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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 21.03.2022
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Formes posologiques et forces
Comprimés pelliculés à 5 mg et 10 mg pour voie orale administration
- Chaque comprimé à 5 mg est carré convexe, rose pâle, avec «5» d'un côté et «GSI» de l'autre.
- Chaque comprimé à 10 mg est ovale convexe, rose foncé, avec «10» d'un côté et «GSI» de l'autre.
Stockage et manutention
Les comprimés pelliculés de Letairis sont fournis comme suit:
Force du comprimé | Configuration du package | NDC No. | Description de la tablette; En creux sur la tablette; Taille |
5 mg | Blister de 30 comptes | 61958-0801-2 | Convexe carré; rose pâle; «5» sur les côtés 1 et «GSI» sur les côtés 2; 6,6 mm carré |
Bouteille de 30 comptes | 61958-0801-1 | ||
Blister de 10 comptes | 61958-0801-3 | ||
Bouteille de 10 comptes | 61958-0801-5 | ||
10 mg | Blister de 30 comptes | 61958-0802-2 | Convexe ovale; rose foncé; «10» sur les côtés 1 et «GSI» sur les côtés 2; 9,8 mm x 4,9 mm ovale |
Bouteille de 30 comptes | 61958-0802-1 | ||
Blister de 10 comptes | 61958-0802-3 | ||
Bouteille de 10 comptes | 61958-0802-5 |
Conserver à 25 ° C (77 ° F) ; excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F). Stockez Letairis dans son emballage d'origine.
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404. Révisé: octobre 2015
Letairis est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1 de l'OMS):
- Améliorer la capacité d'exercice et retarder l'aggravation clinique.
- En combinaison avec le tadalafil pour réduire les risques de progression de la maladie et hospitalisation pour aggravation de l'HTAP, et pour s'améliorer capacité d'exercice.
Études établissant l'efficacité comprenait principalement les patients de classe fonctionnelle OMS II – III symptômes et étiologies de l'HTAP idiopathique ou héréditaire (60%) ou de l'HTAP associé avec des maladies du tissu conjonctif (34%).
Posologie adulte
Initier un traitement à 5 mg une fois par jour, avec ou sans tadalafil 20 mg une fois par jour. À des intervalles de 4 semaines, soit la dose de Letairis ou le tadalafil peut être augmenté, au besoin et toléré, à Letairis 10 mg ou tadalafil 40 mg.
Ne pas diviser, écraser ou mâcher les comprimés.
Test de grossesse chez les femmes en potentiel reproducteur
Initier un traitement avec Letairis chez les femmes de potentiel de reproduction uniquement après un test de grossesse négatif. Obtenez mensuellement tests de grossesse pendant le traitement.
Grossesse
Letairis peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femelle enceinte. Letairis est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Letairis s'est avéré systématiquement avoir des effets tératogènes lors de l'administration aux animaux. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
Fibrose pulmonaire idiopathique
Letairis est contre-indiqué chez les patients atteints d'idiopathie Fibrose pulmonaire (IPF), y compris les patients atteints de FPI souffrant d'hypertension pulmonaire (QUI Groupe 3).
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Toxicité embryo-fœtale
Letairis peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré pendant grossesse et est contre-indiqué pour une utilisation chez les femmes enceintes. Dans femelles en potentiel reproducteur, exclure une grossesse avant l'initiation de thérapie, assurer l'utilisation de méthodes contraceptives acceptables et obtenir mensuellement tests de grossesse.
Letairis n'est disponible que pour les femmes via a programme restreint dans le cadre d'un REMS .
Programme Letairis REMS
Pour toutes les femelles, Letairis n'est disponible que par a programme restreint appelé Letairis REMS, en raison du risque de toxicité embryo-fœtale.
Les exigences notables du programme Letairis REMS comprennent le suivant:
- Les prescripteurs doivent être certifiés avec le programme par inscription et fin de la formation.
- Toutes les femelles, quel que soit leur potentiel de reproduction, doivent
inscrivez-vous au programme Letairis REMS avant de lancer Letairis. Patients masculins
ne sont pas inscrits au REMS .
- Les femelles en potentiel reproducteur doivent se conformer à la tests de grossesse et exigences de contraception.
- Les pharmacies qui dispensent Letairis doivent être certifiées le programme et doit se passer aux patientes autorisées à recevoir Letairis.
De plus amples informations sont disponibles sur www.letairisrems.com ou 1-866-664-5327.
Conservation des fluides
L'œdème périphérique est un effet de classe connu de l'endothéline antagonistes des récepteurs, et est également une conséquence clinique de l'HTAP et de l'aggravation HAP. Dans les études contrôlées contre placebo, il y avait une incidence accrue de œdème périphérique chez les patients traités par des doses de 5 ou 10 mg de Letairis comparées au placebo. La plupart des œdèmes étaient légers à modérés sévérité.
De plus, il y a eu des rapports post-commercialisation de rétention hydrique chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, survenant en quelques semaines après avoir démarré Letairis. Les patients ont dû intervenir avec un liquide diurétique gestion ou, dans certains cas, hospitalisation pour décompensation cardiaque échec.
Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe, avec ou sans prise de poids associée, une évaluation plus approfondie doit être entreprise déterminer la cause, telle que Letairis ou l'insuffisance cardiaque sous-jacente, et le besoin éventuel d'un traitement spécifique ou d'un arrêt du traitement par Letairis.
L'œdème périphérique / rétention hydrique est plus fréquent avec Letairis plus tadalafil qu'avec Letairis ou tadalafil seul.
Oedème pulmonaire atteint d'une maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD)
Si les patients développent un œdème pulmonaire aigu pendant initiation d'un traitement avec des agents vasodilatants tels que Letairis, le la possibilité de PVOD doit être envisagée, et si elle est confirmée, Letairis doit l'être abandonné.
Diminution du nombre de spermatozoïdes
Une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée chez l'homme et études animales avec un autre antagoniste des récepteurs de l'endothéline et chez l'animal études de fertilité avec l'ambrisentan. Letairis peut avoir un effet néfaste sur spermatogenèse. Conseiller les patients sur les effets potentiels sur la fertilité.
Changements hématologiques
Les diminutions de la concentration d'hémoglobine et de l'hématocrite ont suivi de l'administration d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline et l'étaient observé dans les études cliniques avec Letairis. Ces diminutions ont été observées à l'intérieur les premières semaines de traitement par Letairis, et se sont stabilisées par la suite. Le diminution moyenne de l'hémoglobine de la ligne de base à la fin du traitement pour ceux-ci les patients recevant Letairis dans les études contrôlées contre placebo de 12 semaines étaient de 0,8 g / dL .
Diminution marquée de l'hémoglobine (> 15% de diminution par rapport à la ligne de base entraînant une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale) a été observée 7% de tous les patients recevant Letairis (et 10% des patients recevant 10 mg) contre 4% des patients recevant un placebo. La cause de la diminution l'hémoglobine est inconnue, mais elle ne semble pas résulter d'une hémorragie ou hémolyse.
Dans l'extension à long terme du label ouvert des deux pivots études cliniques, la moyenne diminue par rapport à la ligne de base (allant de 0,9 à 1,2 g / dL) dans l'hémoglobine, les concentrations ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement.
Il y a eu des rapports post-commercialisation de diminutions concentration d'hémoglobine et hématocrite qui ont entraîné une anémie transfusion.
Mesurer l'hémoglobine avant le début de Letairis, à un mois, et périodiquement par la suite. L'initiation de la thérapie Letairis ne l'est pas recommandé pour les patients atteints d'anémie cliniquement significative. Si cliniquement significatif une diminution de l'hémoglobine est observée et d'autres causes ont été exclues envisager d'arrêter Letairis.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez aux patients de lire le Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Toxicité embryo-fœtale
Instruisez les patients sur le risque de mal fœtal lorsque Letairis est utilisé pendant la grossesse. Les patientes doivent s'inscrire au programme Letairis REMS. Demandez aux femmes en potentiel reproducteur de contacter immédiatement leur médecin s'ils soupçonnent qu'ils peuvent être enceintes.
Programme Letairis REMS
Pour les patientes, Letairis n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint appelé Letairis REMS. Les patients masculins ne sont pas inscrits au Letairis REMS
Informer les patientes (et leurs tuteurs, le cas échéant) des exigences notables suivantes:
- Toutes les patientes doivent signer un formulaire d'inscription.
- Conseillez les patientes en potentiel reproducteur ils doivent respecter les tests de grossesse et les exigences de contraception.
- Éduquer et conseiller les femmes en potentiel reproductif l'utilisation d'une contraception d'urgence en cas de relations sexuelles non protégées ou connues ou échec contraceptif suspecté.
- Conseillez aux femelles prépubertaires de signaler tout changement leur statut reproducteur immédiatement à leur prescripteur.
Consultez le guide des médicaments Letairis et REMS education matériel avec des patientes.
Un nombre limité de pharmacies sont certifiées dispensées Letairis. Par conséquent, fournissez aux patients le numéro de téléphone et le site Web pour des informations sur la façon d'obtenir le produit.
Effets hépatiques
Informer les patients des symptômes d'une lésion hépatique potentielle et leur demander de signaler l'un de ces symptômes à leur médecin.
Changement hématologique
Conseiller les patients sur l'importance des tests d'hémoglobine.
Autres risques associés à Letairis
Instruisez aux patients les risques associés à Letairis inclure également les éléments suivants:
- Diminue le nombre de spermatozoïdes
- Surcharge fluide
Administration
Conseillez aux patients de ne pas diviser, écraser ou mâcher les comprimés.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse , Insuffisance de la fertilité
Études de cancérogénicité orale de jusqu'à deux ans ont été effectués à des doses de départ de 10, 30 et 60 mg / kg / jour chez le rat (8 à 48 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD] sur a mg / m²) et à 50, 150 et 250 mg / kg / jour chez la souris (28 à 140 fois le MRHD). Dans l'étude sur les rats, les groupes mâles et femelles à dose élevée et moyenne avaient leurs doses ont baissé à 40 et 20 mg / kg / jour, respectivement, au cours de la semaine 51 en raison de effets sur la survie. Les mâles et les femelles à forte dose ont été retirés de la drogue complètement dans les semaines 69 et 93, respectivement. La seule preuve de la cancérogénicité liée à l'ambrisentan était une tendance positive chez les rats mâles, pour le incidence combinée de tumeurs bénignes des cellules basales et de carcinomes basocellulaires de peau / sous-cutané dans le groupe à dose moyenne (groupe à dose élevée exclu de l'analyse), et la présence de fibroadénomes mammaires chez les mâles du groupe à forte dose. Dans l'étude de la souris, les groupes masculins et féminins à forte dose ont vu leurs doses réduites 150 mg / kg / jour au cours de la semaine 39 et ont été retirés du médicament complètement au cours de la semaine 96 (hommes) ou semaine 76 (femmes). Chez la souris, l'ambrisentan n'était pas associé à des tumeurs en excès dans n'importe quel groupe dosé.
Constatations positives de une clastogénicité a été détectée, à des concentrations de médicament produisant de modéré à élevé toxicité, dans le test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains cultivés. Il n'y avait aucune preuve de toxicité génétique de l'ambrisentan lors des tests in vitro chez les bactéries (test Ames) ou in vivo chez le rat (test du micronoyau, ADN imprévu test de synthèse).
Le développement du testiculaire l'atrophie tubulaire et l'altération de la fertilité ont été liées à la chronique administration d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez les rongeurs. Testiculaire une dégénérescence tubulaire a été observée chez des rats traités à l'ambrisentan pendant deux années à des doses ≥ 10 mg / kg / jour (8 fois MRHD). Incidences accrues de des résultats testiculaires ont également été observés chez des souris traitées pendant deux ans à des doses ≥ 50 mg / kg / jour (28 fois MRHD). Effets sur le nombre de spermatozoïdes, la morphologie des spermatozoïdes les performances d'accouplement et la fertilité ont été observées dans des études de fertilité dans lesquelles des rats mâles ont été traités avec de l'ambrisentan à des doses orales de 300 mg / kg / jour (MRHD 236 fois). À des doses ≥ 10 mg / kg / jour, observations de testiculaire l'histopathologie en l'absence de fertilité et les effets des spermatozoïdes étaient également présents.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse X .
Résumé des risques
Letairis peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte et est contre-indiquée pendant la grossesse. Letairis l'était tératogène chez le rat et le lapin à des doses qui ont entraîné des expositions de 3,5 et 1,7 fois, respectivement, la dose humaine de 10 mg par jour. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informer le patient du danger potentiel pour un fœtus.
Données animales
Letairis était tératogène à des doses orales ≥ 15 mg / kg / jour (ASC 51,7 h • μg / ml) chez le rat et ≥ 7 mg / kg / jour (24,7 h • μg / ml) chez le lapin; il n'a pas été étudié à des doses plus faibles. Ces doses sont de 3,5 et 1,7 fois, respectivement, la dose humaine de 10 mg par jour (14,8 h • μg / ml) à base d'ASC. Chez les deux espèces, il y a eu des anomalies de la mâchoire inférieure et bouche dure et douce, malformation du cœur et grande vaisseaux et échec de la formation du thymus et de la thyroïde.
Une étude préclinique chez le rat a montré une diminution de la survie des chiots nouveau-nés (dosages moyens et élevés) et des effets sur la taille des testicules et fertilité des chiots (dosage élevé) après un traitement maternel à l'ambrisentan de la gestation tardive au sevrage. Les doses moyennes et élevées étaient de 51 x, et 170 x (sur un mg / m² base de surface corporelle) l'humain oral maximum dose de 10 mg et un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Ces effets l'étaient absente à une posologie maternelle 17 x la dose humaine basée sur mg / m².
Mères infirmières
On ne sait pas si l'ambrisentan est présent chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont présents dans le lait maternel et en raison du potentiel pour les effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Letairis, une décision doit être fait pour arrêter de soigner ou arrêter Letairis, en prenant rendre compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de Letairis en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
Dans les deux études cliniques contrôlées contre placebo de Letairis, 21% des patients avaient ≥ 65 ans et 5% avaient ≥ 75 ans vieux. Les personnes âgées (65 ans et plus) ont montré moins d'amélioration de la marche des distances avec Letairis que les jeunes patients, mais les résultats de ceux-ci les analyses des sous-groupes doivent être interprétées avec prudence. L'œdème périphérique était plus fréquent chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Test de grossesse
Les patientes en potentiel reproducteur doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement, grossesse mensuelle tester pendant le traitement et 1 mois après l'arrêt du traitement par Letairis. Conseillez aux patients de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou soupçonner qu'ils peuvent être enceintes. Effectuez un test de grossesse si la grossesse l'est suspecté pour une raison quelconque. Pour les tests de grossesse positifs, conseiller la patiente sur le risque potentiel pour le fœtus et les options du patient.
Contraception
Les patientes en potentiel reproducteur doivent être utilisées méthodes de contraception acceptables pendant le traitement par Letairis et pour 1 mois après l'arrêt du traitement par Letairis. Les patients peuvent en choisir un hautement forme efficace de contraception (dispositif intra-utérin (DIU), contraceptif implant ou stérilisation tubaire) ou une combinaison de méthodes (méthode hormonale avec une méthode barrière ou deux méthodes barrière). Si la vasectomie d'un partenaire est le méthode de contraception choisie, une méthode hormonale ou barrière doit être utilisée avec cette méthode. Conseiller les patientes sur la planification et la prévention de la grossesse y compris la contraception d'urgence, ou désigner des conseils par un autre fournisseur de soins de santé formé au conseil contraceptif.
Infertilité
Hommes
Dans une étude de 6 mois d'un autre récepteur d'endothéline antagoniste, bosentan, 25 patients masculins atteints d'HTAP fonctionnels de classe III et IV de l'OMS et le nombre de spermatozoïdes de base normal a été évalué pour les effets sur les testicules fonction. Il y a eu une baisse du nombre de spermatozoïdes d'au moins 50% dans 25% des patients après 3 ou 6 mois de traitement au bosentan. Un patient s'est développé oligospermie marquée à 3 mois et le nombre de spermatozoïdes est resté faible avec 2 mesures de suivi au cours des 6 semaines suivantes. Le bosentan a été abandonné et après 2 mois, le nombre de spermatozoïdes était revenu aux niveaux de référence. Chez 22 patients qui a terminé 6 mois de traitement, le nombre de spermatozoïdes est resté dans la normale plage et aucun changement dans la morphologie des spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes ou les niveaux d'hormones ont été observés. Sur la base de ces résultats et des données précliniques des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, il ne peut être exclu que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline tels que Letairis ont un effet néfaste sur spermatogenèse. Conseiller les patients sur les effets potentiels sur la fertilité.
Insuffisance rénale
L'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan a été examiné à l'aide d'une approche pharmacocinétique de population en Patients atteints d'HTAP avec des dégagements de créatinine compris entre 20 et 150 ml / min. Il n'y a eu aucun impact significatif d'une insuffisance rénale légère ou modérée exposition à l'ambrisentan. Réglage de la dose de Letairis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ne l'est donc pas obligatoire. Il n'y a aucune information sur l'exposition à l'ambrisentan chez les patients avec insuffisance rénale sévère.
L'impact de l'hémodialyse sur la disposition de l'ambrisentan n'a pas fait l'objet d'une enquête.
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique préexistante
L'influence de l'insuffisance hépatique préexistante sur le la pharmacocinétique de l'ambrisentan n'a pas été évaluée. Parce qu'il y en a in vitro et in vivo preuve d'une contribution métabolique et biliaire importante à l'élimination de l'ambrisentan, une insuffisance hépatique pourrait être attendue effets significatifs sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. Letairis n'est pas recommandé chez les patients présentant un ou plusieurs insuffisance hépatique sévère. Il n'y a aucune information sur l'utilisation de Letairis patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante; cependant, exposition à l'ambrisentan peut être augmenté chez ces patients.
Élévation des transaminases hépatiques
D'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA) l'ont été associée à des élévations de l'aminotransférase (AST, ALT), à l'hépatotoxicité et cas d'insuffisance hépatique. Chez les patients qui se développent insuffisance hépatique après l'initiation de Letairis, la cause d'une lésion hépatique doit être faire l'objet d'une enquête approfondie. Arrêtez Letairis si des élévations du foie les aminotransférases sont> 5 x LSN ou si les élévations sont accompagnées de bilirubine > 2 x LSN, ou par des signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique et d'autres causes sont exclu.
Études in vitro
Des études sur le tissu hépatique humain indiquent que l'ambrisentan est métabolisé par le CYP3A, le CYP2C19 et l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A9S, 2B7S et 1A3S . In vitro des études suggèrent que l'ambrisentan est un substrat des polypeptides de transport d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, et P-glycoprotéine (P-gp). Les interactions médicamenteuses pourraient l'être attendu en raison de ces facteurs; cependant, une interaction cliniquement pertinente n'a été démontré qu'avec la cyclosporine. Dans des études in vitro ont révélé que l'ambrisentan avait peu ou pas d'inhibition de l'homme transporteurs hépatiques. L'ambrisentan a démontré une faible inhibition dose-dépendante de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et du NTCP (IC50 de 47 μM, 45 μM et environ 100 μM, respectivement) et aucune inhibition spécifique au transporteur de BSEP, BRCP, P-gp ou MRP2. L'ambrisentan n'inhibe ni n'induit le médicament métaboliser les enzymes à des concentrations cliniquement pertinentes.
Dans Vivo Studies
Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan et les effets de l'ambrisentan sur l'exposition à d'autres médicaments sont présentés dans Figure 2 et figure 3, respectivement.
Figure 2: Effets d'autres drogues sur l'ambrisentan
Pharmacocinétique
* Omeprazole: basé sur analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'HTAP
** Rifampin: AUC et Cmax étaient mesuré à l'état d'équilibre. Au jour 3 de la co-administration, un transitoire 2 fois l'augmentation de l'AUC a été notée qui n'était plus évidente au jour 7. Résultats du jour 7 sont présentés.
Figure 3: Effets de l'ambrisentan sur d'autres drogues
* Métabolite actif de mycophénolate mofétil
** GMR (IC à 95%) pour INR
Catégorie de grossesse X .
Résumé des risques
Letairis peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte et est contre-indiquée pendant la grossesse. Letairis l'était tératogène chez le rat et le lapin à des doses qui ont entraîné des expositions de 3,5 et 1,7 fois, respectivement, la dose humaine de 10 mg par jour. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informer le patient du danger potentiel pour un fœtus.
Données animales
Letairis était tératogène à des doses orales ≥ 15 mg / kg / jour (ASC 51,7 h • μg / ml) chez le rat et ≥ 7 mg / kg / jour (24,7 h • μg / ml) chez le lapin; il n'a pas été étudié à des doses plus faibles. Ces doses sont de 3,5 et 1,7 fois, respectivement, la dose humaine de 10 mg par jour (14,8 h • μg / ml) à base d'ASC. Chez les deux espèces, il y a eu des anomalies de la mâchoire inférieure et bouche dure et douce, malformation du cœur et grande vaisseaux et échec de la formation du thymus et de la thyroïde.
Une étude préclinique chez le rat a montré une diminution de la survie des chiots nouveau-nés (dosages moyens et élevés) et des effets sur la taille des testicules et fertilité des chiots (dosage élevé) après un traitement maternel à l'ambrisentan de la gestation tardive au sevrage. Les doses moyennes et élevées étaient de 51 x, et 170 x (sur un mg / m² base de surface corporelle) l'humain oral maximum dose de 10 mg et un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Ces effets l'étaient absente à une posologie maternelle 17 x la dose humaine basée sur mg / m².
Effets indésirables cliniquement significatifs qui apparaissent les autres sections de l'étiquetage comprennent:
- Toxicité embryo-fœtale
- Conservation des fluides
- Oedème pulmonaire avec PVOD
- Diminution du nombre de spermatozoïdes
- Changements hématologiques
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les données de sécurité de Letairis sont présentées à partir de deux semaines de 12 études contrôlées contre placebo (ARIES-1 et ARIES-2) chez des patients pulmonaires hypertension artérielle (HAP) et une randomisée, en double aveugle essai contrôlé actif chez 605 patients atteints d'HTAP (AMBITION) comparant Letairis plus tadalafil à Letairis ou tadalafil seul. L'exposition à Letairis ces études variaient de 1 jour à 4 ans (N = 357 pendant au moins 6 mois et N = 279 pendant au moins 1 an).
Dans ARIES-1 et ARIES-2, 261 patients au total ont été reçus Letairis à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg une fois par jour et 132 patients reçus placebo. Les effets indésirables survenus chez> 3% de patients de plus Les letairis que le placebo sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables avec ajustement placebo
Taux> 3% en ARIES-1 et ARIES-2
Réaction indésirable | Placebo (N = 132) |
Letairis (N = 261) |
|
n (%) | n (%) | Réglé par placebo (%) | |
Œdème périphérique | 14 (11) | 45 (17) | 6 |
Congestion nasale | 2 (2) | 15 (6) | 4 |
Sinusite | 0 (0) | 8 (3) | 3 |
Rougissement | 1 (1) | 10 (4) | 3 |
La plupart des effets indésirables du médicament étaient légers à modérés et seule la congestion nasale était dose-dépendante.
Peu de différences notables dans le l'incidence des effets indésirables a été observée chez les patients par âge ou par sexe. L'œdème périphérique était similaire chez les patients plus jeunes (<65 ans) recevant Letairis (14%; 29/205) ou placebo (13%; 13/104), et était plus élevé chez les personnes âgées patients (≥ 65 ans) recevant Letairis (29%; 16/56) par rapport à placebo (4%; 1/28). Les résultats de ces analyses de sous-groupes doivent être interprétés prudemment.
L'incidence des arrêts de traitement dus à événements indésirables autres que ceux liés aux HAP lors des essais cliniques en les patients atteints d'HTAP étaient similaires pour Letairis (2%; 5/261 patients) et le placebo (2%; 3/132 patients). L'incidence des patients présentant d'autres événements indésirables graves que ceux liés à l'HTAP lors des essais cliniques chez les patients atteints d'HTAP similaire pour le placebo (7%; 9/132 patients) et pour Letairis (5%; 13/261 patients).
Au cours des essais cliniques contrôlés de 12 semaines, l'incidence des élévations de l'aminotransférase> 3 x limite supérieure de la normale (LSN) étaient de 0% Letairis et 2,3% sous placebo. Dans la pratique, les cas de lésion hépatique doivent l'être soigneusement évalué pour la cause.
Utilisation combinée avec Tadalafil
L'exposition moyenne à Letairis + tadalafil dans l'AMBITION l'étude était de 78,7 semaines. Les effets indésirables survenus dans> 5% de plus patients recevant Letairis + tadalafil que recevant Letairis ou tadalafil la monothérapie dans AMBITION est présentée dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables signalés plus fréquemment (> 5%)
sur Letairis + Tadalafil thanon Letairis ou Tadalafil Monotherapy (ITT) in
AMBITION
Effets indésirables | Thérapie combinée Letairis + Tadalafil (N = 302) n (%) |
Monothérapie Letairis (N = 152) n (%) |
Monothérapie au tadalafil (N = 151) n (%) |
Œdème périphérique | 135 (45%) | 58 (38%) | 43 (28%) |
Maux de tête | 125 (41%) | 51 (34%) | 53 (35%) |
Congestion nasale | 58 (19%) | 25 (16%) | 17 (11%) |
Toux | 53 (18%) | 20 (13%) | 24 (16%) |
Anémie | 44 (15%) | 11 (7%) | 17 (11%) |
Dyspepsie | 32 (11%) | 5 (3%) | 18 (12%) |
Bronchite | 31 (10%) | 6 (4%) | 13 (9%) |
L'œdème périphérique était plus fréquent en association; cependant, il n'y avait pas de différence notable observée dans l'incidence de l'œdème périphérique chez les patients âgés (≥ 65 ans) contre les patients plus jeunes (<65 ans) sous traitement combiné (44% contre. 45%) ou en monothérapie Letairis (37% contre. 39%) en AMBITION .
Arrêts de traitement dus aux événements indésirables pendant le traitement randomisé étaient similaires dans tout le traitement groupes: 16% pour Letairis + tadalafil, 14% pour Letairis seul et 13% pour tadalafil seul.
Utilisation chez les patients avec Prior Antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ERA) Anomalies liées à l'enzyme hépatique sérique
Dans une étiquette ouverte non contrôlée étude, 36 patients qui avaient précédemment arrêté le récepteur de l'endothéline antagonistes (ERA: bosentan, médicament expérimental, ou les deux) dus à des élévations de l'aminotransférase> 3 x LSN ont été traitées avec Letairis. Avant les élévations étaient principalement modérées, avec 64% des élévations ALT <5 x LSN, mais 9 patients avaient des élévations> 8 x LSN. Huit patients l'avaient été ré-contesté avec le bosentan et / ou l'ERA expérimentale et les huit avaient un récurrence d'anomalies d'aminotransférase qui ont nécessité l'arrêt Thérapie ERA. Tous les patients devaient avoir des taux d'aminotransférase normaux à l'entrée à cette étude. Vingt-cinq des 36 patients recevaient également des prostanoïdes et / ou traitement par inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Deux patients arrêté tôt (y compris l'un des patients avec une 8 x LSN antérieure élévation). Sur les 34 patients restants, un patient a présenté une légère élévation de l'aminotransférase à 12 semaines sur Letairis 5 mg qui a disparu avec diminution de la posologie à 2,5 mg, et cela ne s'est pas reproduit avec des escalades ultérieures à 10 mg. Avec un suivi médian de 13 mois et avec 50% des patients augmentant la dose de Letairis à 10 mg, aucun patient n'a été arrêté élévations de l'aminotransférase. Bien que la conception de l'étude non contrôlée ne le fasse pas fournir des informations sur ce qui se serait produit avec la ré-administration de ERA précédemment utilisé ou montrer que Letairis a conduit à moins d'aminotransférase des élévations que celles qui auraient été observées avec ces médicaments, l'étude l'indique Letairis peut être essayé chez les patients qui ont connu une asymptomatique les élévations de l'aminotransférase sur d'autres ERA après les niveaux d'aminotransférase ont est revenu à la normale.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de Letairis. Parce que ces réactions ont été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou pour établir une relation causale avec l'exposition au médicament : anémie nécessitant une transfusion cardiaque échec (associé à la rétention hydrique), hypotension symptomatique, et hypersensibilité (par ex., œdème de Quincke, éruption cutanée).
Des élévations des aminotransférases hépatiques (ALT, AST) ont a été signalé avec l'utilisation de Letairis; dans la plupart des cas, les causes alternatives du foie une blessure pourrait être identifiée (insuffisance cardiaque, congestion hépatique, hépatite, consommation d'alcool, médicaments hépatotoxiques). Autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline ont été associés à des élévations des aminotransférases, de l'hépatotoxicité et cas d'insuffisance hépatique.
Il n'y a aucune expérience de surdosage de Letairis. Le la dose unique la plus élevée de Letairis administrée à des volontaires sains était de 100 mg et la dose quotidienne la plus élevée administrée aux patients atteints d'HTAP était de 10 mg une fois tous les jours. Chez les volontaires sains, des doses uniques de 50 mg et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) ont été associés à des maux de tête, des bouffées vasomotrices, des étourdissements nausées et congestion nasale. Un surdosage massif pourrait potentiellement en résulter hypotension pouvant nécessiter une intervention.
Électrophysiologie cardiaque
Dans un randomisé, contrôlé par positif et placebo, étude en groupe parallèle, des sujets sains ont reçu soit 10 mg de Letairis par jour suivi d'une dose unique de 40 mg, placebo suivie d'une dose unique de moxifloxacine 400 mg, ou placebo seul. Letairis 10 mg par jour n'avait pas d'importance effet sur l'intervalle QTc. La dose de 40 mg de Letairis a augmenté le QTc moyen au tmax de 5 ms avec une limite de confiance supérieure de 95% de 9 ms. Pour les patients recevant Letairis 5–10 mg par jour et sans prise d'inhibiteurs métaboliques, pas de QT significatif une prolongation est attendue.
Peptide natriurétique pro-B-terminal N-terminal (NT-proBNP)
Dans AMBITION, la diminution chez NT-proBNP chez les patients sous Letairis plus tadalafil a été observé tôt (semaine 4) et a été soutenu, avec une réduction de 63% sur Letairis plus tadalafil, 50% sur Letairis seul et 41% sur le tadalafil seul à la semaine 24.
* Omeprazole: basé sur analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'HTAP
** Rifampin: AUC et Cmax étaient mesuré à l'état d'équilibre. Au jour 3 de la co-administration, un transitoire 2 fois l'augmentation de l'AUC a été notée qui n'était plus évidente au jour 7. Résultats du jour 7 sont présentés.
Figure 3: Effets de l'ambrisentan sur d'autres drogues
* Métabolite actif de mycophénolate mofétil
** GMR (IC à 95%) pour INR
Études cliniques
Hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
Deux semaines, randomisées, des études multicentriques en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été menées en 393 patients atteints d'HTAP (groupe 1 de l'OMS). Les deux études étaient identiques dans leur conception à l'exception des doses de Letairis et de la région géographique de la sites d'investigation. ARIES-1 a comparé des doses une fois par jour de 5 mg et 10 mg Letairis au placebo, tandis que ARIES-2 a comparé des doses une fois par jour de 2,5 mg et 5 mg Letairis au placebo. Dans les deux études, Letairis ou placebo a été ajouté au courant thérapie, qui aurait pu inclure une combinaison d'anticoagulants, de diurétiques inhibiteurs calciques ou digoxine, mais pas époprosténol, tréprostinil , iloprost, bosentan ou sildénafil. Le critère principal de l'étude était de 6 minutes à pied distance. De plus, aggravation clinique, classe fonctionnelle OMS, dyspnée, et SF-36® L'enquête sur la santé a été évaluée.
Les patients avaient une idiopathie ou HAP héréditaire (64%) ou HAP associé à des maladies du tissu conjonctif (32%) Infection par le VIH (3%) ou utilisation d'anorexigène (1%). Il n'y avait aucun patient atteint d'HTAP associé à une cardiopathie congénitale.
Les patients avaient une fonction OMS symptômes de classe I (2%), II (38%), III (55%) ou IV (5%) au départ. La moyenne l'âge des patients était de 50 ans, 79% des patients étaient des femmes et 77% l'étaient Caucasien.
Capacité d'exercice sous-maximale
Résultats de la distance de marche de 6 minutes à 12 semaines pour le Les études ARIES-1 et ARIES-2 sont présentées dans les tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Changements par rapport à la ligne de base en marche de 6 minutes
Distance (mètres) (ARIES-1 et ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||||
Placebo (N = 67) |
5 mg (N = 67) |
10 mg (N = 67) |
Placebo (N = 65) |
2,5 mg (N = 64) |
5 mg (N = 63) |
|
Base de référence | 342 ± 73 | 340 ± 77 | 342 ± 78 | 343 ± 86 | 347 ± 84 | 355 ± 84 |
Changement moyen par rapport à la ligne de base | -8 ± 79 | 23 ± 83 | 44 ± 63 | -10 ± 94 | 22 ± 83 | 49 ± 75 |
Changement moyen ajusté au placebo par rapport à la ligne de base | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
Changement médian ajusté en placebo par rapport à la ligne de base | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
valeur pa | — | 0,008 | <0,001 | — | 0,022 | <0,001 |
Écart moyen ± standard a Les valeurs p sont des comparaisons de test de somme de Wilcoxon de Letairis à placebo à la semaine 12 stratifié par HAP idiopathique ou héréditaire et patients atteints d'HTAP non idiopathiques et non héréditaires |
Figure 4: Changement moyen
Distance de marche de 6 minutes (ARIES-1 et ARIES-2)
Changement moyen par rapport à la ligne de base Distance de 6 minutes à pied dans les groupes placebo et Letairis. Les valeurs sont exprimées comme erreur moyenne ± standard de la moyenne.
Dans les deux études, traitement avec Letairis a entraîné une amélioration significative de la distance de marche de 6 minutes chaque dose de Letairis et les améliorations ont augmenté avec la dose. Une augmentation de Une distance de marche de 6 minutes a été observée après 4 semaines de traitement avec Letairis avec une dose-réponse observée après 12 semaines de traitement. Améliorations de la marche la distance avec Letairis était plus petite pour les patients âgés (âge ≥ 65 ans) que patients plus jeunes et pour les patients atteints d'HTAP secondaire que pour les patients atteints HAP idiopathique ou héréditaire. Les résultats de ces analyses de sous-groupes doivent être interprété avec prudence.
Aggravation clinique
Le temps d'aggravation clinique de l'HTAP a été défini comme le première occurrence de décès, transplantation pulmonaire, hospitalisation pour HAP , septostomie auriculaire, retrait de l'étude en raison de l'ajout d'autres HAP agents thérapeutiques ou retrait de l'étude en raison d'une évasion précoce. L'évasion précoce était défini comme répondant à deux ou plusieurs des critères suivants: une diminution de 20% du Distance de marche de 6 minutes; une augmentation de la classe fonctionnelle de l'OMS; empirer à droite insuffisance ventriculaire; progression rapide de l'insuffisance cardiogénique, hépatique ou rénale ; ou hypotension systolique réfractaire. Les événements d'aggravation clinique pendant la La période de traitement de 12 semaines des essais cliniques de Letairis est indiquée dans le tableau 4 et figure 5.
Tableau 4: Temps d'aggravation clinique (ARIES-1 et
ARIES-2)
ARIES-1 | ARIES-2 | |||
Placebo (N = 67) |
Letairis (N = 134) |
Placebo (N = 65) |
Letairis (N = 127) |
|
Insuffisance clinique, non. (%) | 7 (10%) | 4 (3%) | 13 (22%) | 8 (6%) |
Rapport de risque | - | 0,28 | - | 0,30 |
valeur p, test de log-rank | - | 0,030 | - | 0,005 |
Population de l'intention de traiter. Remarque: Les patients peuvent avoir eu plus d'une raison d'aggravation clinique. Valeurs P nominales |
Il y a eu un retard important dans le temps de l'aggravation clinique pour les patients recevant Letairis par rapport à placebo. Les résultats dans des sous-groupes tels que les personnes âgées étaient également favorables.
Figure 5: Temps d'aggravation clinique (ARIES-1 et ARIES-2)
Temps de randomisation à
aggravation clinique avec des estimations de Kaplan-Meier des proportions de patients
sans événements dans ARIES-1 et ARIES-2.
Les valeurs p indiquées sont les comparaisons log-rank de Letairis avec le placebo stratifié
par des patients HAP idiopathiques ou héréditaires et des HAP non idiopathiques non héréditaires.
Traitement combiné des HAP
Dans un randomisé, en double aveugle, essai contrôlé actif (AMBITION), 605 patients de classe fonctionnelle OMS II ou III PAH ont été randomisés 2: 1: 1 à une fois par jour Letairis plus tadalafil ou à Letairis ou tadalafil seul. Le traitement a été initié avec Letairis 5 mg et tadalafil 20 mg. S'il est toléré, le tadalafil a été porté à 40 mg à 4 semaines et Letairis a été porté à 10 mg à 8 semaines.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la première occurrence de (a) décès, (b) hospitalisation pour aggravation de l'HTAP ,
(c)> 15% de diminution par rapport à la valeur initiale de 6 MWD combinée à OMS Symptômes fonctionnels de classe III ou IV maintenus pendant 14 jours (à court terme aggravation clinique), ou (d) réduction de 6 MWD soutenue sur 14 jours combinés avec des symptômes fonctionnels de classe III ou IV de l'OMS maintenus pendant 6 mois (réponse clinique à long terme inadéquate).
Les patients avaient un HAP idiopathique (55%), un HAP héréditaire (3%) ou HAP associé aux maladies du tissu conjonctif, aux maladies cardiaques congénitales infection stable par le VIH, ou médicaments ou toxines (APAH, 43%). Heure médiane de le diagnostic de la première administration du médicament à l'étude était de 25 jours. Environ 32% et 68% des patients appartenaient respectivement aux classes fonctionnelles II et III de l'OMS. La moyenne l'âge du patient était de 55,7 ans (34% avaient ≥ 65 ans). La plupart des patients l'étaient blanc (90%) et femelle (76%); 45% étaient nord-américains.
Les principaux résultats sont présentés aux figures 6 et 7.
Figure 6: Événement de point final de l'heure à la primaire (AMBITION)
Figure 7: Critère d'évaluation principal
Événements et premières occurrences de chaque composant à tout moment (AMBITION)
L'effet du traitement de Letairis plus tadalafil par rapport à la monothérapie individuelle dans les délais l'événement du critère d'évaluation principal était cohérent entre les sous-groupes. (Figure 8).
Figure 8: Critère d'évaluation principal par sous-groupes (AMBITION)
Remarque: La figure ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et tout dont étaient prédéfinis, sinon les groupements. Les limites de confiance à 95% qui sont présentés ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons qui ont été faites, pas plus que ils reflètent l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être terminée interprété.
Exercice de capacité
Résultats du 6MWD à 24 semaines pour l'étude AMBITION sont présentés dans les tableaux 5 et 9.
Tableau 5: Distance de marche de 6 minutes à la semaine 24 (mètres)a(AMBITION)
Letairis + Tadalafil (N = 302) |
Monothérapie Letairis (N = 152) |
Monothérapie au tadalafil (N = 151) |
|
Base de référence (médiane) | 356 | 366 | 352 |
Changement par rapport à la ligne de base (médiane) | 43 | 23 | 22 |
Différence médiane de Letairis + Tadalafil (IC à 95%) | 24 (11, 37) | 20 (8, 32) | |
Valeur P | 0,0004 | 0,0016 | |
a Les valeurs manquantes à la semaine 24 ont été imputées à l'aide du pire rang scores pour les patients présentant un événement d'échec clinique jugé de décès ou hospitalisation et dernier visé observé autrement. |
Figure 9: Changement médian
Distance de marche de 6 minutes (mètres) en AMBITION
Traitement à long terme des HAP
Dans le suivi à long terme de patients traités par Letairis (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg une fois par jour) in les deux études pivots et leur extension en ouvert (N = 383), Kaplan-Meier les estimations de la survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 93%, 85% et 79% respectivement. Parmi les patients qui sont restés sur Letairis jusqu'à 3 ans, le la majorité n'a reçu aucun autre traitement pour les HAP. Ces observations incontrôlées ne permettent pas de comparer avec un groupe non donné à Letairis et ne peut pas être utilisé déterminer l'effet à long terme de Letairis sur la mortalité.
Effets indésirables dans la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF)
Une étude contrôlée randomisée chez des patients atteints de FPI, avec ou sans hypertension pulmonaire (groupe 3 de l'OMS), a comparé Letairis (N = 329) à placebo (N = 163). L'étude a été interrompue après 34 semaines par manque d'efficacité et s'est révélé démontrer un risque accru de progression de la maladie ou de décès Letairis. Plus de patients prenant Letairis sont décédés (8% contre. 4%), avait une respiratoire hospitalisation (13% contre. 6%), et a eu une diminution de FVC / DLCO (17% contre. 12%).
However, we will provide data for each active ingredient