Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Kinsтанди® est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC).
Informations posologiques
La dose recommandée de Кстанди est de 160 mg (quatre gélules de 40 mg) administrées par voie orale une fois par jour. Кстанди peut être pris avec ou sans nourriture. Capsules d'hirondelle entières. Ne mâchez pas, ne dissolvez pas et n'ouvrez pas les gélules.
Modifications posologiques
Si un patient présente une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire intolérable, retenez le dosage pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent à ≤ grade 2, puis reprenez à la même dose ou à une dose réduite (120 mg ou 80 mg), si cela est justifié.
Inhibiteurs forts du CYP2C8 concomitants
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 doit être évitée si possible. Si les patients doivent être co-administrés avec un puissant inhibiteur du CYP2C8, réduisez la dose de Кстанди à 80 mg une fois par jour. Si la co-administration de l'inhibiteur puissant est interrompue, la dose de Кстанди doit être renvoyée à la dose utilisée avant le début de l'inhibiteur puissant du CYP2C8
.
Inducteurs CYP3A4 puissants concomitants
L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 doit être évitée si possible. Si les patients doivent être co-administrés un puissant inducteur du CYP3A4, augmenter la dose de Кстанди de 160 mg à 240 mg une fois par jour. Si la co-administration de l'inducteur fort du CYP3A4 est interrompue, la dose de Кстанди doit être renvoyée à la dose utilisée avant le début de l'inducteur fort du CYP3A4.
Grossesse
Кстанди peut causer des dommages fœtaux et une perte potentielle de grossesse.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Saisie
Une saisie est survenue chez 0,5% des patients recevant Кстанди dans les études cliniques. Dans ces essais, les patients présentant des facteurs prédisposants à la saisie ont été généralement exclus. La saisie s'est produite de 31 à 603 jours après le début de Кстанди. Les patients souffrant de convulsions ont été définitivement interrompus du traitement et tous les événements épileptiques ont disparu.
Dans un essai à un seul bras conçu pour évaluer le risque de convulsions chez les patients présentant des facteurs prédisposants à la convulsions, 8 des 366 (2,2%) patients traités par Кстанди ont subi une crise. Trois des 8 patients ont subi une deuxième crise lors de la poursuite du traitement par Кстанди après la résolution de leur première crise. On ne sait pas si les médicaments anti-épileptiques empêcheront les convulsions avec Кстанди. Les patients de l'étude présentaient un ou plusieurs des facteurs de prédisposition suivants: l'utilisation de médicaments susceptibles d'abaisser le seuil de saisie (~ 54%) antécédents de traumatisme crânien ou de blessure à la tête (~ 28%) antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'attaque ischémique transitoire (~ 24%) et la maladie d'Alzheimer, méningiome, ou maladie leptoméningée due au cancer de la prostate, perte de conscience inexpliquée au cours des 12 derniers mois, antécédents de saisie, présence d'un espace occupant une lésion cérébrale, histoire de malformation artério-veineuse, ou antécédents d'infection cérébrale (tous <5%). Environ 17% des patients présentaient plus d'un facteur de risque.
Conseiller les patients sur le risque de développer une crise tout en recevant Кстанди et de se livrer à toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait causer un préjudice grave à eux-mêmes ou à autrui.
Arrêter définitivement Кстанди chez les patients qui développent une crise pendant le traitement.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été signalés chez des patients recevant Кстанди. PRES est un trouble neurologique qui peut présenter des symptômes évolutifs, notamment des convulsions, des maux de tête, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Arrêtez Кстанди chez les patients qui développent des PRES
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Saisie
- Informez les patients que Кстанди a été associé à un risque accru de convulsions. Discutez des conditions qui peuvent prédisposer aux convulsions et aux médicaments qui peuvent abaisser le seuil de saisie. Conseiller les patients sur le risque de se livrer à toute activité où une perte de conscience soudaine pourrait causer de graves dommages à eux-mêmes ou à autrui. Informez immédiatement les patients de contacter leur professionnel de la santé s'ils ont une perte de conscience ou une crise.
Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)
- Informez immédiatement les patients de contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent des symptômes qui se détériorent rapidement, pouvant indiquer une crise de santé, des maux de tête, une diminution de la vigilance, de la confusion, une baisse de la vue ou une vision trouble.
Chutes et blessures liées aux chutes
- Informez les patients que Кстанди est associé à une incidence accrue de vertiges / vertiges, de chutes et de blessures liées aux chutes.
Hypertension
- Informez les patients que Кстанди est associé à une incidence accrue d'hypertension.
Infections
- Informez les patients que Кстанди peut être associé à une incidence accrue d'infections. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils développent des signes et des symptômes d'infection.
Dosage et administration
- Informez les patients recevant un traitement par GnRH qu'ils doivent maintenir ce traitement au cours du traitement par Кстанди.
- Demandez aux patients de prendre leur dose à la même heure chaque jour (une fois par jour). Кстанди peut être pris avec ou sans nourriture. Chaque capsule doit être avalée entière. Ne mâchez pas, ne dissolvez pas et n'ouvrez pas les gélules.
- Informez les patients qu'ils ne doivent pas interrompre, modifier la dose ou arrêter Кстанди sans consulter au préalable leur professionnel de la santé.
- Informez les patients que s'ils manquent une dose, ils devraient la prendre dès qu'ils s'en souviennent. S'ils oublient de prendre la dose toute la journée, ils doivent prendre leur dose normale le lendemain. Ils ne doivent pas prendre plus que leur dose prescrite par jour.
Toxicité embryo-fœtale
- Informez les patients que Кстанди peut être nocif pour un fœtus en développement. Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de Кстанди. Conseiller aux patients masculins d'utiliser un préservatif en cas de relations sexuelles avec une femme enceinte.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude à long terme sur les animaux n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'enzalutamide.
L'enzalutamide n'a pas induit de mutations dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames) et n'a été génotoxique ni dans l'un ni dans l'autre in vitro test de mutation du gène de la lymphome thymidine kinase (Tk) de souris ou le in vivo test du micronoyau de souris.
Sur la base de résultats non cliniques dans des études toxicologiques à doses répétées, qui étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide, la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par Кстанди. Dans une étude de 26 semaines chez le rat, une atrophie de la prostate et des vésicules séminales a été observée à ≥ 30 mg / kg / jour (égale à l'exposition humaine basée sur l'ASC). Dans les études de 4, 13 et 39 semaines chez le chien, une hypospermatogenèse et une atrophie de la prostate et des épididymes ont été observées à ≥ 4 mg / kg / jour (0,3 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Кстанди est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte car le médicament peut causer des dommages fœtaux et une perte potentielle de grossesse. Кстанди n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Кстанди chez la femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale d'enzalutamide chez la souris enceinte pendant l'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur le développement à des doses inférieures à la dose humaine maximale recommandée (voir Données).
Données
Données animales
Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez la souris, l'enzalutamide a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il a été administré à des doses orales de 10 ou 30 mg / kg / jour pendant toute la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-15). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation) et une diminution de la distance anogénitale à ≥ 10 mg / kg / jour, et une fente palatine et une absence d'os palatin à 30 mg / kg / jour. Des doses de 30 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées chez la souris (1, 10 et 30 mg / kg / jour) ont entraîné des expositions systémiques (ASC) d'environ 0,04, 0,4 et 1,1 fois, respectivement, les expositions chez les patients. L'enzalutamide n'a pas provoqué de toxicité pour le développement chez le lapin lorsqu'il a été administré pendant toute la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-18) à des doses allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 0,4 fois les expositions chez les patients à base d'ASC).
Dans une étude pharmacocinétique chez des rates gravides avec une seule administration orale de 30 mg / kg d'enzalutamide le jour de gestation 14, l'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents chez le fœtus à une Cmax qui était d'environ 0,3 fois la concentration trouvée dans le plasma maternel et s'est produite 4 heures après l'administration.
Allaitement
Résumé des risques
Кстанди n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a aucune information disponible sur la présence de Кстанди dans le lait maternel, les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. L'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents dans le lait des rates allaitantes (voir Données).
Données
Après une seule administration orale chez des rates allaitantes le jour postnatal 14, l'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une Cmax 4 fois supérieure aux concentrations plasmatiques et survenue 4 heures après l'administration.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Hommes
Sur la base des résultats des études sur la reproduction animale, conseiller les patients masculins atteints de partenaires féminins sur le potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dose finale de Кстанди.
Infertilité Sur la base des études animales, le Кстанди peut altérer la fertilité chez les mâles à potentiel reproducteur.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Кстанди chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur 1671 patients ayant reçu Кстанди dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, 75% avaient 65 ans et plus, tandis que 31% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Patients atteints de déficience rénale
Aucun essai d'insuffisance rénale dédié à Кстанди n'a été mené. Basé sur l'analyse pharmacocinétique de population utilisant les données des essais cliniques chez les patients atteints de CRPC métastatique et les volontaires sains, aucune différence significative dans la clairance de l'enzalutamide n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (30 ml / min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] ≤ 89 ml / min) par rapport aux patients et aux volontaires ayant une fonction rénale normale de base (CrCL ≥ 90 ml / min). Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une insuffisance rénale sévère (CrCL <30 ml / min) et une maladie rénale terminale n'ont pas été évaluées.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Des essais d'insuffisance hépatique dédiés ont comparé l'exposition systémique composite de l'enzalutamide plus du N-déméthylenzalutamide chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère de base (Child-Pugh classe A, B ou C, respectivement) par rapport à des témoins sains avec une fonction hépatique normale. L'ASC composite de l'enzalutamide plus de l'enzalutamide N-déméthylique était similaire chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique de base légère, modérée ou sévère par rapport aux volontaires ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère de base.
Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Saisie
- Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Trois essais cliniques randomisés ont recruté des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique qui a progressé dans la thérapie de privation d'androgènes (thérapie GnRH ou orchiectomie bilatérale), un contexte de maladie qui est également défini comme CRPC métastatique. Deux essais ont été contrôlés contre placebo (études 1 et 2), et un essai a été contrôlé par le bicalutamide (étude 3). Dans les études 1 et 2, les patients ont reçu Кстанди 160 mg ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans l'étude 3, les patients ont reçu Кстанди 160 mg ou 50 mg de bicalutamide par voie orale une fois par jour. Tous les patients ont poursuivi la thérapie de privation d'androgènes. Les patients étaient autorisés, mais pas tenus, à prendre des glucocorticoïdes.
Les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) cela s'est produit plus fréquemment (≥ 2% par rapport au placebo) chez les patients traités par Кстанди des deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, il y avait asthénie / fatigue, maux de dos, diminution de l'appétit, constipation, arthralgie, diarrhée, bouffée de chaleur, infection des voies respiratoires supérieures, œdème périphérique, dyspnée, douleur musculo-squelettique, le poids a diminué, mal de crâne, hypertension, et étourdissements / vertiges.
Étude 1: Кстанди versus Placebo dans le CRPC métastatique après la chimiothérapie
L'étude 1 a recruté 1199 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient déjà reçu du docétaxel. La durée médiane du traitement était de 8,3 mois avec Кстанди et de 3,0 mois avec le placebo. Au cours de l'essai, 48% des patients du bras Кстанди et 46% des patients du bras placebo ont reçu des glucocorticoïdes.
Des effets indésirables de grade 3 et plus ont été rapportés chez 47% des patients traités par Кстанди et 53% des patients sous placebo. Des arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été signalés chez 16% des patients traités par Кстанди et 18% des patients sous placebo. L'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement a été une crise survenue chez 0,9% des patients traités par Кстанди, contre aucun (0%) des patients sous placebo. Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans l'étude 1 qui se sont produits à une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras Кстанди par rapport au bras placebo.
Tableau 1. Effets indésirables dans l'étude 1
Kinsтанди N = 800 | Placebo N = 399 | |||
1re à 4e annéea (%) | 3e à 4e année (%) | 1re à 4e année (%) | 3e à 4e année (%) | |
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniquesb | 50,6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Œdème périphérique | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0,8 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||||
Douleur au dos | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20,5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Douleur musculo-squelettique | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0,3 |
Faiblesse musculaire | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Rigidité musculo-squelettique | 2.6 | 0,3 | 0,3 | 0,0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Diarrhée | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0,3 |
Troubles vasculaires | ||||
Chaud Flush | 20.3 | 0,0 | 10.3 | 0,0 |
Hypertension | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 12.1 | 0,9 | 5.5 | 0,0 |
Vertigesc | 9.5 | 0,5 | 7.5 | 0,5 |
Compression de la moelle épinière et syndrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Paresthésie | 6.6 | 0,0 | 4.5 | 0,0 |
Troubles de la déficience mentaled | 4.3 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Hypoesthésie | 4.0 | 0,3 | 1.8 | 0,0 |
Infections et infestations | ||||
Infection par voies respiratoires supérieurese | 10.9 | 0,0 | 6.5 | 0,3 |
Infection par un tractus respiratoire inférieur et une infection pulmonairef | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.8 | 0,0 | 6.0 | 0,5 |
Anxiété | 6.5 | 0,3 | 4.0 | 0,0 |
Troubles rénaux et urinaires | ||||
Hématurie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiurie | 4.8 | 0,0 | 2.5 | 0,0 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | ||||
Tomber | 4.6 | 0,3 | 1.3 | 0,0 |
Fractures non pathologiques | 4.0 | 1.4 | 0,8 | 0,3 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Prurit | 3.8 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Peau sèche | 3.5 | 0,0 | 1.3 | 0,0 |
Troubles respiratoires | ||||
Épistaxis | 3.3 | 0,1 | 1.3 | 0,3 |
a CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. c Comprend des étourdissements et des vertiges. d Comprend l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprend la nasopharyngite, l'infection des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite. f Comprend une pneumonie, une infection des voies respiratoires inférieures, une bronchite et une infection pulmonaire. |
Étude 2: Кстанди Versus Placebo en chimiothérapie-CRPC métastatique naïf
L'étude 2 a recruté 1717 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure, dont 1715 ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude. La durée médiane du traitement était de 17,5 mois avec Кстанди et de 4,6 mois avec le placebo. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 44% des patients traités par Кстанди et 37% des patients sous placebo. Des arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été signalés chez 6% des patients traités par Кстанди et 6% des patients sous placebo. L'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement était la fatigue / l'asthénie, survenue chez 1% des patients de chaque bras de traitement. Le tableau 2 comprend les effets indésirables rapportés dans l'étude 2 qui se sont produits à une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras Кстанди par rapport au bras placebo.
Tableau 2. Effets indésirables dans l'étude 2
Kinsтанди N = 871 | Placebo N = 844 | |||
1re à 4e annéea (%) | 3e à 4e année (%) | 1re à 4e année (%) | 3e à 4e année (%) | |
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniquesb | 46,9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Œdème périphérique | 11.5 | 0,2 | 8.2 | 0,4 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||||
Douleur au dos | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgie | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Constipation | 23.2 | 0,7 | 17.3 | 0,4 |
Diarrhée | 16.8 | 0,3 | 14.3 | 0,4 |
Troubles vasculaires | ||||
Chaud Flush | 18.0 | 0,1 | 7.8 | 0,0 |
Hypertension | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Troubles du système nerveux | ||||
Vertigesc | 11.3 | 0,3 | 7.1 | 0,0 |
Maux de tête | 11.0 | 0,2 | 7.0 | 0,4 |
Dysgueusie | 7.6 | 0,1 | 3.7 | 0,0 |
Troubles de la déficience mentaled | 5.7 | 0,0 | 1.3 | 0,1 |
Syndrome des jambes sans repos | 2.1 | 0,1 | 0,4 | 0,0 |
Troubles respiratoires | ||||
Dyspnéee | 11.0 | 0,6 | 8.5 | 0,6 |
Infections et infestations | ||||
Infection par voies respiratoires supérieuresf | 16.4 | 0,0 | 10.5 | 0,0 |
Infection par un tractus respiratoire inférieur et une infection pulmonaireg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.2 | 0,1 | 5.7 | 0,0 |
Troubles rénaux et urinaires | ||||
Hématurie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | ||||
Tomber | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0,7 |
Fractures non pathologiques | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 18.9 | 0,3 | 16.4 | 0,7 |
Enquêtes | ||||
Poids diminué | 12.4 | 0,8 | 8.5 | 0,2 |
Système reproducteur et troubles mammaires | ||||
Gynécomastie | 3.4 | 0,0 | 1.4 | 0,0 |
a CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. c Comprend des étourdissements et des vertiges. d Comprend l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprend la dyspnée, la dyspnée d'effort et la dyspnée au repos. f Comprend la nasopharyngite, l'infection des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite. g Comprend une pneumonie, une infection des voies respiratoires inférieures, une bronchite et une infection pulmonaire. |
Étude 3: Кстанди Versus Bicalutamide In Chemotherapy-Naive Metastatic CRPC
L'étude 3 a recruté 375 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure, dont 372 ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude. La durée médiane du traitement était de 11,6 mois avec Кстанди et de 5,8 mois avec le bicalutamide. Des arrêts avec un événement indésirable comme principale raison ont été signalés pour 7,6% des patients traités par Кстанди et 6,3% des patients traités par le bicalutamide. Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du traitement étaient des maux de dos et une fracture pathologique, survenus respectivement chez 3,8% des patients traités par Кстанди pour chaque événement et chez 2,1% et 1,6% des patients traités par le bicalutamide. Le tableau 3 présente les effets indésirables globaux et courants (≥ 10%) chez les patients traités par Кстанди.
Tableau 3. Effets indésirables dans l'étude 3
Kinsтанди (N = 183) | Bicalutamide (N = 189) | |||
1re à 4e annéea (%) | 3e à 4e année (%) | 1re à 4e annéea (%) | 3e à 4e année (%) | |
Globalement | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Troubles généraux | ||||
Conditions asthéniquesb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||||
Douleur au dos | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Douleur musculo-squelettiquec | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0,5 |
Troubles vasculaires | ||||
Chaud Flush | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertension | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Nausées | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Constipation | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0,5 |
Diarrhée | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infections et infestations | ||||
Infection par voies respiratoires supérieuresd | 12.0 | 0 | 6.3 | 0,5 |
Enquête | ||||
Perte de poids | 10.9 | 0,5 | 7.9 | 0,5 |
a CTCAE c 4 b Y compris l'asthénie et la fatigue. c Y compris douleur musculo-squelettique et douleur aux extrémités d Y compris la nasopharyngite, l'infection des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite |
Anomalies de laboratoire
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, une neutropénie de grade 1-4 est survenue chez 15% des patients traités par Кстанди (1% de grade 3-4) et chez 6% des patients traités par placebo (0,5% de grade 3-4). L'incidence de la thrombocytopénie de grade 1-4 était de 6% des patients traités par Кстанди (0,3% de grade 3-4) et 5% des patients traités par placebo (0,5% de grade 3-4). Des élévations de grade 1-4 de l'ALAT sont survenues chez 10% des patients traités par Кстанди (0,2% de grade 3-4) et 16% des patients traités par placebo (0,2% de grade 3-4). Des élévations de grade 1-4 de la bilirubine sont survenues chez 3% des patients traités par Кстанди (0,1% de grade 3-4) et 2% des patients traités par placebo (pas de grade 3-4).
Infections
Dans l'étude 1, 1% des patients traités par Кстанди contre 0,3% des patients traités par placebo sont décédés d'infections ou de septicémie. Dans l'étude 2, 1 patient de chaque groupe de traitement (0,1%) a eu une infection entraînant la mort.
Chutes et blessures liées aux chutes
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, des chutes, y compris des blessures liées à l'automne, sont survenues chez 9% des patients traités par Кстанди contre 4% des patients traités par placebo. Les chutes n'étaient pas associées à une perte de conscience ou à une crise. Les blessures liées aux chutes étaient plus graves chez les patients traités par Кстанди et comprenaient des fractures non pathologiques, des blessures articulaires et des hématomes.
Hypertension
Dans les deux essais contrôlés contre placebo randomisés, une hypertension a été rapportée chez 11% des patients recevant Кстанди et 4% des patients recevant un placebo. Aucun patient n'a connu de crise hypertensive. Les antécédents médicaux d'hypertension étaient équilibrés entre les bras. L'hypertension a conduit à l'arrêt de l'étude chez <1% des patients de chaque bras.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Кстанди. Étant donné que ces réactions ont été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Corps dans son ensemble : hypersensibilité (œdème de la langue, œdème des lèvres et œdème pharyngé)
Troubles gastro-intestinaux: vomissements
Troubles neurologiques: syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée
En cas de surdosage, arrêter le traitement par Кстанди et prendre des mesures de soutien générales en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Dans une étude d'escalade de dose, aucune crise n'a été rapportée à ≤ 240 mg par jour, tandis que 3 crises ont été signalées, 1 chacune à 360 mg, 480 mg et 600 mg par jour. Les patients peuvent présenter un risque accru de convulsions à la suite d'une surdose.
Électrophysiologie cardiaque L'effet de l'enzalutamide 160 mg / jour à l'état d'équilibre sur l'intervalle QTc a été évalué chez 796 patients atteints de CRPC métastatique. Aucune grande différence (c.-à-d., supérieur à 20 ms) a été observé entre le changement d'intervalle QT moyen par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par Кстанди et celui chez les patients traités par placebo, basé sur la méthode de correction Fridericia. Cependant, de petites augmentations de l'intervalle QTc moyen (c.-à-d., moins de 10 ms) en raison de l'enzalutamide ne peut être exclu en raison des limites de la conception de l'étude.
La pharmacocinétique de l'enzalutamide et de son principal métabolite actif (N-déméthylenzalutamide) a été évaluée chez des patients atteints de CRPC métastatique et de volontaires masculins sains. La pharmacocinétique plasmatique de l'enzalutamide est correctement décrite par un modèle linéaire à deux compartiments avec absorption au premier ordre.
Absorption
Après administration orale (Кстанди 160 mg par jour) chez les patients atteints de CRPC métastatique, le délai médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'enzalutamide (Cmax) est de 1 heure (plage de 0,5 à 3 heures). À l'état d'équilibre, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax pour l'enzalutamide et le N-déméthylenzalutamide sont respectivement de 16,6 μg / ml (23% CV) et 12,7 μg / ml (30% CV), et les valeurs plasmatiques moyennes de prédosage sont de 11,4 μg / ml (26% CV) et (.
Avec le schéma posologique quotidien, l'état d'équilibre de l'enzalutamide est atteint au jour 28 et l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques d'enzalutamide sont faibles (rapport moyen crête à creux de 1,25). À l'état d'équilibre, l'enzalutamide a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose approximative sur la plage de doses quotidiennes de 30 à 360 mg.
Une dose orale unique de 160 mg de Кстанди a été administrée à des volontaires sains avec un repas riche en graisses ou à jeun. Un repas riche en graisses n'a pas modifié l'ASC en enzalutamide ou enzalutamide N-déméthylé. Les résultats sont résumés dans la figure 1.
Distribution et liaison aux protéines
Le volume de distribution apparent moyen (V / F) de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (29% CV).
L'enzalutamide est lié à 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le N-déméthylenzalutamide est lié à 95% aux protéines plasmatiques. In vitro, il n'y avait pas de déplacement de liaison aux protéines entre l'enzalutamide et d'autres médicaments fortement liés aux protéines (warfarine, ibuprofène et acide salicylique>) à des concentrations cliniquement pertinentes.
Métabolisme
Après administration orale unique de 14C-enzalutamide 160 mg, des échantillons de plasma ont été analysés pour l'enzalutamide et ses métabolites jusqu'à 77 jours après la dose. L'enzalutamide, le N-déméthylenzalutamide et un important métabolite inactif de l'acide carboxylique représentaient 88% du 14Radioactivité C dans le plasma, représentant respectivement 30%, 49% et 10% du total 14C-AUC0-inf.
In vitro, le CYP2C8 humain et le CYP3A4 sont responsables du métabolisme de l'enzalutamide. Basé sur in vivo et in vitro données, le CYP2C8 est principalement responsable de la formation du métabolite actif (N-désméthyl enzalutamide). In vitro les données suggèrent que la carboxylestérase 1 métabolise le N-déméthylenzalutamide et l'enzalutamide en métabolite inactif de l'acide carboxylique.
In vitro, Le N-déméthylenzalutamide n'est pas un substrat du CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5.
Élimination
L'enzalutamide est principalement éliminé par métabolisme hépatique. Après administration orale unique de 14C-enzalutamide 160 mg, 85% de la radioactivité est récupérée 77 jours après la dose: 71% est récupéré dans l'urine (y compris uniquement les traces d'enzalutamide et de N-déméthylenzalutamide), et 14% est récupéré dans les fèces (0,4% de dose sous forme inchangée d'enzalutamide et 1% sous forme de N-démyle.
La clairance apparente moyenne (CL / F) de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 0,56 L / h (plage de 0,33 à 1,02 L / h).
La demi-vie terminale moyenne (t1/2) pour l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 5,8 jours (plage de 2,8 à 10,2 jours). Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide chez des volontaires sains, le terminal moyen t1/2 pour le N-déméthylenzalutamide est d'environ 7,8 à 8,6 jours.
However, we will provide data for each active ingredient