests, ce qui indique qu'une suppression plus élevée des œstrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous ces patients.

Le létrozole est très spécifique pour inhiber l'activité de l'aromatase. Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. Aucun changement cliniquement significatif n'a été trouvé dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH ou dans l'activité rénine plasmatique chez les patients ménopausés traités avec une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Le test de stimulation ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n'a indiqué aucune atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. Ainsi, la supplémentation en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est pas nécessaire.

Aucun changement n'a été noté dans les concentrations plasmatiques d'androgènes (androstenedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après 0,1 mg, 0,5 mg, et 2,5 mg de doses uniques de létrozole ou en concentrations plasmatiques d'androsténédione chez les patients ménopausés traités avec des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, indiquant que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes ne conduit pas à l'accumulation de précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par le létrozole chez les patients, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par le test d'absorption de TSH, T4 et T3.

Traitement adjuvant

Étude GRANDE 1-98

BIG 1-98 était un multicentrique, étude en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux ont été randomisées pour l'un des traitements suivants: A. tamoxifène pendant 5 ans; B. Letrozol Wasis depuis 5 ans; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de Letrozol Wasis pendant 3 ans; D. Letrozol Wasis pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (DFS); les critères d'efficacité secondaires étaient le temps de métastases éloignées (TDM), de survie sans maladie éloignée (DDFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS), de cancer du sein controlatéral invasif et de récidive du cancer du sein.

L'efficacité se traduit par un suivi médian de 26 et 60 mois

Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l'analyse principale principale (PCA) sur la base des données des bras en monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.

Les taux DFS sur 5 ans étaient de 84% pour Letrozol Wasis et de 81,4% pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse primaire du noyau: survie sans maladie et globale, à un suivi médian de 26 mois et à un suivi médian de 60 mois (population ITT)

Résultats à un suivi médian de 96 mois (bras de monothérapie uniquement)

La mise à jour à long terme de l'analyse des armes en monothérapie (MAA) de l'efficacité de la monothérapie par Letrozol Wasis par rapport à la monothérapie au tamoxifène (durée médiane du traitement adjuvant: 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 Analyse des armes en monothérapie: survie sans maladie et globale à un suivi médian de 96 mois (population ITT)

Analyse des traitements séquentiels (STA)

L'analyse des traitements séquentiels (STA) aborde la deuxième question principale du GRAND 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et du létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'y avait aucune différence significative dans le DFS, le système d'exploitation, le SDFS ou le DDFS par rapport au commutateur en ce qui concerne la monothérapie (tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels de la survie sans maladie avec le létrozole comme agent endocrinien initial (population de commutateurs ASTA)

Il n'y avait aucune différence significative dans DFS, OS, SDFS ou DDFS dans aucun des STA par rapport aux comparaisons par paires de randomisation (tableau 7).

Tableau 7 Traitements séquentiels Analyses de la randomisation (STA-R) de la survie sans maladie (population ITT STA-R)

Étude D2407

L'étude D2407 est une étude de sécurité multicentrique ouverte, randomisée, conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant avec le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sériques. Au total, 262 patients ont reçu soit du létrozole pendant 5 ans, soit du tamoxifène pendant 2 ans suivi du létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le critère principal; la DMO de la colonne lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1% pour le létrozole par rapport à une augmentation médiane de 0,3% pour le tamoxifène.

Aucun patient présentant une DMO normale au départ n'est devenu ostéoporotique pendant 2 ans de traitement et seulement 1 patient atteint d'ostéopénie au départ (score T de -1,9) a développé une ostéoporose pendant la période de traitement (évaluation par examen central).

Les résultats de la DMO totale de la hanche étaient similaires à ceux de la colonne lombaire mais moins prononcés.

Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements du taux de fractures - 15% dans le bras letrozole, 17% dans le bras tamoxifène.

Les taux médians de cholestérol total dans le bras tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport à la ligne de base et cette diminution a été maintenue lors des visites ultérieures jusqu'à 24 mois. Dans le bras letrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables au fil du temps, ce qui donne une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque instant.

Traitement adjuvant étendu (MA-17)

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif ou inconnu qui avaient suivi un traitement adjuvant avec du tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées à Letrozol Wasis ou placebo pendant 5 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l'intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive loco-régionale, de métastases éloignées ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue à un suivi médian d'environ 28 mois (25% des patientes suivies pendant au moins 38 mois) a montré que Letrozol Wasis réduisait considérablement le risque de récidive du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0,58; IC à 95% 0,45, 0,76 ; P= 0,00003). L'avantage en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut nodal. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale: (Letrozol Wasis 51 décès; placebo 62; HR 0,82; IC à 95% 0,56, 1,19).

Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l'étude n'a pas été aveuglée et s'est poursuivie en ouvert et les patients du bras placebo ont été autorisés à passer à Letrozol Wasis jusqu'à 5 ans. Plus de 60% des patients éligibles (sans maladie à l'aveuglement) ont choisi de passer à Letrozol Wasis. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo au letrozol Wasis à une médiane de 31 mois (intervalle de 12 à 106 mois) après la fin du traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane de Letrozol Wasis après l'interrupteur était de 40 mois.

L'analyse finale réalisée à un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Letrozol Wasis.

Tableau 8 Survie sans maladie et globale (population ITT modifiée)

Dans la sous-étude osseuse MA-17 dans laquelle du calcium et de la vitamine D concomitants ont été administrés, une diminution plus importante de la DMO par rapport à la valeur initiale s'est produite avec Letrozol Wasis par rapport au placebo. La seule différence statistiquement significative s'est produite à 2 ans et était dans la DMO totale de la hanche (diminution médiane du létrozole de 3,8% par rapport à la diminution médiane du placebo de 2,0%).

Dans la sous-étude lipidique MA-17, il n'y avait aucune différence significative entre le létrozole et le placebo dans le cholestérol total ou dans toute fraction lipidique.

Dans la sous-étude de la qualité de vie mise à jour, il n'y avait aucune différence significative entre les traitements dans le score récapitulatif des composants physiques ou le score sommaire des composants mentaux, ou dans tout score de domaine dans l'échelle SF-36. Dans l'échelle MENQOL, beaucoup plus de femmes dans le bras Letrozol Wasis que dans le bras placebo ont été les plus gênées (généralement au cours de la première année de traitement) par les symptômes découlant de la privation d'œstrogènes - bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui dérangeait la plupart des patients dans les deux bras de traitement était les muscles endoloris, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Un essai en double aveugle (P024) a été mené chez 337 patientes atteintes d'un cancer du sein ménopausique ayant attribué au hasard soit 2,5 mg de Letrozol Wasis pendant 4 mois, soit du tamoxifène pendant 4 mois. Au départ, tous les patients avaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et / ou PgR positives et aucun des patients ne se serait qualifié pour une chirurgie conservatrice du sein. Sur la base de l'évaluation clinique, il y avait 55% de réponses objectives dans le bras de Letrozol Wasis contre 36% pour le bras tamoxifène (P<0,001). Cette constatation a été systématiquement confirmée par échographie (Letrozol Wasis 35% contre tamoxifène 25%, P= 0,04) et mammographie (Letrozol Wasis 34% contre tamoxifène 16%, P<0,001). Au total, 45% des patients du groupe Letrozol Wasis contre 35% des patients du groupe tamoxifène (P= 0,02) a subi un traitement de conservation du sein). Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12% des patients traités par Letrozol Wasis et 17% des patients traités par le tamoxifène ont eu une progression de la maladie lors de l'évaluation clinique.

Traitement de première ligne

Un essai contrôlé en double aveugle a été mené comparant Letrozol Wasis (letrozole) 2,5 mg à tamoxifène 20 mg en tant que traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole était supérieur au tamoxifène dans le temps de progression (critère principal) et dans la réponse objective globale, le temps de l'échec du traitement et le bénéfice clinique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 9 :

Tableau 9 Résultats à un suivi médian de 32 mois

Le délai de progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, que l'adjuvant anti-œstrogène ait été administré ou non. Le délai de progression était significativement plus long pour le létrozole, quel que soit le site dominant de la maladie. Le délai médian de progression était de 12,1 mois pour Letrozol Wasis et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints d'une maladie des tissus mous uniquement et médiane de 8,3 mois pour Letrozol Wasis et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints de métastases viscérales.

La conception de l'étude a permis aux patients de traverser lors de la progression vers l'autre traitement ou de s'arrêter à l'étude. Environ 50% des patients croisés au bras de traitement opposé et le croisement a été pratiquement achevé en 36 mois. Le délai médian de croisement était de 17 mois (Letrozol Wasis à tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène à Letrozol Wasis).

Le traitement par Letrozol Wasis dans le traitement de première intention du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane de 34 mois contre 30 mois pour le tamoxifène (test de logrank P = 0,53, non significatif). L'absence d'avantage pour Letrozol Wasis sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception croisée de l'étude.

Traitement de deuxième ligne

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés en comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide, respectivement, chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé précédemment traitées avec des anti-œstrogènes.

Le temps de progression n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (P= 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol dans le taux global de réponse tumorale objective (24% vs 16%, P= 0,04), et à temps pour l'échec du traitement (P= 0,04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (P= 0,2).

Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutthimide (P= 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide pendant la période de progression (P= 0,008), délai d'échec du traitement (P= 0,003) et la survie globale (P= 0,002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation de Létrozol Wasis chez les hommes atteints d'un cancer du sein n'a pas été étudiée.

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). Les aliments diminuent légèrement le taux d'absorption (médiane t_max 1 heure à jeun contre 2 heures nourries; et moyenne C_max 129 ± 20,3 nmol / litre à jeun contre 98,7 ± 18,6 nmol / litre alimenté) mais le degré d'absorption (ASC) n'est pas modifié. L'effet mineur sur le taux d'absorption n'est pas considéré comme d'importance clinique et, par conséquent, le létrozole peut être pris sans égard aux repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du létrozole est d'environ 60%, principalement à l'albumine (55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d'environ 80% de celle dans le plasma. Après administration de 2,5 mg ¹⁴Létrozole marqué au C, environ 82% de la radioactivité dans le plasma était un composé inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. Le létrozole est rapidement et largement distribué dans les tissus. Son volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformation

La clairance métabolique d'un métabolite pharmacologiquement inactif du carbinol est la principale voie d'élimination du létrozole (CL_m = 2,1 l / h) mais est relativement lent par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l / h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont révélées capables de convertir le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés et l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines suivant l'administration de 2,5 mg ¹⁴Létrozole marqué au C à des volontaires ménopausés sains, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité récupérée dans l'urine jusqu'à 216 heures (84,7 ± 7,8% de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% à la létrozole inchangée.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente dans le plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après administration quotidienne de 2,5 mg, les taux à l'état d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, alors qu'ils sont 1,5 à 2 fois supérieurs aux valeurs de régime permanent prévues à partir des concentrations mesurées après une dose unique, indiquant une légère non-linéarité dans la pharmacocinétique du létrozole lors de l'administration quotidienne de 2,5 mg. Étant donné que les niveaux à l'état d'équilibre sont maintenus au fil du temps, on peut conclure qu'aucune accumulation continue de létrozole ne se produit.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (plage de dose: 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (plage de dose: 0,1 à 5 mg). Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une augmentation légèrement proportionnelle de la valeur de l'ASC. La sur-proportionnalité de la dose est probablement le résultat d'une saturation des processus d'élimination métabolique. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois à tous les schémas posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations particulières

Personnes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Dans une étude portant sur 19 volontaires ayant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures 9-116 ml / min), aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole n'a été trouvé après une dose unique de 2,5 mg. En plus de l'étude ci-dessus évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse de covariation a été réalisée sur les données de deux études pivots (étude AR / BC2 et étude AR / BC3). Clairance de la créatinine calculée (CLcr) [Plage d'étude AR / BC2: 19 à 187 ml / min; L'étude AR / BC3: 10 à 180 ml / min] n'a montré aucune association statistiquement significative entre les concentrations minimales plasmatiques de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). De plus, les données de l'étude AR / BC2 et de l'étude AR / BC3 sur le cancer du sein métastatique de deuxième intention n'ont montré aucune preuve d'un effet indésirable du létrozole sur CLcr ou d'une insuffisance rénale.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr> 10 ml / min). Peu d'informations sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <10 ml / min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude similaire portant sur des sujets ayant divers degrés de fonction hépatique, les valeurs moyennes d'ASC des volontaires atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux, mais toujours dans la plage observée chez les sujets sans altération fonction. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une dose orale unique chez huit sujets masculins atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à ceux chez des volontaires sains (N = 8), AUC et t_½ augmenté de 95 et 187%, respectivement. Ainsi, Letrozol Wasis doit être administré avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et après prise en compte du risque / bénéfice chez chaque patient.

Dans diverses études de sécurité précliniques menées sur des espèces animales standard, il n'y avait aucune preuve de toxicité systémique ou pour certains organes cibles.

Le létrozole a montré un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés jusqu'à 2000 mg / kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à 100 mg / kg.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés peuvent être attribués à l'action pharmacologique du composé. Le niveau sans effet nocif était de 0,3 mg / kg chez les deux espèces.

L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des taux d'accouplement et de grossesse et une augmentation de la perte préimplantatoire.

Tous les deux in vitro et in vivo les investigations du potentiel mutagène du létrozole n'ont révélé aucune indication de génotoxicité.

Dans une étude de cancérogénicité chez le rat de 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez le rat mâle. Chez les rats femelles, une incidence réduite de tumeurs mammaires bénignes et malignes à toutes les doses de létrozole a été trouvée.

Dans une étude de cancérogénicité chez la souris de 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez la souris mâle. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa thèque ovarienne a été observée à toutes les doses de létrozole testées. Ces tumeurs étaient considérées comme liées à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et peuvent être dues à une augmentation de la LH résultant de la diminution des œstrogènes en circulation.

Le létrozole était embryotoxique et foetotoxique chez les rates et les lapines gravides après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui avaient des fœtus vivants, il y a eu une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, y compris la tête bombée et la fusion cervicale / centrale vertébrale. Une incidence accrue de malformations fœtales n'a pas été observée chez le lapin. On ne sait pas s'il s'agissait d'une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d'un effet médicamenteux direct.

Les observations précliniques se sont limitées à celles associées à l'action pharmacologique reconnue, qui est le seul problème de sécurité à usage humain dérivé des études animales.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières d'élimination.