Lasma

Considérations générales

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur le bas est constituée de mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir un dos e qui fournira un avantage potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.

Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements de l'âge des dos afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

A. Nourrissons <1 an.

1. Posologie initiale.

1. Néonates prématurés:
   1. <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
   2. ≥ 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures
2. Enfants et nourrissons à terme jusqu'à 52 semaines:
3. Dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) + 5,0] x (Kg body Wt).
   1. jusqu'à 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales administrées à des intervalles de 8 heures.
   2. > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales administrées à des intervalles de 6 heures.

2. Dosage final.

Ajusté pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5 à 10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10 à 15 mcg / ml chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre dans un nouveau-né prématuré alors que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence d'une dose de charge. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est <10 mcg / ml

B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance altérée.

C. Patients présentant des facteurs de risque de dégagement altéré, personnes âgées (> 60 ans) et celles dans lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline

Chez les enfants de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

D. Dose de chargement pour la bronchodilatation aiguë

Un agoniste sélectif bêta-2 inhalé, seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique, est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës de l'obstruction des voies respiratoires réversibles. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste sélectif bêta-2 inhalé et n'apporte aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate orale peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira une concentration sérique maximale moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si l'administration de théophylline doit se poursuivre au-delà de la dose de charge, les directives des sections A.1.b., B.3 ou C. ci-dessus, doit être utilisé et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI: Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline

Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.

Considérations générales

La concentration sérique de Lasma à l'état d'équilibre est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance de Lasma chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de Lasma, la dose requise pour atteindre une concentration sérique de Lasma dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie de quatre fois chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour altérer la clairance de Lasma. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de Lasma qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. Administration de la dose médiane de Lasma requise pour atteindre une concentration sérique thérapeutique de Lasma dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de Lasma sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. La dose de Lasma doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique de Lasma afin d'obtenir une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Lorsque Lasma est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :

C = LD / V

Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg), chaque mg / kg (poids corporel idéal) de Lasma administré en dose de charge sur 30 minutes entraîne une moyenne 2 mcg / ml augmentation de la concentration sérique de Lasma.

Par conséquent, chez un patient qui n'a reçu aucun Lasma au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge de Lasma intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale post-distribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6-16 mcg / mL. Lorsqu'une dose de charge devient nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Lasma, l'estimation de la concentration sérique basée sur l'histoire n'est pas fiable, et une détermination immédiate du niveau sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:

D = (C-mesuré C) (V) souhaité

Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de Lasma et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (par exemple., 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. Une dose de charge ne doit pas être administrée avant d'obtenir une concentration sérique de Lasma si le patient a reçu du Lasma au cours des 24 heures précédentes.

Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse, une fois la distribution terminée, peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg / ml a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante de Lasma de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg de lasma suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance du lasma, les concentrations sériques augmenteront ou diminueront lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir du niveau de dose après la charge. Si le niveau est en baisse en raison d'une clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon démontre un niveau supérieur, l'accumulation du médicament peut être supposée, et le débit de perfusion doit être diminué avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / ml. Un échantillon supplémentaire est obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements, s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêchera de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la période la plus critique du cours du patient.

Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de décompensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments de l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance de Lasma (par exemple., cimétidine), le débit de perfusion initial de Lasma ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.

Le lasma se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Tableau V contient les débits initiaux de perfusion de Lasma après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique final de Lasma en fonction des concentrations sériques de Lasma. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de Lasma.

Tableau V. Débits initiaux de perfusion de Lasma après une dose de charge appropriée.

Tableau VI. Ajustement posologique final guidé par la concentration sérique de Lasma.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Considérations générales

Lasma (capsule anhydre théophylline) ®, comme d'autres produits théophylline à libération prolongée, est destiné aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients souffrant d'un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.

Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour avec Lasma (capsule anhydre théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les jeunes, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle posologique, nécessiteront soit des doses accrues administrées une fois par jour, soit de préférence, seront probablement mieux contrôlées par un calendrier de deux fois par jour. dosage. Les patients qui nécessitent des doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles de ressentir des différences de pic-trough relativement importantes et peuvent être candidats à une administration deux fois par jour avec Lasma (capsule anhydre théophylline) ®.

Les patients doivent être informés de prendre ce médicament chaque matin à peu près au même moment et de ne pas dépasser la dose prescrite.

Des études récentes suggèrent que le dosage de produits à libération prolongée de théophylline la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par des creux précoces et des niveaux de pic retardés. Cela semble se produire que le médicament soit administré en tant que produit à libération immédiate, à libération prolongée ou intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir.

La nourriture et la posture, ainsi que les changements associés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline à partir de formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela

Lasma (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) doit être administré la nuit.

Patients qui nécessitent une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon le moindre des deux) ne doit pas prendre Lasma (capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas à teneur élevée en matières grasses car cela peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'atteindre une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes chez lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline :

Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins posologiques supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI. Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.

Lasma Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

Lasma dans 5% d'injections de dextrose USP est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Lasma ou à d'autres composants du produit.

Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.

Lasma (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent la clairance théophylline

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale

n'est pas suffisamment réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants

Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pendant de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau II).

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'asérum théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires aux agonistes sélectifs bêta inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI).

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
3. Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).

Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1 à 2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL

Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée aux paires d'accouplements du B6C3F₁ souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée.

Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.

Mères infirmières

La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose de théophylline donnée. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

Lasma doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Ulcère gastro-duodénal actif Affections des crises Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent le dégagement de Lasma

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de clairance réduite du lasma. Si le débit de perfusion n'est pas correctement réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité grave et potentiellement mortelle de Lasma peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation du lasma et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de lasma chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

Âge

Néonates (à terme et prématurés) Enfants <1 an Personnes âgées (> 60 ans)

Maladies concomitantes

Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonale; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou élévations de température moindres pendant de plus longues périodes Hypothyroïdie Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois Sépis avec insuffisance multi-organes Choc

Cessation de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme du lasma (par exemple., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme du lasma (par exemple., carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau ll.)

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de Lasma sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant Lasma développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité du Lasma (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique de Lasma doit être mesurée immédiatement.

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de Lasma intraveineux ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique de Lasma à l'état d'équilibre est <10 mcg / ml

Comme le taux de clairance de Lasma peut dépendre de la dose (c'est à dire., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de Lasma (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).

Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.

L'administration intraveineuse de ces solutions peut provoquer une surcharge hydrique entraînant une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états congestionnés ou un œdème pulmonaire.

Parce que les doses de ces médicaments sont titrées en réponse (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION), aucun additif ne doit être fabriqué à Lasma dans une injection de dextrose de 5% USP

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance du lasma et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par Lasma et avant l'augmentation de la dose de Lasma (voir AVERTISSEMENTS).

Surveillance des concentrations sériques de lasma

Les mesures de concentration en sérum lasma sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de Lasma doit être mesurée comme suit:

1. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
2. Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité du lasma sont présents.
3. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie concomitante existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de Lasma (par exemple., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou abandonnés).

Chez les patients qui n'ont reçu aucun Lasma au cours des 24 heures précédentes, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse pour déterminer si la concentration sérique est <10 mcg / mL indiquant la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL indiquant la nécessité de retarder le démarrage de la constante perfusion IV. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être obtenue après une demi-vie prévue (par exemple., environ 4 heures chez les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant que l'état d'équilibre ne soit atteint afin d'empêcher une concentration excessive ou sous-thérapeutique de Lasma.

Si un patient a reçu Lasma au cours des 24 heures précédentes, la concentration sérique doit être mesurée avant d'administrer une dose de charge intraveineuse pour s'assurer qu'il est sûr de le faire. Si une dose de charge n'est pas indiquée (c'est à dire., la concentration sérique de Lasma est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. Si, en revanche, une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION pour des conseils sur la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang doit être obtenu après la dose de charge et un troisième échantillon doit être obtenu une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé .

Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la perfusion intraveineuse de Lasma terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de Lasma doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de Lasma doit être augmenté ou diminué selon les besoins en fonction des taux sériques de Lasma.

Lorsque des signes ou symptômes de toxicité du lasma sont présents, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de Lasma doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par exemple., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de Lasma non lié doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml

Les concentrations de salive de Lasma ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.

Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.

N'utilisez pas de récipient en plastique en connexion série.

Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut veiller à interrompre l'action de pompage avant que le conteneur ne s'épuise ou que l'embolie aérienne puisse en résulter.

Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse utilisant un équipement stérile. Il est recommandé de remplacer l'appareil d'administration intraveineuse au moins une fois toutes les 24 heures.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et que les récipients et les joints sont intacts.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, Lasma à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24. Le lasma à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de Lasma). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de Lasma chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente. Lasma a été étudié à Ames salmonella , in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, Lasma, administré à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, Lasma a été administré à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

CATÉGORIE C : Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par exemple., lapins). Lasma ne s'est pas révélé tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.

Mères infirmières

Lasma est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons humains allaitants. La concentration de Lasma dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de Lasma par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de Lasma par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ne présente des concentrations sériques toxiques de Lasma.

Utilisation pédiatrique

Lasma est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le débit de perfusion constant de Lasma intraveineux doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de Lasma est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de Lasma chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de Lasma sont nécessaires lorsque Lasma est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de Lasma que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance du lasma est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de Lasma en réponse à un débit de perfusion de Lasma donné. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Lasma sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de Lasma après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de Lasma chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique de Lasma à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Un débit de perfusion de lasma supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent la clairance théophylline

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

Âge

Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)

Maladies concomitantes

Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor-pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc

Cessation de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, tableau II).

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices posologiques, tableau VI).

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car la théophylline n'apporte que peu d'avantages supplémentaires à la bêta inhalée₂ -les agonistes sélectifs et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmentent le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de la santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmenté lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
3. Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).

Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé sans délai au professionnel de la santé. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de tri-iodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m² base) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² base). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

Catégorie C

Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.

Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) pendant l'organogenèse a produit une fente palatine et des anomalies numériques. Des micromélies, des micrognathies, des pieds-club, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses qui représentent environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base.

Dans une étude portant sur des rats dosés dès la conception par organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) a produit des anomalies numériques. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base).

Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques chez d'autres, a produit une fente palatine et était embryolétale. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) a augmenté l'incidence des variations squelettiques.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de souffrir d'une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES) avec le potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS, Surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE ET ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.

L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un petit pourcentage de patients ( <3% des enfants et <10% des adultes) les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par la théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

Les effets indésirables associés au lasma sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de lasma sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques de Lasma dépassent 20 mcg / ml, Lasma produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de Lasma <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés à des concentrations sériques de Lasma ¡Ý15 mcg / ml. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de Lasma <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de Lasma <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Lasma sous la forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de Lasma <20 mcg / mL ont généralement été plus douces que les crises associées à des concentrations sériques excessives de Lasma résultant d'un surdosage (c'est à dire., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne à des concentrations thérapeutiques de Lasma (voir SURDOSAGE).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de Lasma.*

Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent la réponse fébrile, l'infection au site d'injection, la thrombose veineuse ou la phlébite s'étendant du site d'injection, l'extravasation et l'hypervolémie.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par la théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

Général

La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., ingestion d'une seule grande dose excessive (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) d'un surdosage chronique, c'est-à-dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, clinicien prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.

Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30mcg en Mxique étaient cliniquement en L. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV

D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.

Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage ou de sérum théophylline

Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)

1. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
2. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
3. Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises de théophylline induites sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
4. Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'un surdosage de théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale multiplédose). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
5. Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
6. Décontamination gastro-intestinale Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
7. Surveillance de la concentration en théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorer la clairance du charbon activé oral à doses multiples théophylline (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Surdosage chronique

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans.
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Général

La chronique et le schéma du surdosage de Lasma influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de charge excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., débit de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de Lasma comprennent la prescription par le clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de Lasma et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable le Lasma sérique concentration pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de Lasma après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de Lasma est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de Lasma> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de Lasma; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une lasmaconcentration sérique donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage oral de Lasma selon le mode de surdosage est répertoriée dans Tableau IV.

D'autres manifestations de la toxicité de Lasma comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne à des concentrations thérapeutiques de Lasma.

Les saisies associées aux concentrations sériques de Lasma> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité de Lasma est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de lasma ou de concentrations sériques de lasma> 30 mcg / mL tout en recevant du lasma intraveineux.

1. Arrêtez l'infusion Lasma.
2. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
3. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
4. Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par le lasma, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de lasma chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par le lasma. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par Lasma sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de Lasma car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Lasma. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
5. Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'un surdosage de Lasma qui présentent un risque élevé de convulsions induites par le Lasma,. par exemple., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de Lasma> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de Lasma> 30 mcg / ml, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par Lasma, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de Lasma (par exemple., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de Lasma (par exemple., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées de Lasmainduced et augmente la dose de Lasma nécessaire pour induire des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de Lasma se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
6. Traitement des arythmies cardiaquesLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de Lasma. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
7. Surveillance de la concentration de lasma sérique La concentration sérique de Lasma doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de Lasma peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de Lasma du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de Lasma doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de Lasma soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorez le dégagement de Lasma. Charbon de bois activé oral à doses multiples (par exemple., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de Lasma au moins deux fois par adsorption de Lasma sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance du Lasma adsorbé du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de Lasma et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination du lasma doivent être instituées (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu (par exemple., dose de charge excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Lasma en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de Lasma toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.
   4. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   3. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   4. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   5. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de Lasma toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.

Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité Lasma)
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Lasma en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de Lasma toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.
   4. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans
   1. Arrêtez l'infusion Lasma.
   2. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   3. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   4. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   5. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de Lasma toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement supplémentaires.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance du lasma par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance du lasma jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de Lasma peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de Lasma du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination du lasma; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Général

La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., ingestion d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) surdosage chronique , c'est à dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, professionnel de la santé prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.

Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg dans. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV

D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion des surdoses

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux.)

1. Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
2. Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique
3. Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le professionnel de la santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
4. Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement le LD₅₀). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
5. Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
6. Décontamination gastro-intestinale. Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
7. Surveillance de la concentration de théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Procédures générales de suivi. La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
9. Améliorez la clairance de la théophylline Charbon de bois activé par voie orale à doses multiples (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir. SURDOSAGE, retrait extracorporel).

Recommandations spécifiques

Surdosage aigu

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
   1. Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 100 mcg / mL
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Surdosage chronique

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
   1. Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
   1. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
3. Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ³ 60 ans.
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Aperçu

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et altérations concomitantes de la physiologie normale (voir tableau I) et de la co-administration d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Tableau I: Moyenne et plage de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline liées à l'âge et à des états physiologiques modifiés¶

Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par des régimes faibles en glucides / riches en protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.

Absorption

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. L'administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.

Distribution

Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL

Métabolisme

Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc, exercent un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d., de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, selon un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle posologique plus long (8-12 heures) avec une différence crête / creux plus petite.

Aperçu

La pharmacocinétique de Lasma varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de Lasma. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de Lasma chez les patients gravement malades recevant du Lasma intraveineux (par exemple., à des intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées pendant le début du traitement et en présence de toute condition pouvant altérer considérablement la clairance du Lasma (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie du lasma liées à l'âge et aux états physiologiques modifiés.¶

Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance du lasma est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes faibles en glucides / riches en protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de Lasma.

Distribution

Une fois que Lasma entre dans la circulation systémique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le Lasma non consolidé se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de Lasma est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Lasma traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Concentrations de salive lasma approximatives des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de Lasma, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de Lasma dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison au lasma peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de Lasma est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de Lasma non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de Lasma. Généralement, les concentrations de Lasma non lié doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL

Métabolisme

Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de Lasma est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la lasma en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de Lasma ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de Lasma et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de Lasma non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de Lasma non métabolisée et exercent ainsi un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de Lasma sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme du Lasma, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de Lasma <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de Lasma avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de Lasma (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de Lasma chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., faibles concentrations sériques de Lasma à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de Lasma en réponse à des changements posologiques.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de Lasma est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de Lasma est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Puisque le petit Lasma est excrété sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de Lasma (c'est à dire., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique pour une insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de Lasma excrétée dans l'urine sous forme inchangée de Lasma et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de Lasma chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Chez un patient qui n'a reçu aucun Lasma au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge de Lasma intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale de postdistribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante de Lasma de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg de lasma suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE ET ADMINISTRATION.)

Aperçu

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dosage oral solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.

La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline liée à l'âge et à des états physiologiques modifiés.^¶

Absorption

La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dosage oral solide à libération immédiate. Après une dose unique de libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.

Les capsules Lasma (capsule anhydre théophylline) ® contiennent des centaines de billes enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de livraison à libération prolongée individuel. Après dissolution des gélules, ces billes sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, minimisant ainsi la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un site particulier.

Dans une étude à doses multiples de 6 jours portant sur 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Lasma (capsule anhydre de théophylline) ® administré une fois par jour dans une dose de 1500 mg a produit des taux sériques de théophylline qui variaient entre 5,7 mcg / mL et 22 mcg / mL. Les valeurs moyennes minimales et maximales étaient de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL, respectivement, avec une différence maximale moyenne de 6,5 mcg / mL. La fluctuation moyenne en pourcentage [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] équivaut à 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a démontré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques, la dose étant passée de 600 à 1 500 mg.

La prise de Lasma (capsule anhydre théophylline) ® avec un repas à teneur élevée en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).

Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de Lasma (capsule anhydre théophylline) ® à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après l'administration du matin, des concentrations sériques maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 (ET) mcg / mL ont été obtenus à 13,3,3 ± ± 4,7 4,7 (ET) heures. La quantité de dose absorbée était d'environ 13% à 3 heures, 31% à 6 heures, 55% à 12 heures, 70% à 16 heures et 88% à 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline de Lasma (capsule anhydre théophylline) ® était comparable au produit à libération prolongée de 12 heures le plus utilisé lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.

Distribution

Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL

Métabolisme

Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc, exercent un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d., de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, selon un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle posologique plus long (8-12 heures) avec une différence crête / creux plus petite.