L'estrogel 0.06%

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour le traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause, les produits vaginaux topiques doivent être pris en compte.

Traitement de l'hypoestrogénisme dû à l'hypogonadisme, à la castration ou à l'échec ovarien primaire

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque important d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement envisagés.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

En règle générale, lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme ménopausée avec un utérus, un progestatif doit également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre. Une femme sans utérus n'a pas besoin de progestatif. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte compatible avec les objectifs du traitement. Les tentatives de réduction ou d'arrêt du médicament doivent être effectuées à des intervalles de 3 à 6 mois.

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte compatible avec les objectifs du traitement. Les tentatives de réduction ou d'arrêt du médicament doivent être effectuées à des intervalles de 3 à 6 mois.

Traitement de l'hypoestrogénisme dû à l'hypogonadisme, à la castration ou à l'échec ovarien primaire

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. La dose doit être ajustée si nécessaire pour contrôler les symptômes. Les réponses cliniques (soulagement des symptômes) à la dose efficace la plus faible doivent être le guide pour établir l'administration du système transdermique de 0,06% de L'estrogel, en particulier chez les femmes atteintes d'utérus intact.

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine.

Application du système transdermique L'estrogel à 0,06%

Sélection du site

• Le côté adhésif de L'estrogel 0,06% doit être placé sur une zone propre et sèche du bas-ventre ou du quadrant supérieur de la fesse.
• L'estrogel 0,06% ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.
• Les sites d'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine autorisé entre les applications sur le même site.
• La zone sélectionnée ne doit pas être grasse, endommagée ou irritée. La taille doit être évitée, car des vêtements serrés peuvent frotter le système transdermique.
• Il convient également d'éviter toute application aux zones où la séance délogerait L'estrogel à 0,06%.

Application

• L'estrogel 0,06% doit être appliqué immédiatement après ouverture de la pochette et retrait de la doublure de protection.
• L'estrogel 0,06% doit être pressé fermement en place avec les doigts pendant au moins 10 secondes, en s'assurant qu'il y a un bon contact, en particulier sur les bords.
• Si le système se soulève, appliquez une pression pour maintenir l'adhérence.
• Dans le cas où un système devrait tomber, réappliquez-le à un autre emplacement. Si le système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système doit être appliqué pour le reste de l'intervalle posologique de 7 jours.
• Un seul système doit être porté à la fois pendant l'intervalle posologique de 7 jours.
• Nager, se baigner ou utiliser un sauna tout en utilisant L'estrogel 0,06% n'a pas été étudié, et ces activités peuvent diminuer l'adhérence du système et la livraison d'estradiol.

Retrait du système transdermique L'estrogel à 0,06%

• L'élimination de L'estrogel à 0,06% doit être effectuée avec soin et lentement pour éviter l'irritation de la peau.
• Si un adhésif reste sur la peau après élimination du système L'estrogel à 0,06%, laissez sécher la zone pendant 15 minutes. Ensuite, frotter doucement la zone avec une crème à base d'huile ou une lotion doit éliminer les résidus adhésifs.
• Les patchs utilisés contiennent encore des hormones actives. Chaque patch doit être soigneusement plié en deux pour qu'il colle à lui-même avant de le jeter.

En règle générale, lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme ménopausée avec un utérus, un progestatif doit également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre.

Une femme sans utérus n'a pas besoin de progestatif. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

L'estrogel 0,06% doit être appliqué une fois par jour sur la peau du haut de la cuisse droite ou gauche. La surface d'application doit être d'environ 5 par 7 pouces (environ la taille de deux empreintes de palmier). Le contenu entier d'un paquet de dose unitaire doit être appliqué chaque jour. Pour éviter une irritation cutanée potentielle, L'estrogel 0,06% doit être appliqué sur le haut de la cuisse droite ou gauche les jours alternés. L'estrogel 0,06% ne doit pas être appliqué sur le visage, les seins ou la peau irritée ou dans ou autour du vagin. Après l'application, le gel doit être laissé sécher avant de s'habiller. Le site d'application ne doit pas être lavé dans l'heure suivant l'application de L'estrogel à 0,06%. Le contact du gel avec les yeux doit être évité. Les mains doivent être lavées après l'application.

En règle générale, les femmes doivent être démarrées à une dose de 0,25 gramme.

L'estrogel 0,06% est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital anormal non diagnostiqué
• Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein
• Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes
• DVT, PE actifs ou historique de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et IM), ou antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke avec L'estrogel 0,06%
• Insuffisance hépatique ou maladie connue
• Protéine C, protéine S ou déficit en antithrombine connus, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

L'estrogel 0,06% ne doit pas être utilisé chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital anormal non diagnostiqué
• Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein
• Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes
• DVT, PE ou historique actif de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et IM), ou antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke à L'estrogel 0,06%
• Insuffisance hépatique ou maladie connue
• Protéine C, protéine S ou déficit en antithrombine connus, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Un risque accru d'AVC et de TVP a été signalé avec un traitement autonome aux œstrogènes. Un risque accru de PE, de TVP, d'AVC et d'IM a été signalé avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs. Si l'un de ces événements se produit ou est suspecté, les œstrogènes avec ou sans traitement par progestatif doivent être arrêtés immédiatement.

Facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et / ou thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, antécédents personnels ou antécédents familiaux de TEV, d'obésité et de lupus érythémateux disséminé) doit être géré de manière appropriée.

AVC

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de la première année et a persisté. En cas d'accident vasculaire cérébral ou d'être suspecté, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent aucun risque accru d'AVC pour les femmes recevant CE (0,625 mg) -alone par rapport à celles recevant un placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).¹

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement de l'EC (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes). L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.¹ En cas d'accident vasculaire cérébral ou suspecté, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu immédiatement.

Maladie coronarienne

Dans la sous-étude autonome des œstrogènes du WHI, aucun effet global sur les événements de maladies cardiaques coronariennes (CHD) (défini comme l'IM non mortel, l'IM silencieux ou la mort de CHD) n'a été signalé chez les femmes recevant des œstrogènes seuls par rapport au placebo².

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements de cogénération (EC [0,625 mg] -seul par rapport au placebo) chez les femmes de moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10000 femmes- années).¹

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, il y avait un risque accru statistiquement non significatif d'événements de CHD signalés chez les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10000 femmes- années).¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de l'année 1 et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée entre les années 2 et 5.

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2763), âgées en moyenne de 66,7 ans, dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude de remplacement du cœur et des œstrogènes / progestatifs [HERS]), traitement par CE quotidienne (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de cogénération dans le groupe traité CE plus MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Au total, 2 321 femmes du procès HERS initial ont accepté de participer à une extension en ouvert de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans au total. Les taux d'événements de maladie coronarienne étaient comparables chez les femmes du groupe CE plus MPA et du groupe placebo dans HERS, HERS II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse

Dans la sous-étude autonome des œstrogènes WHI, le risque de TEV (TVP et PE) a été augmenté pour les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) - seul par rapport au placebo (30 contre 22 pour 1000 femmes-années), bien que seul le risque accru de DVT atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 00 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années³ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un taux de TEV statistiquement significatif de 2 fois plus élevé a été signalé chez les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10000 femmes- années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de DVT (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté⁴ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Tumeurs malignes

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été signalé avec l'utilisation d'une thérapie aux œstrogènes non opposée chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'oestrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisateurs et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'oestrogène. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par les œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement aux œstrogènes ou aux œstrogènes et aux progestatifs est importante. Des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage de l'endomètre dirigé ou aléatoire lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure la malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués.

Rien n'indique que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduise par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques de dose d'oestrogène équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie aux œstrogènes chez les femmes ménopausées réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer du sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs autonomes d'oestrogène est la sous-étude WHI de CE quotidienne (0,625 mg) seule. Dans la sous-étude autonome des œstrogènes du WHI, après un suivi moyen de 7,1 ans, le CE-alone quotidien n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80]⁵.

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs d'oestrogène et de progestatif est la sous-étude WHI de la CE quotidienne (0,625 mg) plus la MPA (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude œstrogène et progestatif a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement CE plus MPA

Dans cette sous-étude, 26% des femmes ont signalé une utilisation antérieure de l'œstrogène seul ou de l'œstrogène plus un traitement par progestatif. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24 et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants, étaient plus susceptibles d'être positifs pour les nœuds et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques, tels que le sous-type histologique, le statut du récepteur de grade et d'hormones, ne différaient pas entre les groupes⁶.

Conformément à l'essai clinique WHI, des études observationnelles ont également signalé un risque accru de cancer du sein pour le traitement aux œstrogènes et aux progestatifs, et un risque accru plus faible pour le traitement aux œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Le risque a augmenté avec la durée d'utilisation et semble revenir à la ligne de base environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études observationnelles contiennent des données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparent plus tôt, avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs par rapport à un traitement aux œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein entre différentes combinaisons d'oestrogène et de progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul et d'oestrogène plus progestatif aurait entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient subir des examens mammaires annuels par un professionnel de la santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens de mammographie doivent être programmés en fonction de l'âge du patient, des facteurs de risque et des résultats de mammographie antérieurs.

Cancer de l'ovaire

L'œstrogène WHI plus la sous-étude de la progestatif ont signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA versus placebo était de 1,58 (IC à 95%, 0,77-3,24). Le risque absolu de CE plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.⁷ Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient l'hormonothérapie pour les symptômes de la ménopause présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, comprenait 12 110 cas de cancer des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,32 à 1,50); il n'y avait pas de différence dans les estimations de risque par durée d'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs. plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic de cancer). Le risque relatif associé à une utilisation combinée actuelle et récente (utilisation interrompue dans les 5 ans avant le diagnostic de cancer) était de 1,37 (IC à 95% 1,27 à 1,48), et le risque élevé était significatif pour les produits à base d'oestrogène et d'oestrogène plus progestatif. La durée exacte de l'utilisation de l'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire est cependant inconnue.

Démence probable

Dans l'étude auxiliaire autonome sur les œstrogènes WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée au quotidien CE (0,625 mg) seul ou au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène-seul et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95%, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Dans l'étude auxiliaire WHIMS œstrogène plus progestatif, une population de 4 532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée au CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95%, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Lorsque les données des deux populations des études auxiliaires WHIMS œstrogène-seul et œstrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95%, 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez des femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.

Hypercalcémie

L'administration d'oestrogène peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des femmes recevant des œstrogènes. Cesser les médicaments en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine d'une proptose, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillé ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être arrêtés définitivement.

Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas subi d'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'oestrogène, ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un schéma continu, ont signalé une incidence réduite d'hyperplasie de l'endomètre qui serait induite par le traitement des œstrogènes seuls. L'hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux schémas œstrogènes seuls. Il s'agit notamment d'un risque accru de cancer du sein.

Pression artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie préexistante, la thérapie aux œstrogènes peut être associée à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisagez l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance hépatique et / ou histoire passée de la jaunisse cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes présentant une insuffisance hépatique. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associée à une utilisation passée des œstrogènes ou à une grossesse, il convient d'être prudent et, en cas de récidive, les médicaments doivent être interrompus.

Hypothyroïdie

L'administration d'oestrogène entraîne une augmentation des taux de globulines de liaison à la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en produisant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi des concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendantes de l'hormonothérapie substitutive thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdien. Ces femmes devraient faire surveiller leur fonction thyroïdienne afin de maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

Conservation des fluides

Les œstrogènes peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique. Les femmes souffrant d'affections qui pourraient être influencées par ce facteur, telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque l'œstrogène seul est prescrit.

Hypocalcémie

La thérapie aux œstrogènes doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie car une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut survenir.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement à œstrogène seul. Pour les femmes connues pour subir une endométriose résiduelle après une hystérectomie, l'ajout de progestatif doit être envisagé.

Angioedème héréditaire

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire.

Exacerbation d'autres conditions

La thérapie aux œstrogènes peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine, de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant de ces conditions.

Tests de laboratoire

Les taux d'hormones folliculo-stimulantes sériques (FSH) et d'estradiol ne se sont pas révélés utiles dans la gestion des symptômes vasomotrices modérés à sévères et des symptômes modérés à sévères d'atrophie vulvaire et vaginale.

Interactions de test de laboratoire de médicaments

Temps de prothrombine accéléré, temps partiel de thromboplastine, et temps d'agrégation plaquettaire; augmentation du nombre de plaquettes; facteurs accrus II, Antigène VII, Antigène VIII, VIII activité coagulante, IX, X, XII, Complexe VII-X, Complexe II-VII-X, et bêta-thromboglobuline; diminution des niveaux d'antifactor Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité antithrombine III; augmentation des niveaux d'activité du fibrinogène et du fibrinogène; augmentation de l'antigène et de l'activité plasminogène.

Augmentation des taux de TBG entraînant une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par les niveaux d'iode lié aux protéines (PBI), T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 par radio-immunodosage. L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement thyroïdien peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), conduisant à une augmentation des corticostéroïdes circulants totaux et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-l-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation de la lipoprotéine plasmatique haute densité (HDL) et HDL₂ concentrations de sous-fraction de cholestérol, concentration réduite de cholestérol de lipoprotéines (LDL) à faible densité et augmentation des taux de triglycérides.

Tolérance au glucose altérée.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES et mode d'emploi)

Saignement vaginal

Informer les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux à leur professionnel de la santé dès que possible.

Effets indésirables graves possibles avec la thérapie œstrogène-sangle

Informer les femmes ménopausées des éventuels effets indésirables graves d'un traitement à l'œstrogène, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable.

Effets indésirables moins graves mais courants possibles avec la thérapie œstrogène-seule

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables moins graves mais courants possibles d'une thérapie autonome aux œstrogènes tels que maux de tête, douleurs et sensibilité mammaires, nausées et vomissements.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

L'estrogel 0,06% ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptifs oraux par inadvertance pendant une grossesse précoce.

Mères infirmières

L'estrogel 0,06% ne doit pas être utilisé pendant la lactation. Il a été démontré que l'administration d'oestrogène aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes ont été identifiées dans le lait maternel des femmes recevant une thérapie aux œstrogènes. La prudence s'impose lorsque le système transdermique L'estrogel à 0,06% est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'estrogel 0,06% n'est pas indiqué chez les enfants. Aucune étude clinique n'a été menée dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu suffisamment de femmes gériatriques impliquées dans les études cliniques utilisant L'estrogel à 0,06% pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à L'estrogel à 0,06%.

Études de l’Initiative sur la santé des femmes

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes WHI (quotidiennement CE [0,625 mg] -seul par rapport au placebo), le risque relatif d'AVC chez les femmes de plus de 65 ans était plus élevé.

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI (825 mg par jour] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), le risque relatif d'AVC non mortel et de cancer du sein invasif était plus élevé chez les femmes de plus de 65 ans.

Étude de mémoire de l’Initiative sur la santé des femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes seuls ou des œstrogènes plus de progestatif par rapport au placebo.

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Insuffisance rénale

Chez les femmes ménopausées atteintes d'insuffisance rénale terminale (ESRD) recevant une hémodialyse d'entretien, les taux sériques totaux d'estradiol sont plus élevés que chez les sujets normaux au départ et après des doses orales d'estradiol. Par conséquent, les doses conventionnelles d'estradiol transdermique utilisées chez les personnes ayant une fonction rénale normale peuvent être excessives pour les femmes ménopausées avec ESRD recevant une hémodialyse d'entretien.

Insuffisance hépatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doivent être administrés avec prudence.

RÉFÉRENCES

1. Rossouw JE, et al. Thérapie orthopausique postménopausique et risque de maladies cardiovasculaires selon l'âge et les années depuis la ménopause. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD, et al. Thrombose veineuse et œstrogène équin conjugué chez la femme sans utérus. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M, et al. Progestine d'oestrogène plus et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage par mammographie chez les femmes ménopausées atteintes d'hystérectomie. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effets de la progestatif d'Estrogen Plus sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogènes équins conjugués et incidence de démence probable et de troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires

Un risque accru d'AVC et de TVP a été signalé avec un traitement autonome aux œstrogènes. Un risque accru de PE, de TVP, d'AVC et d'IM a été signalé avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs.

Si l'un de ces événements se produit ou est suspecté, les œstrogènes avec ou sans traitement par progestatif doivent être arrêtés immédiatement.

Facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et / ou thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, antécédents personnels ou antécédents familiaux de TEV, d'obésité et de lupus érythémateux disséminé) doit être géré de manière appropriée.

AVC

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de la première année et a persisté. En cas d'accident vasculaire cérébral ou d'être suspecté, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent aucun risque accru d'AVC pour les femmes recevant CE (0,625 mg) seul par rapport à celles recevant un placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).¹

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un risque accru statistiquement significatif d'AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.¹ En cas d'accident vasculaire cérébral ou suspecté, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu immédiatement.

Maladie coronarienne

Dans la sous-étude autonome des œstrogènes du WHI, aucun effet global sur les événements de maladies cardiaques coronariennes (CHD) (défini comme l'IM non mortel, l'IM silencieux ou la mort de CHD) n'a été signalé chez les femmes recevant des œstrogènes seuls par rapport au placebo².

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements de cogénération (CE [0,625 mg] seul par rapport au placebo) chez les femmes de moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10 000 femmes- années).¹

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, il y avait un risque accru statistiquement non significatif d'événements de CHD signalés chez les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10000 femmes- années).¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de l'année 1 et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée entre les années 2 et 5.

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2763, âge moyen de 66,7 ans), dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude de remplacement du cœur et des œstrogènes / progestatifs [HERS]), un traitement avec CE quotidienne (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun avantage cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de cogénération dans le groupe traité CE plus MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une (2 321) femmes du procès HERS initial ont accepté de participer à une extension en ouvert du HERS, HERS II. Le suivi moyen du HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans au total. Les taux d'événements de maladie coronarienne étaient comparables chez les femmes du groupe CE plus MPA et du groupe placebo dans HERS, HERS II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse

Dans la sous-étude autonome des œstrogènes WHI, le risque de TEV (TVP et PE) a été augmenté pour les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) - seul par rapport au placebo (30 contre 22 pour 1000 femmes-années), bien que seul le risque accru de DVT atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 00 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années³ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène seul doit être interrompu immédiatement.

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI, un taux de TEV statistiquement significatif de 2 fois plus élevé a été signalé chez les femmes recevant quotidiennement du CE (0,625 mg) plus de MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10000 femmes- années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de DVT (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté⁴ En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogène et progestatif doit être interrompu immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Tumeurs malignes

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été signalé avec l'utilisation d'une thérapie aux œstrogènes non opposée chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'oestrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisateurs et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'oestrogène. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec un risque accru de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par les œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement aux œstrogènes ou aux œstrogènes et aux progestatifs est importante. Des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage de l'endomètre dirigé ou aléatoire lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure la malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués. Rien n'indique que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduise par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques de dose d'oestrogène équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie œstrogène postménopausique réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer du sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs autonomes d'oestrogène est la sous-étude WHI de CE quotidienne (0,625 mg) seule. Dans la sous-étude autonome des œstrogènes du WHI, après un suivi moyen de 7,1 ans, le CE-alone quotidien n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80]⁵.

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs d'oestrogène et de progestatif est la sous-étude WHI de la CE quotidienne (0,625 mg) plus la MPA (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude œstrogène et progestatif a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement du CE plus de l'AMP. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure de l'œstrogène seul ou de l'œstrogène plus la progestatif a été signalée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24 et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants, étaient plus susceptibles d'être positifs pour les nœuds et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le statut du récepteur de grade et d'hormones ne différaient pas entre les groupes⁶.

Conformément à l'essai clinique WHI, des études observationnelles ont également signalé un risque accru de cancer du sein pour le traitement aux œstrogènes et aux progestatifs, et un risque accru plus faible pour le traitement aux œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Le risque a augmenté avec la durée d'utilisation et semble revenir à la ligne de base environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études observationnelles contiennent des données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparent plus tôt, avec un traitement aux œstrogènes et aux progestatifs par rapport à un traitement aux œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein entre différentes combinaisons d'oestrogène et de progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul et d'oestrogène plus progestatif aurait entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient subir des examens mammaires annuels par un professionnel de la santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens de mammographie doivent être programmés en fonction de l'âge du patient, des facteurs de risque et des résultats de mammographie antérieurs.

Cancer de l'ovaire

L'œstrogène WHI plus la sous-étude de la progestatif ont signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA versus placebo était de 1,58 [IC à 95%, 0,77–3,24]. Le risque absolu de CE plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.⁷

Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient l'hormonothérapie pour les symptômes de la ménopause présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, comprenait 12 110 cas de cancer des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,32 à 1,50); il n'y avait pas de différence dans les estimations de risque par durée d'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs. plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic de cancer). Le risque relatif associé à une utilisation combinée actuelle et récente (utilisation interrompue dans les 5 ans avant le diagnostic de cancer) était de 1,37 (IC à 95% 1,271,48), et le risque élevé était significatif pour les produits à base d'oestrogène seul et d'oestrogène plus progestatif. La durée exacte de l'utilisation de l'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire est cependant inconnue.

Démence probable

Dans l'étude auxiliaire autonome sur les œstrogènes WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée au quotidien CE (0,625 mg) seul ou au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène-seul et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95%, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Dans l'étude auxiliaire WHIMS œstrogène plus progestatif, une population de 4 532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée au CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95%, 1,21–3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Lorsque les données des deux populations des études auxiliaires WHIMS œstrogène-seul et œstrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95%, 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez des femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.

Hypercalcémie

L'administration d'oestrogène peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patients recevant des œstrogènes. Cesser les médicaments en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine d'une proptose, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillé ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être arrêtés définitivement.

Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas subi d'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'oestrogène, ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un schéma continu, ont signalé une incidence réduite d'hyperplasie de l'endomètre qui serait induite par le traitement des œstrogènes seuls. L'hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux schémas œstrogènes seuls. Il s'agit notamment d'un risque accru de cancer du sein.

Pression artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie préexistante, la thérapie aux œstrogènes peut être associée à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisagez l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance hépatique et / ou histoire passée de la jaunisse cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associée à une utilisation passée des œstrogènes ou à une grossesse, il convient d'être prudent et, en cas de récidive, les médicaments doivent être interrompus.

Hypothyroïdie

L'administration d'oestrogène entraîne une augmentation des taux de globulines de liaison à la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en produisant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi des concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendantes de l'hormonothérapie substitutive thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdien. Ces femmes devraient faire surveiller leur fonction thyroïdienne pour maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

Conservation des fluides

Les œstrogènes peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique. Les femmes souffrant d'affections qui pourraient être influencées par ce facteur, telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque l'œstrogène seul est prescrit.

Hypocalcémie

La thérapie aux œstrogènes doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie car une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut survenir.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement à œstrogène seul. Pour les femmes connues pour subir une endométriose résiduelle après une hystérectomie, l'ajout de progestatif doit être envisagé.

Angioedème héréditaire

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire.

Exacerbation d'autres conditions

La thérapie aux œstrogènes peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine, de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisée avec prudence chez les femmes souffrant de ces conditions.

Photosensibilité / Photoallergie

Les effets de l'exposition directe au soleil sur les sites d'application de L'estrogel à 0,06% n'ont pas été évalués dans les essais cliniques.

Application des solutions solaires et topiques

Des études menées à l'aide d'autres produits approuvés en gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires ont le potentiel de modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.

L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique de L'estrogel 0,06% n'a pas été évalué dans les essais cliniques.

Inflammabilité des gels à base d'alcool

Les gels à base d'alcool sont inflammables. Évitez le feu, la flamme ou le tabagisme jusqu'à ce que le gel ait séché. L'occlusion de la zone où le médicament topique est appliqué avec des vêtements ou d'autres barrières n'est pas recommandée jusqu'à ce que le gel soit complètement séché.

Potentiel de transfert d'Estradiol et effets du lavage

Il existe un potentiel de transfert de drogue d'un individu à l'autre après un contact physique des sites d'application de L'estrogel à 0,06%. Dans une étude visant à évaluer la transférabilité aux hommes de leurs contacts féminins, il y avait une certaine élévation des niveaux d'estradiol par rapport à la ligne de base chez les sujets masculins; cependant, le degré de transférabilité dans cette étude n'était pas concluant. Il est conseillé aux patients d'éviter tout contact cutané avec d'autres sujets jusqu'à ce que le gel soit complètement séché. Le site d'application doit être couvert (vêtu) après séchage.

Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après l'application a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol. Par conséquent, les patients doivent s'abstenir de laver le site d'application pendant au moins une heure après l'application.

Tests de laboratoire

Les taux d'hormones folliculo-stimulantes sériques (FSH) et d'estradiol ne se sont pas révélés utiles dans la gestion des symptômes vasomotrices modérés à sévères.

Interactions de test de laboratoire de médicaments

Temps de prothrombine accéléré, temps partiel de thromboplastine, et temps d'agrégation plaquettaire; augmentation du nombre de plaquettes; facteurs accrus II, Antigène VII, Antigène VIII, VIII activité coagulante, IX, X, XII, Complexe VII-X, Complexe II-VII-X, et bêta-thromboglobuline; diminution des niveaux d'antifacteur Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité antithrombine III; augmentation des niveaux d'activité du fibrinogène et du fibrinogène; augmentation de l'antigène et de l'activité plasminogène.

Augmentation des taux de globulines de liaison thyroïdienne (TBG) conduisant à une augmentation des taux d'hormones thyroïdiennes totales circulantes, mesurés par l'iode lié aux protéines (PBI), les niveaux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 par radio-immunodosage. L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement thyroïdien peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), conduisant à une augmentation des corticostéroïdes circulants totaux et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-lantitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des concentrations plasmatiques de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de sous-fraction du cholestérol HDL2, réduction de la concentration de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), augmentation des taux de triglycérides.

Tolérance au glucose altérée.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA.

Saignement vaginal

Informer les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux à leur professionnel de la santé dès que possible.

Effets indésirables graves possibles avec la thérapie œstrogène-sangle

Informer les femmes ménopausées des éventuels effets indésirables graves d'une thérapie autonome aux œstrogènes, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable.

Effets indésirables moins graves mais plus fréquents avec la thérapie œstrogène-alone

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables moins graves mais courants possibles d'une thérapie autonome aux œstrogènes tels que maux de tête, douleurs et sensibilité mammaires, nausées et vomissements.

Instructions d'utilisation

• L'estrogel 0,06% doit être appliqué une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour
• Appliquer L'estrogel à 0,06% sur une peau propre, sèche et ininterrompue (sans coupures ni éraflures). Si vous prenez un bain ou une douche, assurez-vous d'appliquer votre L'estrogel à 0,06% après que votre peau soit sèche. Le site d'application doit être complètement sec avant de s'habiller ou de nager
• Appliquez L'estrogel à 0,06% sur le haut de la cuisse gauche ou droite. Changez chaque jour entre votre partie supérieure gauche et droite pour éviter l'irritation cutanée

POUR S'APPLIQUER:

Étape 1: Lavez et séchez soigneusement vos mains.

Étape 2: Asseyez-vous dans une position confortable.

Étape 3: Coupez ou déchirez le paquet de 0,06% de L'estrogel comme illustré à la figure A

Figure A

Étape 4: À l'aide de votre pouce et de votre index, pressez tout le contenu du paquet sur la peau du haut de la cuisse, comme illustré à la figure B

Figure B

Étape 5: Étalez doucement le gel en une fine couche sur le haut de votre cuisse sur une zone d'environ 5 par 7 pouces, ou deux empreintes de paume comme illustré à la figure C.Il n'est pas nécessaire de masser ou de frotter L'estrogel à 0,06%.

Figure C

Étape 6: Laissez sécher complètement le gel avant de vous habiller.

Étape 7: Jetez le paquet L'estrogel vide à 0,06% dans la poubelle.

Étape 8: Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau immédiatement après avoir appliqué L'estrogel à 0,06% pour retirer tout gel restant et réduire les chances de transférer L'estrogel à 0,06% à d'autres personnes.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

L'estrogel 0,06% ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptif oral par inadvertance pendant une grossesse précoce.

Mères infirmières

L'estrogel 0,06% ne doit pas être utilisé pendant la lactation. Il a été démontré que l'administration d'oestrogène aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes ont été identifiées dans le lait maternel des femmes recevant une thérapie aux œstrogènes. La prudence est de mise lorsque L'estrogel 0,06% est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'estrogel 0,06% n'est pas indiqué chez les enfants. Aucune étude clinique n'a été menée dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu suffisamment de femmes gériatriques impliquées dans des études utilisant L'estrogel à 0,06% pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à L'estrogel à 0,06%.

Études de l'Initiative sur la santé des femmes

Dans la sous-étude autonome aux œstrogènes WHI (quotidiennement CE [0,625 mg] -seul par rapport au placebo), le risque relatif d'AVC chez les femmes de plus de 65 ans était plus élevé.

Dans la sous-étude des œstrogènes et des progestatifs du WHI (825 mg par jour] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), le risque relatif d'AVC non mortel et de cancer du sein invasif était plus élevé chez les femmes de plus de 65 ans.

Étude de mémoire de l'Initiative sur la santé des femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes seuls ou des œstrogènes plus de progestatif par rapport au placebo.

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de L'estrogel 0,06% n'a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de L'estrogel 0,06% n'a pas été étudié.

RÉFÉRENCES

1. Rossouw JE, et al. Thérapie orthopausique postménopausique et risque de maladies cardiovasculaires selon l'âge et les années depuis la ménopause. JAMA.2007; 297: 1465–1477.

2. Hsia J, et al. Estrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.

3. Curb JD, et al. Thrombose veineuse et œstrogène équin conjugué chez la femme sans utérus.Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.

4. Cushman M, et al. Progestine d'oestrogène plus et risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004; 292: 1573–1580.

5. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage par mammographie chez les femmes ménopausées atteintes d'hystérectomie. JAMA. 2006; 295: 1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003; 289: 3234–3253.

7. Anderson GL, et al. Effets de la progestatif d'Estrogen Plus sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. JAMA. 2003; 290: 1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrogènes équins conjugués et incidence de démence probable et de troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. JAMA. 2004; 291: 2947–2958.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires
• Tumeurs malignes

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent les données regroupées de 5 essais cliniques de L'estrogel à 0,06%. Au total, 614 femmes ont été exposées à L'estrogel 0,06% pendant 3 mois (193 femmes à 0,025 mg par jour, 201 femmes à 0,05 mg par jour, 194 femmes à 0,1 mg par jour) dans des essais randomisés en double aveugle de efficacité clinique versus placebo et par rapport au comparateur actif. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux d'estradiol sérique inférieur à 20 pg / ml et un minimum de cinq bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine ou un minimum de 15 bouffées de chaleur par semaine de toute gravité au départ. Ce tableau comprend 25 femmes hystérectomisées postménopausiques supplémentaires exposées à L'estrogel 0,06% 0,025 mg par jour pendant 6 à 24 mois (N = 16 à 24 mois) dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de L 'estrogel 0,06% pour la prévention de l'ostéoporose.

Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement et émergents signalés à une fréquence ≥ 5% et plus fréquents chez les femmes recevant L'estrogel 0,06%

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du système transdermique L'estrogel à 0,06%. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Changements dans le schéma de saignement, douleur pelvienne

Poitrine

Cancer du sein, douleur mammaire, sensibilité mammaire

Cardiovasculaire

Changements dans la pression artérielle, palpitations, bouffées de chaleur

Gastro-intestinal

Vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, nausées

Peau

Alopécie, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire, éruption cutanée

Yeux

Perturbations visuelles, intolérance aux lentilles de contact,

Système nerveux central

Dépression, migraine, paresthésie, étourdissements, anxiété, irritabilité, sautes d'humeur, nervosité, insomnie, maux de tête

Divers

Fatigue, symptômes ménopausiques, augmentation de poids, réaction au site d'application, réactions anaphylactiques

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires.
• Tumeurs malignes.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'estrogel 0,06% a été étudié à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 gramme par jour dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, qui comprenait un total de 495 femmes ménopausées (86,5% de race blanche). Les événements indésirables survenus à un taux supérieur à 5% dans l'un des groupes de traitement sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Nuber (%) de sujets ayant des effets indésirables fréquents * dans une étude de 12 semaines contrôlée par placebo de L'estrogel à 0,06%

Dans une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines sur L'estrogel à 0,06%, des réactions au site d'application ont été observées chez <1% des sujets.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de L'estrogel à 0,06%. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Aménorrhée, dysménorrhée, kyste ovarien, écoulement vaginal

Poitrines

Gynécomastie

Cardiovasculaire

Palpitations, extrasystoles ventriculaires

Gastro-intestinal

Flatulence

Peau

Éruption cutanée prurigineuse, urticaire

Yeux

Occlusion veineuse rétinienne

Système nerveux central

Tremblement

Divers

Arthralgie, éruption cutanée au site d'application, asthénie, gêne thoracique, fatigue, sensation anormale, augmentation de la fréquence cardiaque, insomnie, malaise, spasmes musculaires, douleur aux extrémités, augmentation du poids

Des effets indésirables supplémentaires après commercialisation ont été rapportés chez des patients recevant d'autres formes d'hormonothérapie.

Un surdosage d'oestrogène peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité mammaire, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage chez les femmes. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre le traitement par L'estrogel à 0,06% avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

Un surdosage d'oestrogène peut provoquer des nausées et des vomissements, une sensibilité mammaire, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femmes. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre le traitement par L'estrogel à 0,06% avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

Il n'y a pas de données pharmacodynamiques pour L'estrogel à 0,06%.

Actuellement, aucune donnée pharmacodynamique n'est connue pour L'estrogel à 0,06%.

Absorption

L'administration transdermique de L'estrogel à 0,06% produit des concentrations sériques moyennes d'estradiol comparables à celles produites par les femmes préménopausées au début de la phase folliculaire du cycle ovulatoire. La pharmacocinétique de l'estradiol après l'application du système transdermique de 0,06% de L'estrogel a été étudiée chez 197 femmes ménopausées en bonne santé dans six études. Dans cinq des études, le système transdermique de 0,06% de L'estrogel a été appliqué à l'abdomen et, dans une sixième étude, l'application aux fesses et à l'abdomen a été comparée.

Le système de distribution transdermique de 0,06% de L'estrogel libère en continu de l'estradiol qui est transporté sur une peau intacte, ce qui entraîne des niveaux d'estradiol circulants soutenus pendant une période de traitement de 7 jours. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois supérieure à celle après administration orale. Cette différence est due à l'absence de métabolisme de premier passage lorsque l'estradiol est administré par voie transdermique.

Dans une étude de biodisponibilité, le L'estrogel 0,06% 6,5 cm² a été étudié avec le L'estrogel 0,06% 12,5 cm² comme référence. Les taux moyens d'estradiol dans le sérum des deux tailles sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Sérum moyen 17β - Concentrations d'étradiol versus profil temporel suivant Application d'un système transdermique de 6,5 cm² et Application d'un système transdermique de 12,5 cm² L'estrogel 0,06%

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour le système transdermique L'estrogel de 0,06% 6,5 cm² par rapport au système transdermique L'estrogel de 0,06% 12,5 cm² dans une étude croisée de 2 semaines avec une période de lavage d'une semaine entre les systèmes transdermiques deux chez 24 femmes ménopausées.

La proportionnalité de la dose a également été démontrée pour le système transdermique de 0,06% de L'estrogel (12,5 cm² et 25 cm²) dans une étude d'une semaine menée auprès de 54 femmes ménopausées. Les niveaux moyens à l'état d'équilibre (Cavg) de l'estradiol lors de l'application de L'estrogel 0,06% 25 cm² et 12,5 cm² sur l'abdomen étaient respectivement d'environ 80 et 40 pg / ml.

Dans une étude de 3 semaines sur plusieurs applications chez 24 femmes ménopausées, le système transdermique L'estrogel de 25 cm² a produit des concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) d'environ 100 pg / ml. Valeurs minimales à la fin de chaque intervalle d'usure (Cmin) étaient d'environ 35 pg / ml. Des courbes sériques presque identiques ont été observées chaque semaine, indiquant peu ou pas d'accumulation d'estradiol dans le corps. Les niveaux de pic et de creux de l'estrone sérique étaient respectivement de 60 et 40 pg / ml.

Dans une étude croisée randomisée à dose unique menée pour comparer l'effet du site d'application, 38 femmes ménopausées portaient un seul système transdermique L'estrogel de 0,06% 25 cm² pendant 1 semaine sur l'abdomen et les fesses. Les profils de concentration sérique d'estradiol sont illustrés à la figure 2. Les valeurs de Cmax et Cavg étaient respectivement de 25% et 17% plus élevées avec l'application de fesse qu'avec l'application abdominale.

Figure 2: Concentrations sériques moyennes (± SE) observées d'Estradiol pour une application d'une semaine du système transdermique de 0,06% de L'estrogel (25 cm²) aux abdominaux et aux fesses de 38 femmes ménopausées

Le tableau 2 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol déterminés lors de l'évaluation du système transdermique de 0,06% de L'estrogel.

Tableau 2: Résumé pharmacocinétique (valeurs moyennes d'estradiol)

L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application à l'abdomen était en moyenne de 50%, ce qui indique la variabilité intersubjective considérable associée à l'administration transdermique de médicaments. L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application sur la fesse était inférieur à celui après application à l'abdomen (par exemple, pour la Cmax 39% contre 62% et pour Cavg 35% contre 48%).

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate.

Adhésion

Une étude ouverte des potentiels d'adhésion des systèmes transdermiques placebo qui correspondent aux tailles de 6,5 cm² et 12,5 cm² de L'estrogel 0,06% a été réalisée chez 112 femmes en bonne santé de 45 à 75 ans. Chaque femme a appliqué les deux systèmes transdermiques chaque semaine, sur le haut de l'abdomen extérieur, pendant 3 semaines consécutives. Il convient de noter que le bas-ventre et le quadrant supérieur de la fesse sont les sites d'application approuvés pour L'estrogel à 0,06%.

L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6, 7 de chaque semaine d'usure du système transdermique. Au total, 1 654 observations d'adhérence ont été effectuées pour 333 systèmes transdermiques de chaque taille.

De ces observations, environ 90% n'ont montré pratiquement aucun ascenseur pour les systèmes transdermiques de 6,5 cm² et 12,5 cm². Sur le nombre total de systèmes transdermiques appliqués, environ 5% ont montré un détachement complet pour chaque taille. Les potentiels d'adhérence des tailles de 18,75 cm² et 25 cm² des systèmes transdermiques (0,075 mg par jour et 0,1 mg par jour) n'ont pas été étudiés.

Absorption

L'estradiol diffuse sur une peau intacte et dans la circulation systémique par un processus d'absorption passive, la diffusion à travers la couche cornée étant le facteur limitant la vitesse.

Dans une étude de 14 jours sur la phase 1 à doses multiples, L'estrogel a démontré une pharmacocinétique de l'estradiol linéaire et proportionnelle à la dose à l'état d'équilibre pour l'ASC0-24 et la Cmax après un dosage une fois par jour sur la peau de la droite ou partie supérieure de la cuisse (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) de l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de L'estrogel 0,06% 0,1%

La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est atteinte au jour 12 après l'application quotidienne de L'estrogel à 0,06% sur la peau du haut de la cuisse. Les taux sériques moyens (ET) d'estradiol après une administration quotidienne au jour 14 sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Concentrations moyennes (ET) d'estradiol sérique (valeurs non corrigées pour la ligne de base) au jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de L'estrogel 0,06% 0,1%

L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique de L'estrogel à 0,06% n'a pas été évalué. Des études menées à l'aide de produits approuvés par le gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires ont le potentiel de modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

L'estradiol de L'estrogel 0,06% évite le métabolisme de premier passage et fournit des ratios estradiol / estrone à l'état d'équilibre dans la plage de 0,42 à 0,65.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate. La demi-vie terminale apparente de l'estradiol était d'environ 10 heures après l'administration de L'estrogel à 0,06%.

Utilisation dans des populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée dans des populations spécifiques, y compris des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Potentiel de transfert d'Estradiol

L'effet du transfert d'estradiol a été évalué chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué par voie topique 1,0 g de L'estrogel 0,06% (dose unique) sur une cuisse. Une et 8 heures après l'application du gel, ils se sont livrés en contact direct de la cuisse au bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Alors qu'une certaine élévation des niveaux d'estradiol au-dessus de la ligne de base a été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité dans cette étude n'a pas été concluant.

Effets du lavage

L'effet du lavage au site d'application sur les niveaux de surface de la peau et les concentrations sériques d'estradiol a été déterminé chez 16 femmes ménopausées en bonne santé après application de 1,0 g de L'estrogel 0,06% à une surface de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après l'application a retiré toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.