Aromek

- Traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce invasif positif aux récepteurs hormonaux.

- Traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ménopausées qui ont déjà reçu un traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans.

- Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé hormono-dépendant.

- Cancer du sein avancé après rechute ou progression de la maladie, chez les femmes ayant un statut endocrinien post-ménopausique naturel ou artificiel, qui ont déjà été traitées avec des anti-œstrogènes.

- Traitement néo-adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, HER-2 négatif où la chimiothérapie n'est pas appropriée et la chirurgie immédiate non indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux négatifs.

- Traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce invasif positif aux récepteurs hormonaux.

- Traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ménopausées qui ont déjà reçu un traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans.

- Traitement de première ligne chez les femmes ménopausées avec hormone-dépendant du cancer du sein avancé.

- Cancer du sein avancé après rechute ou progression de la maladie, chez les femmes ayant un statut endocrinien post-ménopausique naturel ou artificiel, qui ont déjà été traitées avec des anti-œstrogènes.

- Traitement néo-adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, HER-2 négatif où la chimiothérapie n'est pas appropriée et la chirurgie immédiate non indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'Aromek est de 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par Aromek doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.

Dans le cadre de l'adjuvant et de l'adjuvant prolongé, le traitement par Aromek doit se poursuivre pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur, selon la première éventualité.

Dans le cadre de l'adjuvant, un programme de traitement séquentiel (Aromek 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé.

Dans le cadre néoadjuvant, le traitement par Aromek pourrait être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'établir une réduction tumorale optimale. Si la réponse n'est pas adéquate, le traitement par Aromek doit être interrompu et une intervention chirurgicale programmée et/ou d'autres options de traitement discutées avec le patient.

Population pédiatrique

Aromek n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. La sécurité et l'efficacité d'Aromek chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'Aromek n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clarté de la créatinine >10 ml/min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d'insuffisance rénale avec une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Aromek n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite.

Mode d'administration

Aromek doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.

Une dose oubliée doit être prise dès que le patient se souvient. Cependant, s'il est presque temps de prendre la dose suivante (dans les 2 ou 3 heures), la dose oubliée doit être ignorée et le patient doit revenir à son schéma posologique régulier. Les doses ne doivent pas être doublées car avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une sur-proportionnalité de l'exposition systématique a été observée.

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée d'Aromek est de 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par Aromek doit se poursuivre jusqu'à ce que la progression tumorale soit évidente.

Dans le cadre de l'adjuvant et de l'adjuvant prolongé, le traitement par Aromek doit se poursuivre pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur, selon la première éventualité.

Dans le cadre de l'adjuvant, un calendrier de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi du tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé.

Dans le cadre néoadjuvant, le traitement par Aromek pourrait être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'établir une réduction tumorale optimale. Si la réponse n'est pas adéquate, le traitement par Aromek doit être interrompu et une intervention chirurgicale programmée et/ou d'autres options de traitement discutées avec le patient.

Population pédiatrique

Aromek n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. La sécurité et l'efficacité d'Aromek chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'Aromek n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clarté de la créatinine >10 ml/min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d'insuffisance rénale avec une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Aromek n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite.

Mode d'administration

Aromek doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.

Une dose oubliée doit être prise dès que le patient se souvient. Cependant, s'il est presque temps de prendre la dose suivante (dans les 2 ou 3 heures), la dose oubliée doit être ignorée et le patient doit revenir à son schéma posologique régulier. Les doses ne doivent pas être doublées car avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une sur-proportionnalité de l'exposition systématique a été observée.

- État endocrinien préménopausique

- Grossesse

- Allaitement

-

- État endocrinien préménopausique

- Grossesse

- Allaitement

Le statut ménopausique

Chez les patients dont l'état ménopausique n'est pas clair, les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d'œstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par Aromek. Seules les femmes de statut endocrinien postmenopausal devraient recevoir Aromek.

Insuffisance rénale

Aromek n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min. Le risque / bénéfice potentiel pour ces patients doit être soigneusement examiné avant l'administration d'Aromek.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'exposition systématique et la demi-vie terminale ont été approximativement doublées par rapport aux volontaires sains. Du ces patients doivent donc être maintenus sous surveillance étroite.

Effets osseux

Aromek est un agent oestrogène-abaissant puissant. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et / ou de fractures, ou qui présentent un risque accru d'ostéoporose, devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse avant le début du traitement adjuvant et du traitement adjuvant prolongé et faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement par Aromek. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. Dans le cadre de l'adjuvant, un programme de traitement séquentiel (Aromek 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil de sécurité du patient

D'autres avertissements

La co-administration d'Aromek avec le tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des traitements contenant des œstrogènes doit être évitée car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique d'Aromek.

Comme les comprimés contiennent du lactose, Aromek n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Le statut ménopausique

Chez les patients dont l'état ménopausique n'est pas clair, les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d'œstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par Aromek. Seules les femmes de statut endocrinien postmenopausal devraient recevoir Aromek.

Insuffisance rénale

Aromek n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 10 ml/min. Le risque / bénéfice potentiel pour ces patients doit être soigneusement examiné avant l'administration d'Aromek.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'exposition systématique et la demi-vie terminale ont été approximativement doublées par rapport aux volontaires sains. Du ces patients doivent donc être maintenus sous surveillance étroite.

Effets osseux

Aromek est un agent oestrogène-abaissant puissant. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et / ou de fractures, ou qui présentent un risque accru d'ostéoporose, devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse avant le début du traitement adjuvant et du traitement adjuvant prolongé et faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. Dans le cadre de l'adjuvant, un programme de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi du tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil de sécurité du patient

D'autres avertissements

La co-administration d'Aromek avec le tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou des traitements contenant des œstrogènes doit être évitée car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole.

Comme les comprimés contiennent du lactose, Aromek n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des effets indésirables d'Aromek sont principalement basées sur les données recueillies lors des essais cliniques.

Jusqu'à environ nations unies niveaux des patients traités par Aromek dans le cadre métastatique et environ 80% des patients dans le cadre de l'adjuvant ainsi que dans le cadre de l'adjuvant prolongé ont présenté des effets irréversibles. La majorité des effets indésirables survenus pendant les premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, l'arthralgie, la fatigue, l'augmentation de la transpiration et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent survenir avec Aromek sont: les événements squelettiques tels que l'ostéoporose et/ou les fractures osseuses et les événements cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de la scène effets indésirables hne décrit dans le Tableau 1.

Tabulées liste des réactions irréalisables

Les fréquences des effets indésirables d'Aromek sont principalement basées sur les données recueillies lors des essais cliniques.

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation d'Aromek:

Le tableau 1

Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à< 1/10), peu fréquent (>1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

¹ Effets indésirables rapportés uniquement dans le cadre métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés avec des fréquences notablement différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre Aromek et tamoxifène en monothérapie et dans le traitement séquentiel Aromek-tamoxifène:

Tableau 2 Adjuvant Aromek en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives

Tableau 3 Traitement séquentiel par rapport à Aromek en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives

Description de certains effets indésirables

Cardiaques indésirables

Dans le cadre adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Aromek et tamoxifène, respectivement (à une durée médiane de traitement de 60 mois plus 30 jours): angine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0% contre 1,0%), insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,6%), hypertension (5,6% contre 5,7%), accident vasculaire cérébral cerebral cerebral/accident ischémique transitoire (2,1% contre 1,9%).

Dans le cadre de l'adjuvant prolongé d'Aromek (durée médiane du traitement 5 ans) et du placebo (durée médiane du traitement 3 ans), respectivement: angine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8% contre 0,6%), angine nouvelle ou aggravée (1,4% contre 1,0%), infarctus du myocarde (1,0% contre 0,7%), événement thromboembolique* (0,9% contre 0,3%), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5% contre 0,8%) ont été rapportés.

Les événements marqués * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables squelettiques

Pour les données de sécurité squelettique du réglage de l'adjuvant, veuillez vous référer au tableau 2.

Dans le cadre de l'adjuvant étendu, un nombre significativement plus élevé de patients traités par Aromek ont présenté des fractures osseuses ou de l'ostéoporose (fractures osseuses, 10,4% et ostéoporose, 12,2%) que de patients du groupe placebo (5,8% et 6,4%, respectivement). La durée médiane du traitement était de 5 ans pour Aromek, comparativement à 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de cartes jaunes, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des effets indésirables d'Aromek sont principalement basées sur les données recueillies lors des essais cliniques.

Jusqu'à environ nations unies niveaux des patients traités par Aromek dans le cadre métastatique et environ 80% des patients dans le cadre de l'adjuvant ainsi que dans le cadre de l'adjuvant prolongé ont présenté des effets irréversibles. La majorité des effets indésirables survenus pendant les premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, l'arthralgie, la fatigue, l'augmentation de la transpiration et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent survenir avec Aromek sont: les événements squelettiques tels que l'ostéoporose et/ou les fractures osseuses et les événements cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de la scène effets indésirables hne décrit dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables d'Aromek sont principalement basées sur les données recueillies lors des essais cliniques.

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation d'Aromek:

Le tableau 1

Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (>1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

¹ Effets indésirables rapportés uniquement dans le cadre métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés avec des fréquences notablement différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre Aromek et tamoxifène en monothérapie et dans le traitement séquentiel Aromek-tamoxifène:

Tableau 2 Adjuvant Aromek en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives

Tableau 3 Traitement séquentiel par rapport à Aromek en monothérapie-effets indésirables présentant des différences significatives

Description de certains effets indésirables

Cardiaques indésirables

Dans le cadre adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Aromek et tamoxifène, respectivement (à une durée médiane de traitement de 60 mois plus 30 jours): angine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0% contre 1,0%), insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,6%), hypertension (5,6% contre 5,7%), accident vasculaire cérébral cerebral cerebral/accident ischémique transitoire (2,1% contre 1,9%).

Dans le cadre de l'adjuvant prolongé d'Aromek (durée médiane du traitement 5 ans) et du placebo (durée médiane du traitement 3 ans), respectivement: angine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8% contre 0,6%), angine nouvelle ou aggravée (1,4% contre 1,0%), infarctus du myocarde (1,0% contre 0,7%), événement thromboembolique* (0,9% contre 0,3%), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5% contre 0,8%) ont été rapportés.

Les événements marqués * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables squelettiques

Pour les données de sécurité squelettique du réglage de l'adjuvant, veuillez vous référer au tableau 2.

Dans le cadre de l'adjuvant étendu, un nombre significativement plus élevé de patients traités par Aromek ont présenté des fractures osseuses ou de l'ostéoporose (fractures osseuses, 10,4% et ostéoporose, 12,2%) que de patients du groupe placebo (5,8% et 6,4%, respectivement). La durée médiane du traitement était de 5 ans pour Aromek, comparativement à 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

Des cas isolés de surdosage avec Aromek ont été rapportés.

Aucun traitement spécifique en cas de surdosage n'est connu, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Des cas isolés de surdosage avec Aromek ont été rapportés.

Aucun traitement spécifique en cas de surdosage n'est connu, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique: Thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparus: inhibiteur de l'aromatase, code ATC: L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation de la croissance par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d'œstrogènes et où un traitement endocrinien est utilisé. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de l'action de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaliens - principalement l'androstènedione et la testostérone - en œstrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui - même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase.

Aromek est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l'hème du cytochrome P450 de l'aromatase, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus lorsqu'ils sont présents.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg Aromek suppriment respectivement l'œstrone sérique et l'œstradiol de 75% à 78% et 78% par rapport à l'inclusion. La suppression maximale hne atteinte fr 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont réduit la concentration plasmatique d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale chez toutes les patientes traitées. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d'œstrone et de sulfate d'œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les doses, ce qui indique qu'une suppression plus élevée des œstrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous ces patients.

Aromek est très spécifique dans l'inhibition de l'activité de l'aromatase. Aucune altération de la stéroïdogenèse rénale n'a été observée. Aucun changement clinique pertinent n'a été trouvé dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestrone et d'ACTH ou dans l'activité plasmatique de la rénine chez les patients ménopausés traités par une dose quotidienne d'Aromek 0.1 mg à 5 mg. Le test de stimulation de l'ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n'ont pas indiqué d'atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. Ainsi, la supplémentation en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est pas nécessaire.

Aucun changement n'a été noté dans les concentrations plasmatiques d'androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg d'Aromek ou dans les concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patients ménopausés traités avec des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique pas l'accumulation de prédateurs androgènes. Les niveaux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par Aromek chez les patients, ni la fonction thyroïdienne telle qu'évaluée par le test d'absorption de la TSH, T4 et T3.

Traitement adjuvant

L'étude BIG 1-98

BIG 1-98 était une étude multicentrique en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux ont été randomisées pour l'un des traitements suivants:

A. pendentif tamoxifène 5 ans, B. pendentif Aromek 5 ans, C. pendentif tamoxifène 2 ans suivi d'Aromek pendentif 3 ans, D. pendentif Aromek 2 ans suivi de tamoxifène pendentif 3 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (FSN), les critères d'évaluation secondaires étaient le temps avant métastases à distance (MDT), la survie sans maladie à distance (FSN), la survie globale (OS), la survie sans maladie systématique (FSN), le cancer du sein contrôle invasif et le temps avant la récidive du cancer du sein.

Résultats d'efficacité à un suivi médical de 26 et 60 mois

Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l'Analyse primaire de base (ACP) fondée sur les données des bras de monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.

Les taux de DFS sur 5 ans étaient de 84% pour Aromek et de 81,4% pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse de base primaire: Survie sans maladie et survie globale, à un suivi médical de 26 mois et à un suivi médical de 60 mois (population ITT)

HR = Hazard ratio, IC = Intervalle de confiance

¹ Test Log rank, stratifié par option de randomisation et utilisation de chimie (oui / non)

² Événements DFS: récurrence loco-régionale, métastases à distance, cancer du sein contrôle invasif, deuxième malignité primaire(non mammaire), décès de toute cause sans événement cancéreux antérieur.

Résultats à un suivi médical de 96 mois (bras en monothérapie uniquement)

La mise à jour à long terme de l'efficacité d'Aromek en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant: 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras en monothérapie: Survie sans maladie et survie globale à un suivi médical de 96 mois (population ITT)

¹ Test Log rank, stratifié par option de randomisation et utilisation de chimie (oui / non)

² Événements DFS: récurrence loco-régionale, métastases à distance, cancer du sein contrôle invasif, deuxième malignité primaire (non mammaire), décès de toute cause sans événement cancéreux antérieur.

³ Observations dans le bras tamoxifène censuré à la date de passage sélectif à Aromek

Analyse Séquentielle des Traitements (STA)

L'analyse séquentielle des traitements (STA) aborde la deuxième question principale de BIG 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et de l'Aromek serait supérieur à la monothérapie. Il n'y avait pas de différences significatives entre le DFS, le système d'exploitation, le SDFS ou le DDFS par rapport à switch en ce qui concerne la monothérapie (tableau 6).

Tableau 6 Traitements séquentiels analyse de la survie sans maladie avec Aromek comme agent endocrinien initial (population STA switch)

¹ Définition du protocole, y compris les deuxièmes tumeurs malignes primaires non mammaires, après le changement / au-delà de deux ans

² Ajusté par l'utilisation de chimie

Il n'y a pas eu de différences significatives entre les DFS, les OS, les SDF ou les DDF dans aucune des STA par rapport aux comparaisons randomisées par paires (tableau 7).

Tableau 7 les Analyses séquentielles des traitements à partir de la randomisation (STAR) de la survie sans maladie (population ITT ÉTOILES)

Étude D2407

L'étude D2407 est une étude de sécurité après approbation multicentrique, randomisée et ouverte conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant avec Aromek et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sérieux. Au total, 262 patients ont été affectés à Aromek pendant 5 ans ou au tamoxifène pendant 2 ans, suivis d'Aromek pendant 3 ans.

À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le point final primaire, la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1% pour Aromek par rapport à une augmentation médiane de 0,3% pour le tamoxifène.

Aucun patient présentant une DMO normale à l'inclusion n'est devenu ostéoporotique au cours des 2 années de traitement et seulement 1 patient présentant une ostéopénie à l'inclusion (score T de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par examen central).

Les résultats pour la DMO totale de la manche étaient similaires à ceux pour le rachis lombaire, mais moins prononcés.

Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements dans le taux de fractures - 15% dans le bras Aromek, 17% dans le bras tamoxifène.

Les taux moyens de cholestérol total dans le bras tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport aux valeurs initiales et cette diminution a été maintenue lors de visites ultérieures jusqu'à 24 mois. Dans le bras Aromek, les niveaux de cholestérol total étaient relativement stables au fil du temps, ce qui donne une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque moment.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif aux récepteurs ou inconnu qui avaient terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées en Aromek ou en placebo pendant 5 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l'intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive loco-régionale, de métastase à distance ou de cancer du sein contrôlé.

La première analyse provisoire planifiée à un suivi médical d'environ 28 mois (25% des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois), a montré qu'Aromek réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). Le bénéfice en faveur d'Aromek a été observé indépendamment du statut nodal. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale: (Aromek 51 décès, placebo 62, HR 0,82, IC à 95% 0,56, 1,19).

Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l'étude a été débloquée et poursuivie de manière ouverte et les patients du groupe placebo ont été autorisés à passer à Aromek jusqu'à 5 ans. Plus de 60% des patients éligibles (sans maladie au déblocage) ont choisi de passer à Aromek. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo à Aromek à une médiane de 31 mois (plage de 12 à 106 mois) après l'obtention du traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane d'Aromek après le changement était de 40 mois.

L'analyse finale réalisée à un suivi médical de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Aromek.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population modifiée d'ITT)

HR = Hazard ratio, IC = Intervalle de confiance

^1. Lorsque l'étude a été lancée en 2003, 1551 patients du groupe placebo randomisé (60% des personnes éligibles pour changer, c'est-à-dire qui étaient malades) sont passés à Aromek à une médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le croisement sélectif.

^2. Stratifiée par l'état du récepteur, l'état nodal et la chimie adjuvante antérieure.

^3. Protocole définition des événements de survie sans maladie: récidive loco-régionale, métastase à distance ou cancer du sein contrôlé.

^4. Analyse exploratoire, censurer les temps de suivi à la date du changement (s'il s'est produit) dans le bras placebo.

^5. Suivi médian 62 mois.

^6. Suivi médical jusqu'au changement (le cas échéant) 37 mois

Dans la sous-étude osseuse MA-17 dans laquelle du calcium et de la vitamine D ont été administrés de manière concomitante, des diminutions plus importantes de la DMO par rapport aux valeurs initiales se sont produites avec Aromek par rapport au placebo. La seule différence statistiquement significative est survenue à 2 ans et concernait la DMO totale de la main (diminution médiane d'Aromek de 3,8% par rapport à la diminution médiane du placebo de 2,0%).

Dans la sous-étude des lipides MA-17, il n'y avait pas de différences significatives entre Aromek et le placebo dans le cholestérol total ou dans toute fraction lipidique.

Dans la sous-étude mise à jour sur la qualité de vie, il n'y avait pas de différences significatives entre les traitements dans le score résumé de la composante physique ou le score résumé de la composante mentale, ou dans n'importe quel score de domaine de l'échelle SF-36. Dans l'échelle MENQOL, beaucoup plus de femmes dans le bras Aromek que dans le bras placebo étaient les plus perturbées (généralement dans la première année de traitement) par les symptômes dérivant de la privation d'œstrogènes-bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui dérangeait la plupart des patients dans les deux bras de traitement était des muscles douloureux, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo

Traitement néoadjuvant

Un essai en double aveugle (P024) a été mené chez 337 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein et a attribué au hasard Aromek 2,5 mg pendant 4 mois ou tamoxifène pendant 4 mois. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positives et aucune des patientes n'aurait pu bénéficier d'une chirurgie de conservation du sein. Sur la base de l'évaluation clinique, il y a eu 55% de réponses objectives dans le bras Aromek contre 36% pour le bras tamoxifène (P<0.001). Cette découverte a été systématiquement confirmée par échographie (Aromek 35% vs tamoxifène 25%, P=0,04) et la mammographie (Aromek 34% vs tamoxifène 16%, P<0.001). Au total, 45% des patients du groupe Aromek contre 35% des patients du groupe tamoxifène (P=0,02) a subi un traitement de conservation du sein). Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12% des patients traités par Aromek et 17% des patients traités par tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l'évaluation clinique.

Traitement de première ligne

Un essai contrôlé en double aveugle a été mené en comparant Aromek 2,5 mg au tamoxifène 20 mg comme traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, Aromek était supérieur au tamoxifène dans le temps à la progression (critère d'évaluation primaire) et dans la réponse objective globale, le temps à l'échec du traitement et le bénéfice clinique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 9:

Tableau 9 Résultats à un suivi médical de 32 mois

Le temps de progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour Aromek, indépendamment du fait que le traitement anti-œstrogène adjuvant ait été administré ou non. Le temps à la progression était significativement plus long pour Aromek indépendamment du site dominant de la maladie. Le délai médian de progression était de 12,1 mois pour Aromek et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints d'une maladie des tissus mous seulement et de 8,3 mois pour Aromek et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients présentant des métastases viscérales.

Le plan de l'étude a permis aux patients de passer à l'autre traitement ou d'arrêter l'étude. Environ 50% des patients ont traversé le bras de traitement opposé et le croisement a été pratiquement terminé au bout de 36 mois. Le temps moyen de croisement était de 17 mois (Aromek au tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène à Aromek).

Le traitement Aromek dans le traitement de première intention du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logrank P=0,53, non significatif). L'absence d'avantage pour Aromek sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception croisée de l'étude.

Traitement de deuxième ligne

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés en comparant deux doses Aromek (0,5 mg et 2,5 mg) à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide, respectivement, chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé précédemment traitées par des anti-œstrogènes.

Le temps de progression n'était pas significativement différent entre Aromek 2,5 mg et l'acétate de megestrol (P=0.07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur d'Aromek 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol dans le taux de réponse tumorale globale objective (24% vs 16%, P=0,04), et dans le temps jusqu'à l'échec du traitement (P=0.04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (P=0.2).

Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre Aromek 2,5 mg et aminoglutethimide (P=0.06). Aromek 2,5 mg était statistiquement supérieur à aminoglutethimide pour le temps de progression (P=0,008), temps d'échec du traitement (P=0,003) et survie globale (P=0.002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation d'Aromek chez les hommes atteints d'un cancer du sein n'a pas été étudiée.

Classe pharmacothérapeutique: Thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparus: inhibiteur de l'aromatase, code ATC: L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation de la croissance par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d'œstrogènes et où un traitement endocrinien est utilisé. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont principalement dérivés de l'action de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaliens - principalement l'androstènedione et la testostérone - en œstrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui - même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase

Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l'hème du cytochrome P450 de l'aromatase, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus lorsqu'ils sont présents.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole suppriment respectivement l'œstrone sérique et l'œstradiol de 75%, 78% et 78% par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale hne atteinte fr 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont réduit la concentration plasmatique d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale chez toutes les patientes traitées. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d'œstrone et de sulfate d'œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les doses, ce qui indique qu'une suppression plus élevée des œstrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous ces patients.

Le létrozole est très spécifique dans l'inhibition de l'activité de l'aromatase. Aucune altération de la stéroïdogenèse rénale n'a été observée. Aucun changement clinique pertinent n'a été trouvé dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestrone et d'ACTH ni dans l'activité plasmatique de la rénine chez les patients ménopausés traités par une dose quotidienne de létrozole 0.De 1 à 5 mg. Le test de stimulation de l'ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg et 5 mg n'ont pas indiqué d'atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. Ainsi, la supplémentation en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est pas nécessaire

Aucun changement n'a été noté dans les concentrations plasmatiques d'androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de létrozole de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg ou dans les concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patients ménopausés traités par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique œstrogènes n'entraîne pas l'accumulation de prédateurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par le létrozole chez les patients, pas plus que la fonction thyroïdienne telle qu'évaluée par le test d'absorption de la TSH, T4 et T3

Traitement adjuvant

L'étude BIG 1-98

BIG 1-98 était une étude multicentrique en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux ont été randomisées dans l'un des traitements suivants: A. tamoxifène pendant 5 ans, B. Aromek pendant 5 ans, C. tamoxifène pendant 2 ans suivi d'Aromek pendant 3 ans, D. Aromek pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (FSN), les critères d'évaluation secondaires étaient le temps avant métastases à distance (MDT), la survie sans maladie à distance (FSN), la survie globale (OS), la survie sans maladie systématique (FSN), le cancer du sein contrôle invasif et le temps avant la récidive du cancer du sein.

Résultats d'efficacité à un suivi médical de 26 et 60 mois

Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l'Analyse primaire de base (ACP) fondée sur les données des bras de monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.

Les taux de DFS sur 5 ans étaient de 84% pour Aromek et de 81,4% pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse de base primaire: Survie sans maladie et survie globale, à un suivi médical de 26 mois et à un suivi médical de 60 mois (population ITT)

Résultats à un suivi médical de 96 mois (bras en monothérapie uniquement)

La mise à jour à long terme de l'efficacité d'Aromek en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant: 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras en monothérapie: Survie sans maladie et survie globale à un suivi médical de 96 mois (population ITT)

Analyse Séquentielle des Traitements (STA)

L'analyse séquentielle des traitements (STA) aborde la deuxième question principale de BIG 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et du létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'y avait pas de différences significatives entre le DFS, le système d'exploitation, le SDFS ou le DDFS par rapport à switch en ce qui concerne la monothérapie (tableau 6).

Tableau 6 Traitements séquentiels analyse de la survie sans maladie avec le létrozole comme agent endocrinien initial (population STA switch)

Il n'y a pas eu de différences significatives entre les DFS, les OS, les SDF ou les DDF dans aucune des STA par rapport aux comparaisons randomisées par paires (tableau 7).

Tableau 7 les Analyses séquentielles des traitements à partir de la randomisation (STAR) de la survie sans maladie (population ITT ÉTOILES)

Étude D2407

L'étude D2407 est une étude de sécurité après approbation multicentrique, randomisée et ouverte conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant avec le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sérieux. Au total, 262 patients ont reçu du létrozole pendentif de 5 ans ou du tamoxifène pendentif 2 ans, puis du létrozole pendentif 3 ans.

À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le point final primaire, la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1% pour le létrozole par rapport à une augmentation médiane de 0,3% pour le tamoxifène.

Aucun patient présentant une DMO normale à l'inclusion n'est devenu ostéoporotique au cours des 2 années de traitement et seulement 1 patient présentant une ostéopénie à l'inclusion (score T de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par examen central).

Les résultats pour la DMO totale de la manche étaient similaires à ceux pour le rachis lombaire, mais moins prononcés.

Il n'y avait pas de différence significative entre les traitements dans le taux de fractures - 15% dans le bras létrozole, 17% dans le bras tamoxifène.

Les taux moyens de cholestérol total dans le bras tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport aux valeurs initiales et cette diminution a été maintenue lors de visites ultérieures jusqu'à 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables dans le temps, ce qui donnait une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque instant.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire positif aux récepteurs ou inconnu qui avaient terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées en Aromek ou en placebo pendant 5 ans.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l'intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive loco-régionale, de métastase à distance ou de cancer du sein contrôlé.

La première analyse provisoire planifiée à un suivi médical d'environ 28 mois (25% des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois), a montré qu'Aromek réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0.58, IC 95% 0.45, 0.76, P=0.00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut nodal. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale: (Aromek 51 décès, placebo 62, HR 0,82, IC à 95% 0,56, 1,19).

Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l'étude a été débloquée et poursuivie de manière ouverte et les patients du groupe placebo ont été autorisés à passer à Aromek jusqu'à 5 ans. Plus de 60% des patients éligibles (sans maladie au déblocage) ont choisi de passer à Aromek. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo à Aromek à une médiane de 31 mois (plage de 12 à 106 mois) après l'obtention du traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane d'Aromek après le changement était de 40 mois.

L'analyse finale réalisée à un suivi médical de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Aromek.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population modifiée d'ITT)

Dans la sous-étude osseuse MA-17 dans laquelle du calcium et de la vitamine D ont été administrés de manière concomitante, des diminutions plus importantes de la DMO par rapport aux valeurs initiales se sont produites avec Aromek par rapport au placebo. La seule différence statistiquement significative est survenue à 2 ans et concernait la DMO totale de la main (diminution médiane du létrozole de 3,8% par rapport à la diminution médiane du placebo de 2,0%).

Dans la sous-étude des lipides MA-17, il n'y avait pas de différences significatives entre le létrozole et le placebo dans le cholestérol total ou dans une fraction lipidique quelconque.

Dans la sous-étude mise à jour sur la qualité de vie, il n'y avait pas de différences significatives entre les traitements dans le score résumé de la composante physique ou le score résumé de la composante mentale, ou dans n'importe quel score de domaine de l'échelle SF-36. Dans l'échelle MENQOL, beaucoup plus de femmes dans le bras Aromek que dans le bras placebo étaient les plus perturbées (généralement dans la première année de traitement) par les symptômes dérivant de la privation d'œstrogènes-bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui dérangeait la plupart des patients dans les deux bras de traitement était des muscles douloureux, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo

Traitement néoadjuvant

Un essai en double aveugle (P024) a été mené chez 337 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein et a attribué au hasard Aromek 2,5 mg pendant 4 mois ou tamoxifène pendant 4 mois. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positives et aucune des patientes n'aurait pu bénéficier d'une chirurgie de conservation du sein. Sur la base de l'évaluation clinique, il y a eu 55% de réponses objectives dans le bras Aromek contre 36% pour le bras tamoxifène (P<0.001). Cette découverte a été systématiquement confirmée par échographie (Aromek 35% vs tamoxifène 25%, P=0,04) et la mammographie (Aromek 34% vs tamoxifène 16%, P<0.001). Au total, 45% des patients du groupe Aromek contre 35% des patients du groupe tamoxifène (P=0,02) a subi un traitement de conservation du sein). Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12% des patients traités par Aromek et 17% des patients traités par tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l'évaluation clinique.

Traitement de première ligne

Un essai contrôlé en double aveugle a été mené en comparant Aromek (létrozole) 2,5 mg au tamoxifène 20 mg comme traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole était supérieur au tamoxifène en termes de temps de progression (critère d'évaluation primaire) et de réponse objective globale, de temps d'échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 9:

Tableau 9 Résultats à un suivi médical de 32 mois

Le temps de progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment du fait que le traitement adjuvant anti-œstrogène ait été administré ou non. Le temps de progression était significativement plus long pour le létrozole que soit le site dominant de la maladie. Le délai médian de progression était de 12,1 mois pour Aromek et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints d'une maladie des tissus mous seulement et de 8,3 mois pour Aromek et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients présentant des métastases viscérales.

Le plan de l'étude a permis aux patients de passer à l'autre traitement ou d'arrêter l'étude. Environ 50% des patients ont traversé le bras de traitement opposé et le croisement a été pratiquement terminé au bout de 36 mois. Le temps moyen de croisement était de 17 mois (Aromek au tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène à Aromek).

Le traitement Aromek dans le traitement de première intention du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logrank P=0,53, non significatif). L'absence d'avantage pour Aromek sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception croisée de l'étude.

Traitement de deuxième ligne

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés en comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide, respectivement, chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé précédemment traitées par des anti-œstrogènes.

Le temps de progression n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (P=0.07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol dans le taux de réponse tumorale globale objective (24% vs 16%, P=0,04), et dans le temps jusqu'à l'échec du traitement (P=0.04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (P=0.2).

Dans la deuxième étude, le taux de réponse n'était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P=0.06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide pendant le temps de progression (P=0,008), temps d'échec du traitement (P=0,003) et survie globale (P=0.002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation d'Aromek chez les hommes atteints d'un cancer du sein n'a pas été étudiée.

Absorption

Aromek est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). La nourriture diminue légèrement le taux d'absorption (médiane t_Max: 1 heure à jeune contre 2 heures à jeune, et moyenne C_Max: 129 ± 20,3 nmol / litre à jeune contre 98,7 ± 18,6 nmol/litre alimenté) mais l'étendue de l'absorption (ASC) n'est pas modifiée. L'effet mineur sur le taux d'absorption n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et Aromek peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques d'Aromek est d'environ 60%, principalement à l'albumine (55%). La concentration d'Aromek dans les érythrocytes est d'environ 80% de celle dans le plasma. Après administration de 2,5 mg ¹⁴Aromek marqué en C, environ 82% de la radioactivité dans le plasma était un composé inchangé. L'exposition systématique aux métabolites hne donc faible. Aromek hne rapidement et largement distribué aux tissus. Fils de volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87± 0,47 L/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique d'un métabolite de carbinol pharmacologiquement inactif est la principale voie d'élimination d'Aromek (CL_m= 2,1 L/h) mais est relativement prêt par rapport au flux sanguin atmosphérique (environ 90 L/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de convertir Aromek en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés et l'extraction rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale d'Aromek. Dans les 2 semaines suivant l'administration de 2,5 mg ¹⁴Aromek marqué au C chez des volontaires sains ménopausés, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité récupérée dans l'urine jusqu'à 216 heures (84,7 ± 7,8% de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% à Aromek inchangé.

Élimination

La demi-vie apparente d'élimination terminale dans le plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après administration quotidienne de 2.5 mg à l'état d'équilibre sont atteints dans les 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après une dose unique de 2.5 mg, alors qu'ils sont 1.5 à 2 fois plus élevé que les valeurs à l'état d'équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une dose unique, indiquant une légère non-linéarité dans la pharmacocinétique d'Aromek lors de l'administration quotidienne de 2.5 mg. Puisque les niveaux d'équilibre sont maintenus au fil du temps, on peut conclure qu'aucune accumulation continue d'Arronek ne se produit.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique d'Aromek était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (plage de doses: 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (plage de doses: 0,1 à 5 mg). Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une augmentation légèrement proportionnelle à la dose de la valeur de l'ASC. La sur-proportionnalité de la dose est probablement le résultat d'une saturation des processus d'élimination métabolique. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois à tous les schémas posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations particulières

Âge

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'Aromek.

Insuffisance rénale

Dans une étude portant sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction réelle (clarté de la créatinine sur 24 heures 9-116 ml/min), aucun effet sur la pharmacocinétique d'Aromek n'a été constaté après une dose unique de 2,5 mg.

En plus de l'étude ci-dessus évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur Aromek, une analyse covariable a été réalisée sur les données de deux études pivots (Étude AR / BC2 et Étude AR / BC3). Clairance de la créatinine calculée (CLcr) [Plage AR/BC2 de l'étude: 19 à 187 mL/min, Plage AR/BC3 de l'étude: 10 à 180 mL / min] n'a montré aucune association statistiquement significative entre les concentrations plasmatiques minimales d'Aromek à l'état d'équilibre (Cmin). De plus, les données de l'étude AR / BC2 et de l'étude AR/BC3 sur le cancer du sein métastatique de deuxième intention n'ont montré aucun effet irréversible d'Aromek sur le CLcr ou une altération de la fonction rénale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr >10 mL / min). Peu d'informations sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <10 mL / min)

Insuffisance hépatique

Dans une étude similaire impliquant des sujets présentant des degrés divers de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux, mais toujours dans la plage observée chez les sujets sans altération de la fonction. Dans une étude comparant la pharmacocinétique d'Aromek après une dose orale unique chez huit sujets masculins atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à ceux de volontaires sains (N=8), ASC et t_1/2 augmentation de 95 et 187%, respectivement.

Aromek doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et après prise en compte du rapport risque/bénéfice chez chaque patient.

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). La nourriture diminue légèrement le taux d'absorption (médiane t_Max 1 heure à jeune contre 2 heures à jeune, et moyenne C_Max 129 ± 20,3 nmol / litre à jeune contre 98,7 ± 18,6 nmol / litre alimenté) mais l'étendue de l'absorption (ASC) n'est pas modifiée. L'effet mineur sur le taux d'absorption n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique, et le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du létrozole est d'environ 60%, principalement à l'albumine (55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d'environ 80% de celle dans le plasma. Après administration de 2,5 mg ¹⁴létrozole marqué en C, environ 82% de la radioactivité dans le plasma était un composé inchangé. L'exposition systématique aux métabolites hne donc faible. Le létrozole hne rapidement et largement distribué aux tissus. Fils de volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87± 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique d'un métabolite de carbinol pharmacologiquement inactif est la principale voie d'élimination du létrozole (CL_m = 2,1 l/h) mais est relativement prêt par rapport au flux sanguin atmosphérique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de convertir le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés et l'extraction rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines suivant l'administration de 2,5 mg ¹⁴létrozole marqué au C chez des volontaires sains ménopausés, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité récupérée dans l'urine jusqu'à 216 heures (84,7± 7,8% de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.

Élimination

La demi-vie apparente d'élimination terminale dans le plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après administration quotidienne de 2.5 mg à l'état d'équilibre sont atteints dans les 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après une dose unique de 2.5 mg, alors qu'ils sont 1.5 à 2 fois plus élevé que les valeurs à l'état d'équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une dose unique, indiquant une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole lors de l'administration quotidienne de 2.5 mg. Étant donné que les niveaux à l'état d'équilibre sont maintenus au fil du temps, on peut conclure qu'aucune accumulation continue de létrozole ne se produit

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (plage de doses: 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (plage de doses: 0,1 à 5 mg). Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une augmentation légèrement proportionnelle à la dose de la valeur de l'ASC. La sur-proportionnalité de la dose est probablement le résultat d'une saturation des processus d'élimination métabolique. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois à tous les schémas posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations particulières

Âge

L'âge de l'ue n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Dans une étude portant sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction réelle (clarté de la créatinine sur 24 heures 9-116 ml / min), aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole n'a été constaté après une dose unique de 2.5 mg. En plus de l'étude ci-dessus évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse covariable a été réalisée sur les données de deux études pivots (Étude AR / BC2 et Étude AR / BC3). La clarté de la créatinine calculée (CLcr) [Plage AR/BC2 de l'étude: 19 à 187 mL / min, Plage AR/BC3 de l'étude: 10 à 180 mL / min] n'a montré aucune association statistiquement significative entre les concentrations plasmatiques de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). De plus, les données de l'étude AR / BC2 et de l'étude AR/BC3 sur le cancer du sein métastatique de deuxième ligne n'ont montré aucun effet irréversible du létrozole sur le CLcr ou une altération de la fonction rénale

Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (CLcr >10 mL/min). Peu d'informations sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <10 mL/min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude similaire impliquant des sujets présentant des degrés divers de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient 37% plus élevées que chez les sujets normaux, mais toujours dans la plage observée chez les sujets sans altération de la fonction. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une dose orale unique chez huit sujets masculins atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à ceux de volontaires sains (N=8), l'ASC et t_½ augmentation de 95 et 187%, respectivement. Ainsi, Aromek doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère et après examen du risque/bénéfice chez le patient individuel.

Dans diverses études précliniques de sécurité menées chez des espèces animales standard, il n'y avait aucune preuve de toxicité systématique ou d'organisme cible.

Aromek a montré un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés jusqu'à 2000 mg/kg. Chez les chiens Aromek a provoqué des signes de toxicité modérée à 100 mg / kg.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés peuvent être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose sans effet irréversible était de 0,3 mg/kg chez les deux espèces.

L'administration orale d'Aromek à des rats femelles a entraîné une diminution des rapports d'accrochage et de grossesse et une augmentation de la perte préimplantatoire.

Les deux in vitro et in vivo les études sur le potentiel mutagène d'Aromek n'ont révélé aucune indication de génotoxicité.

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée chez le rat mâle. Chez les rats femelles, l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été réduite à toutes les doses d'Aromek.

Dans une étude de cancérogénicité murine de 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez la souris mâle. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa theca ovarienne a été observée à toutes les doses d'Aromek testé. Ces tumeurs ont été considérées comme liées à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et peuvent être dues à une augmentation de la LH résultant de la diminution des œstrogènes circulants.

Aromek a été embryotoxique et foetotoxique chez des rats et des lapins graves après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui avaient des fœtus vivants, il y avait une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, y compris la tête bombée et la fusion verte cervicale/centrum. Aucune incidence cumulée de malformations fœtales n'a été observée chez le lapin. On ne sait pas s'il s'agit d'une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d'un effet médicamenteux direct.

Les observations précliniques ont été limitées à celles associées à l'action pharmacologique reconnue, qui est la seule préoccupation de sécurité pour l'usage humain résultant d'études chez l'animal.

Dans diverses études précliniques de sécurité menées chez des espèces animales standard, il n'y avait aucune preuve de toxicité systématique ou d'organisme cible.

Le létrozole a montré un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés jusqu'à 2000 mg/kg. Chez les chiens, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à 100 mg / kg.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés peuvent être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose sans effet irréversible était de 0,3 mg/kg chez les deux espèces.

L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des rapports d'accrochage et de grosseur et une augmentation de la perte préimplantatoire.

Les deux in vitro et in vivo les études sur le potentiel mutagène du létrozole n'ont révélé aucune indication de génotoxicité.

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée chez le rat mâle. Chez les rats femelles, une incidence réduite de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de cancérogénicité murine de 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez la souris mâle. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l'incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa thèque ovarienne a été observée à toutes les doses de létrozole testées. Ces tumeurs ont été considérées comme liées à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et peuvent être dues à une augmentation de la LH résultant de la diminution des œstrogènes circulants.

Le létrozole est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez des rats et des lapins tombes après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui avaient des fœtus vivants, il y avait une augmentation de l'incidence des malformations fœtales, y compris la tête bombée et la fusion verte cervicale/centrum. Aucune incidence cumulée de malformations fœtales n'a été observée chez le lapin. On ne sait pas s'il s'agit d'une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d'un effet médicamenteux direct.

Les observations précliniques ont été limitées à celles associées à l'action pharmacologique reconnue, qui est la seule préoccupation de sécurité pour l'usage humain résultant d'études chez l'animal.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Pas d " exigences particulières pour l'élimination.