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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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Formes posologiques et forces
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) Les comprimés à 5 mg / 500 mg sont brun clair à brun comprimés pelliculés biconvexes, en forme de capsule, portant l'inscription «5/500» sur une face et «4221» imprimé au verso, à l'encre bleue.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) Les comprimés à 5 mg / 1000 mg sont roses, biconvexes comprimés pelliculés en forme de capsule avec «5/1000» imprimé sur une face et «4223» imprimé au verso, à l'encre bleue.
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) Les comprimés de 2,5 mg / 1000 mg sont jaune pâle à légers comprimés pelliculés jaunes, biconvexes, en forme de capsule, imprimés «2.5 / 1000» sur une face et «4222» imprimé sur la face arrière, à l'encre bleue.
KOMBIGLYZE® XR (saxagliptine et metformine HCl comprimés à libération prolongée) ont des marquages des deux côtés et sont disponibles dans le forces et packages répertoriés dans le tableau 12
Tableau 12: Présentations des comprimés KOMBIGLYZE XR
Résistance du comprimé (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) | Couleur / forme de tablette pelliculée | Marquages des tablettes | Taille de l'emballage | Code NDC |
5 mg / 500 mg | brun clair à brun, biconvexe, en forme de gélules | «5/500» sur une face et «4221» sur l'envers, à l'encre bleue | Bouteilles de 30 | 0310-6135-30 |
5 mg / 1000 mg | rose, biconvexe, en forme de capsule | «5/1000» sur une face et «4223» sur l'envers, à l'encre bleue | Bouteilles de 30 | 0310-6145-30 |
2,5 mg / 1000 mg | jaune pâle à jaune clair, biconvexe, en forme de gélules | «2,5 / 1000» sur une face et «4222» sur l'envers, à l'encre bleue | Bouteilles de 60 | 0310-6125-60 |
Stockage et manutention
Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F); excursions autorisé entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F).
Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: août 2015
KOMBIGLYZE XR est indiqué comme un complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes de type 2 diabète sucré lors du traitement par la saxagliptine et la metformine approprié.
Limitation d'utilisation
KOMBIGLYZE XR ne devrait pas l'être utilisé pour le traitement du diabète sucré de type 1 ou de l'acidocétose diabétique.
KOMBIGLYZE XR ne l'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de KOMBIGLYZE XR .
Posologie recommandée
La posologie de KOMBIGLYZE XR doit être individualisé sur la base du régime actuel du patient efficacité et tolérabilité. KOMBIGLYZE XR doit généralement être administré une fois par jour avec le repas du soir, avec une titration progressive de la dose pour réduire le effets secondaires gastro-intestinaux associés à la metformine. La posologie suivante les formulaires sont disponibles :
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) comprimés 5 mg / 500 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) comprimés 5 mg / 1000 mg
- KOMBIGLYZE XR (saxagliptine et metformine HCl à libération prolongée) comprimés 2,5 mg / 1000 mg
La dose initiale recommandée de KOMBIGLYZE XR chez les patients qui ont besoin de 5 mg de saxagliptine et qui ne le sont pas actuellement traité avec de la metformine est de 5 mg de saxagliptine / 500 mg de metformine libération prolongée une fois par jour avec escalade progressive de la dose pour réduire le effets secondaires gastro-intestinaux dus à la metformine.
Chez les patients traités par metformine, la posologie de KOMBIGLYZE XR doit fournir de la metformine à la dose déjà prise, ou la dose thérapeutiquement appropriée la plus proche. Suivant un passage de la metformine à libération immédiate à la metformine à libération prolongée le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé et des ajustements posologiques doivent être effectués en conséquence.
Patients qui ont besoin de 2,5 mg la saxagliptine en association avec la metformine à libération prolongée peut être traitée avec KOMBIGLYZE XR 2,5 mg / 1000 mg. Les patients qui ont besoin de 2,5 mg de saxagliptine qui le sont soit de la metformine naïve, soit qui nécessitent une dose de metformine supérieure à 1000 mg doit utiliser les composants individuels.
Le maximum quotidien recommandé la posologie est de 5 mg pour la saxagliptine et de 2000 mg pour la metformine à libération prolongée.
Aucune étude n'a été réalisée examinant spécifiquement l'innocuité et l'efficacité de KOMBIGLYZE XR chez les patients précédemment traité avec d'autres médicaments antihyperglycémiques et passé à KOMBIGLYZE XR. Tout changement de traitement du diabète de type 2 doit être entrepris avec soin et surveillance appropriée car des changements de contrôle glycémique peuvent se produire.
Informez les patients que KOMBIGLYZE Les comprimés XR doivent être avalés entiers et jamais écrasés, coupés ou mâchés. Parfois, les ingrédients inactifs de KOMBIGLYZE XR seront éliminés les excréments comme une masse douce et hydratée qui peut ressembler au comprimé d'origine
Ajustements posologiques avec concomitant Utilisation d'inhibiteurs forts du CYP3A4 / 5
La posologie maximale recommandée de saxagliptine est de 2,5 mg une fois par jour en cas de co-administration avec un fort cytochrome Inhibiteurs de P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (par ex., kétoconazole, atazanavir , clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir , saquinavir et télithromycine). Pour ces patients, limitez le KOMBIGLYZE XR posologie à 2,5 mg / 1000 mg une fois par jour.
Utilisation concomitante avec une insuline Secretagogue (par ex., Sulfonylurée) Ou avec de l'insuline
Lorsque KOMBIGLYZE XR est utilisé dans combinaison avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou avec de l'insuline, une posologie plus faible de la sécrétagogue à insuline ou de l'insuline peut être nécessaire minimiser le risque d'hypoglycémie.
KOMBIGLYZE XR l'est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale (par ex., sérum taux de créatinine ≥ 1,5 mg / dL pour les hommes, ≥ 1,4 mg / dL pour les femmes, ou clairance anormale de la créatinine) qui peut également résulter de conditions telles que effondrement cardiovasculaire (choc), infarctus aigu du myocarde et septicémie.
- Hypersensibilité à la metformine chlorhydrate.
- Métabolique aigu ou chronique acidose, y compris l'acidocétose diabétique. L'acidocétose diabétique doit l'être traité à l'insuline.
- Histoire d'un sérieux réaction d'hypersensibilité à KOMBIGLYZE XR ou à la saxagliptine, comme l'anaphylaxie, œdème de Quincke ou affections cutanées exfoliatives.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
L'acidose lactique est rare, mais complication métabolique grave qui peut se produire en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par KOMBIGLYZE XR; quand il se produit, il est mortel environ 50% des cas. Une acidose lactique peut également survenir en association avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire importante et une hypoxémie. Lactique l'acidose se caractérise par des taux élevés de lactate dans le sang (> 5 mmol / L) diminution du pH sanguin, perturbations électrolytiques avec un écart d'anion accru, et un rapport lactate / pyruvate accru. Lorsque la metformine est impliquée comme cause d'acidose lactique, les taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml sont généralement trouvé.
L'incidence signalée de l'acidose lactique chez les patients recevant du chlorhydrate de metformine est très faible (environ 0,03 cas / 1000 patients-années, avec environ 0,015 mortel cas / 1000 patients-années). Dans plus de 20 000 années-patients d'exposition metformine dans les essais cliniques, aucun rapport d'acidose lactique n'a été signalé. Les cas signalés sont survenus principalement chez des patients diabétiques importants insuffisance rénale, y compris à la fois une maladie rénale intrinsèque et rénale hypoperfusion, souvent dans le cadre de multiples soins médicaux / chirurgicaux concomitants problèmes et multiples médicaments concomitants. Patients au cœur congestif échec nécessitant une gestion pharmacologique, en particulier ceux avec instable ou insuffisance cardiaque congestive aiguë qui sont à risque d'hypoperfusion et l'hypoxémie présente un risque accru d'acidose lactique. Le risque de lactique l'acidose augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être considérablement réduit surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients prenant de la metformine et par utilisation de la dose efficace minimale de metformine. En particulier, le traitement du les personnes âgées doivent être accompagnées d'une surveillance attentive de la fonction rénale. Le traitement par la metformine ne doit pas être instauré chez les patients ≥ 80 ans à moins que la mesure de la clairance de la créatinine ne démontre que la fonction rénale l'est pas réduit, car ces patients sont plus susceptibles de développer du lactique acidose. De plus, la metformine doit être rapidement retenue en présence de toute condition associée à une hypoxémie, une déshydratation ou une septicémie. Parce que une insuffisance hépatique peut limiter considérablement la capacité de dégager le lactate la metformine doit généralement être évitée chez les patients atteints de clinique ou de laboratoire preuve de maladie hépatique. Les patients doivent être mis en garde contre les excès la consommation d'alcool lors de la prise de metformine, car l'alcool potentialise les effets de chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. De plus, la metformine devrait l'être temporairement interrompu avant toute étude de radiocontraste intravasculaire et pour toute intervention chirurgicale.
L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtil et accompagné uniquement de symptômes non spécifiques tels que malaise myalgies, détresse respiratoire, somnolence croissante et non spécifique détresse abdominale. Il peut y avoir hypothermie, hypotension associées, et bradyarythmies résistantes avec une acidose plus marquée. Le patient et le le médecin du patient doit être conscient de l'importance possible de tels symptômes et le patient doit être informé immédiatement du médecin si ils se produisent. La metformine doit être retirée jusqu'à ce que la situation soit clarifiée. Électrolytes sériques, cétones, glycémie , et si cela est indiqué, le pH sanguin, les taux de lactate et même les taux sanguins de metformine peuvent être utile. Une fois qu'un patient est stabilisé à n'importe quel niveau de dose de metformine, les symptômes gastro-intestinaux, qui sont courants au début du traitement, le sont peu susceptible d'être lié à la drogue. Présence ultérieure de symptômes gastro-intestinaux pourrait être dû à une acidose lactique ou à une autre maladie grave.
Niveaux de plasma veineux à jeun lactate au-dessus de la limite supérieure de la normale, mais inférieure à 5 mmol / L, chez les patients la prise de metformine n'indique pas nécessairement une acidose lactique imminente et peut le faire être explicable par d'autres mécanismes, tels que le diabète mal contrôlé ou obésité, activité physique vigoureuse ou problèmes techniques de manipulation des échantillons .
L'acidose lactique doit l'être suspecté chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique sans preuve acidocétose (cétonurie et cétonémie).
L'acidose lactique est médicale urgence qui doit être traitée en milieu hospitalier. Chez un patient lactique acidose qui prend de la metformine, le médicament doit être arrêté immédiatement et des mesures de soutien générales rapidement instituées. Parce que la metformine le chlorhydrate est dialyzable (avec un dégagement allant jusqu'à 170 ml / min sous bon conditions hémodynamiques), une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger le acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle gestion aboutit souvent inversion rapide des symptômes et récupération.
Pancréatite
Il y a eu du post-commercialisation rapports de pancréatite aiguë chez les patients prenant de la saxagliptine. Après l'initiation de KOMBIGLYZE XR, les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter les signes et symptômes de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, KOMBIGLYZE XR devrait l'être rapidement une gestion interrompue et appropriée devrait être engagée. C'est inconnu si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru pour le développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de KOMBIGLYZE XR .
Évaluation de la fonction rénale
La metformine est substantiellement excrété par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et de lactique l'acidose augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Par conséquent, KOMBIGLYZE XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Avant l'initiation de KOMBIGLYZE XR, et au moins une fois par an par la suite, la fonction rénale doit être évaluée et vérifié comme normal. Chez les patients chez qui se trouve le développement d'une insuffisance rénale prévu (par ex., personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et KOMBIGLYZE XR arrêté en cas de preuve d'insuffisance rénale.
Fonction hépatique altérée
Utilisation de metformine chez les patients atteints une insuffisance hépatique a été associée à certains cas de lactique acidose. Par conséquent, KOMBIGLYZE XR n'est pas recommandé chez les patients atteints de foie déficience.
Concentrations de vitamine B12
Dans les essais cliniques contrôlés de metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution à des niveaux sous-normaux de précédemment des taux sériques normaux de vitamine B12, sans manifestations cliniques, ont été observés dans environ 7% des patients. Une telle diminution, peut-être due à une interférence avec B12 l'absorption du complexe de facteurs intrinsèques B12 est cependant très rarement associé à l'anémie et semble rapidement réversible arrêt de la supplémentation en metformine ou en vitamine B12. Mesure des paramètres hématologiques activés une base annuelle est conseillée chez les patients sous KOMBIGLYZE XR et tout apparent les anomalies doivent être étudiées et gérées de manière appropriée.
Certains individus (ceux avec apport ou absorption inadéquate de vitamine B12 ou de calcium) semblent prédisposés au développement niveaux de vitamine B12 sous-normaux. Chez ces patients, des mesures sériques de routine de la vitamine B12 à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles.
Apport d'alcool
L'alcool potentialise l'effet de metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être mis en garde contre les excès consommation d'alcool lors de la réception de KOMBIGLYZE XR .
Procédures chirurgicales
L'utilisation de KOMBIGLYZE XR devrait être temporairement suspendu pour toute intervention chirurgicale (sauf les procédures mineures non associé à un apport restreint d'aliments et de liquides) et ne devrait pas l'être a redémarré jusqu'à ce que l'apport oral du patient ait repris et que la fonction rénale ait a été évalué comme d'habitude.
Changement de l'état clinique des patients Avec le diabète de type 2 précédemment contrôlé
Un patient atteint de diabète de type 2 auparavant bien contrôlé sur KOMBIGLYZE XR qui développe un laboratoire anomalies ou maladies cliniques (en particulier maladies vagues et mal définies) doit être évalué rapidement pour les signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure les électrolytes et les cétones sériques, la glycémie et, si indiqué, pH sanguin, lactate, pyruvate et niveaux de metformine. Si acidose de chaque forme se produit, KOMBIGLYZE XR doit être arrêté immédiatement et les autres mesures correctives appropriées lancées.
Hypoglycémie avec concomitant Utilisation de sulfonylurée ou d'insuline
Saxagliptine
Lorsque la saxagliptine a été utilisée association avec une sulfonylurée ou avec de l'insuline, médicaments connus pour provoquer hypoglycémie, l'incidence de l'hypoglycémie confirmée a augmenté par rapport à cela du placebo utilisé en association avec une sulfonylurée ou avec de l'insuline. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou l'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée dans combinaison avec KOMBIGLYZE XR .
Chlorhydrate de metformine
L'hypoglycémie ne se produit pas les patients recevant de la metformine seuls dans des circonstances habituelles d'utilisation, mais le pourraient se produisent lorsque l'apport calorique est déficient, lorsque l'exercice intense ne l'est pas compensé par une supplémentation calorique, ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que les sulfonylurées et l'insuline) ou l'éthanol. Patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition et ceux souffrant de surrénalité ou l'insuffisance hypophysaire ou l'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent des médicaments de blocage bêta-adrénergiques.
Médicaments concomitants Affecter la fonction rénale ou la disposition de la metformine
Médicaments concomitants peut affecter la fonction rénale ou entraîner un changement hémodynamique significatif ou peut interférer avec l'élimination de la metformine, comme les médicaments cationiques qui le sont éliminé par sécrétion tubulaire rénale, devrait l'être utilisé avec prudence.
Études radiologiques avec intravasculaire Matériaux de contraste iodés
Études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale et ont été associés à une acidose lactique chez des patients recevant de la metformine. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une telle étude est prévue, KOMBIGLYZE XR devrait être temporairement interrompu au moment de la procédure ou avant celle-ci, et retenu pendant 48 heures après la procédure et rétabli seulement après la fonction rénale a été réévaluée et s'est avérée normale.
États hypoxiques
Effondrement cardiovasculaire (choc), insuffisance cardiaque congestive aiguë, infarctus aigu du myocarde et autres des conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associées à une acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements surviennent chez les patients KOMBIGLYZE XR thérapie, le médicament doit être arrêté rapidement.
Réactions d'hypersensibilité
Il y a eu du post-commercialisation rapports de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par saxagliptine. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et l'exfoliation affections cutanées. L'apparition de ces réactions s'est produite au cours des 3 premiers mois après le début du traitement par la saxagliptine, certains rapports étant survenus après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée arrêter KOMBIGLYZE XR, évaluer les autres causes potentielles de l'événement, et instituer un traitement alternatif pour le diabète.
Faites preuve de prudence chez un patient avec un antécédents d'œdème de Quincke à un autre inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème de Quincke avec KOMBIGLYZE XR .
Arthralgie sévère et invalidante
Il y a eu du post-commercialisation rapports d'arthralgie sévère et invalidante chez les patients prenant des inhibiteurs de la DPP4. Le délai d'apparition des symptômes après le début de la thérapie médicamenteuse variait de un jour à des années. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de DPP4. Considérez DPP4 les inhibiteurs comme cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêter le médicament si approprié.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a pas eu de clinique études établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec KOMBIGLYZE XR ou tout autre médicament antidiabétique.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).
Guide de médicaments
Les prestataires de soins de santé devraient en informer leurs patients lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par KOMBIGLYZE XR et de relire à chaque renouvellement de la prescription. Les patients doivent être informés informer leur professionnel de la santé s'ils développent un symptôme inhabituel ou le cas échéant le symptôme existant persiste ou s'aggrave.
Les patients doivent être informés des risques potentiels et avantages de KOMBIGLYZE XR et de modes de thérapie alternatifs. Les patients devraient être également informé de l'importance du respect des instructions alimentaires activité physique régulière, surveillance périodique de la glycémie et tests A1C reconnaissance et gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et évaluation de complications du diabète. Pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection , ou la chirurgie, les exigences en matière de médicaments peuvent changer et les patients doivent être informés demander rapidement des conseils médicaux.
Acidose lactique
Les risques d'acidose lactique dus à la metformine composant, ses symptômes et ses conditions qui prédisposent à son développement, comme notée dans les avertissements et les précautions (5.1), doit être expliquée aux patients. Les patients doivent être avisés d'arrêter KOMBIGLYZE XR immédiatement et à informer rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée myalgie, malaise, somnolence inhabituelle, étourdissements, rythme cardiaque lent ou irrégulier, sensation de froid (surtout aux extrémités) ou autre non spécifique les symptômes surviennent. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents au début de traitement à la metformine et peut survenir au début du traitement par KOMBIGLYZE XR ; cependant, les patients doivent consulter leur médecin s'ils se développent inexpliqués symptômes. Bien que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation le soient peu susceptible d'être lié au médicament, une telle occurrence de symptômes doit être évaluée déterminer si cela peut être dû à une acidose lactique ou à une autre maladie grave.
Les patients doivent être déconseillés contre l'alcool excessif prise en recevant KOMBIGLYZE XR .
Les patients doivent être informés de l'importance de tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception traitement avec KOMBIGLYZE XR .
Pancréatite
Les patients doivent être informés de la pancréatite aiguë a été signalé lors de l'utilisation de la saxagliptine après commercialisation. Avant de commencer KOMBIGLYZE XR, les patients doivent être interrogés sur d'autres facteurs de risque pancréatite, comme des antécédents de pancréatite, d'alcoolisme, de calculs biliaires ou hypertriglycéridémie. Les patients doivent également être informés de la persistance sévère douleur abdominale, rayonnant parfois vers le dos, qui peut ou non l'être accompagné de vomissements, est le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés d'arrêter rapidement KOMBIGLYZE XR et de contacter leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Hypoglycémie
Les patients doivent être informés de l'incidence de l'hypoglycémie peut être augmentée lorsque KOMBIGLYZE XR est ajouté à une insuline sécrétagogue (par ex., sulfonylurée) ou insuline.
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être informés de cette allergie grave (hypersensibilité), telles que l'œdème de Quincke, l'anaphylaxie et l'exfoliation des affections cutanées ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la saxagliptine. Si symptômes de ces réactions allergiques (telles que éruption cutanée, desquamation ou desquamation de la peau urticaire, gonflement de la peau ou gonflement du visage, des lèvres, de la langue et gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, patients doit cesser de prendre KOMBIGLYZE XR et consulter rapidement un médecin.
Arthralgie sévère et invalidante
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent se produisent avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller de un jour à des années. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère se produit.
Instructions d'administration
Les patients doivent être informés que KOMBIGLYZE XR doit l'être avalé entier et non écrasé ou mâché, et que les ingrédients inactifs peut parfois être éliminé dans les fèces sous forme de masse molle qui peut ressembler le comprimé d'origine.
Dose oubliée
Les patients doivent être informés que s'ils manquent une dose de KOMBIGLYZE XR, ils doivent prendre la dose suivante comme prescrit, sauf indication contraire instruit par leur professionnel de la santé. Les patients doivent être informés de ne pas le faire prenez une dose supplémentaire le lendemain.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
KOMBIGLYZE XR
Aucune étude animale n'a été menée avec KOMBIGLYZE XR évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Le les données suivantes sont basées sur les résultats des études avec la saxagliptine et metformine individuellement.
Saxagliptine
La saxagliptine n'a induit aucune tumeur chez les souris (50, 250 et 600 mg / kg) ou des rats (25, 75, 150 et 300 mg / kg) aux doses les plus élevées évalué. Les doses les plus élevées évaluées chez la souris étaient équivalentes à environ 870 (hommes) et 1165 (femmes) multiplié par l'exposition humaine au MRHD de 5 mg / jour. Chez le rat, les expositions étaient d'environ 355 (hommes) et 2217 (femmes) fois le MRHD .
Chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées rats (durée de dosage de 104 semaines) et souris (durée de dosage de 91 semaines) à doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour, respectivement. Ceux-ci les doses sont toutes deux environ 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée par l'homme de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de une cancérogénicité avec la metformine a été trouvée chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez l'homme rats. Il y avait cependant une incidence accrue d'utérus stromal bénins polypes chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.
Mutagenèse
Saxagliptine
La saxagliptine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans un in vitro Dosage bactérien d'Ames, an in vitro test cytogénétique chez les lymphocytes humains primaires, an in vivo micronoyau oral essai chez le rat, an in vivo étude de réparation de l'ADN oral chez le rat et orale in vivo/dans étude cytogénétique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique de rat. L'actif le métabolite n'était pas mutagène dans un in vitro Dosage bactérien d'Ames.
Chlorhydrate de metformine
Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine dans ce qui suit in vitro tests: test Ames (S. typhimurium), gène test de mutation (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (humain lymphocytes). Résultats dans le in vivo le test du micronoyau de souris l'était également négatif.
Insuffisance de la fertilité
Saxagliptine
Dans une étude de fertilité chez le rat, les mâles ont été traités par voie orale doses de gavage pendant 2 semaines avant l'accouplement, pendant l'accouplement et jusqu'à prévu arrêt (environ 4 semaines au total) et les femelles ont été traitées par voie orale doses de gavage pendant 2 semaines avant l'accouplement jusqu'au jour de gestation 7. Aucun effet indésirable sur la fertilité ont été observés à des expositions d'environ 603 (hommes) et 776 (femmes) multiplié par le MRHD. Des doses plus élevées qui ont également provoqué une toxicité maternelle augmentation des résorptions fœtales (environ 2069 et 6138 fois le MRHD). Effets supplémentaires sur le cycle œstral, la fertilité, l'ovulation et l'implantation ont été observés à environ 6138 fois le MRHD
Chlorhydrate de metformine
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui est environ 3 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction du corps comparaisons de surface.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes avec KOMBIGLYZE XR ou ses composants individuels. Parce que l'animal les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, KOMBIGLYZE XR, comme les autres médicaments antidiabétiques, ne doit être utilisé que pendant la grossesse si clairement nécessaire.
Co-administration de saxagliptine et de metformine, à les rats et les lapins gravides pendant la période d'organogenèse n'étaient ni l'un ni l'autre embryolétale ou tératogène chez l'une ou l'autre espèce lorsqu'elle est testée à des doses cédant expositions systémiques (ASC) jusqu'à 100 et 10 fois le maximum recommandé par l'homme doses (MRHD; saxagliptine 5 mg et metformine 2000 mg), respectivement, chez le rat ; et 249 et 1,1 fois les MRHD chez le lapin. Chez le rat, développemental mineur la toxicité était limitée à une incidence accrue de côtes ondulées; associé la toxicité maternelle était limitée à des décréments de poids de 11% à 17% sur la cours de l'étude et réductions connexes de la consommation alimentaire maternelle. Dans lapins, la co-administration était mal tolérée chez un sous-ensemble de mères (12 de 30), entraînant la mort, la moribondité ou l'avortement. Cependant, parmi les survivants mères avec des portées évaluables, la toxicité maternelle était limitée au marginal réduction du poids corporel au cours des jours de gestation 21 à 29; et la toxicité pour le développement associée dans ces portées était limitée au corps fœtal des décompressions de poids de 7% et une faible incidence d'ossification retardée du hyoïde fœtal.
Saxagliptine
La saxagliptine n'a été tératogène à aucune dose testée lors de l'administration aux rates et lapines gravides pendant les périodes d'organogenèse. Incomplet l'ossification du bassin, une forme de retard de développement, s'est produite chez le rat à une dose de 240 mg / kg, soit environ 1503 et 66 fois l'exposition humaine à saxagliptine et le métabolite actif, respectivement, au MRHD de 5 mg. Une toxicité maternelle et une réduction du poids corporel fœtal ont été observés à 7986 et 328 multiplié par l'exposition humaine au MRHD pour la saxagliptine et le métabolite actif respectivement. Des variations mineures du squelette chez le lapin se sont produites à une mère dose toxique de 200 mg / kg, soit environ 1432 et 992 fois le MRHD
Saxagliptine administrée aux rats femelles par gestation le jour 6 jusqu'au jour de lactation 20 a entraîné une diminution du poids corporel chez les hommes et les femmes progéniture uniquement à des doses toxiques pour la mère (expositions ≥ 1629 et 53 fois saxagliptine et son métabolite actif au MRHD). Pas de fonctionnement ou de comportement une toxicité a été observée chez la progéniture de rats ayant reçu de la saxagliptine à tout moment dose.
La saxagliptine traverse le placenta dans le fœtus suivant dosage chez des rates gravides.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg en fonction de la surface corporelle comparaisons pour les rats et les lapins, respectivement. Détermination du fœtus les concentrations ont démontré une barrière placentaire partielle à la metformine.
Mères infirmières
Aucune étude n'a été menée sur les animaux en lactation les composants combinés de KOMBIGLYZE XR. Dans des études réalisées avec le les composants individuels, à la fois la saxagliptine et la metformine sont sécrétés dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si la saxagliptine ou la metformine le sont sécrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel, attention doit être exercée lorsque KOMBIGLYZE XR est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de KOMBIGLYZE XR en pédiatrie les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établis. De plus, des études caractérisant la pharmacocinétique de KOMBIGLYZE XR chez les patients pédiatriques pas été exécuté.
Utilisation gériatrique
KOMBIGLYZE XR
Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution rénale fonction. Parce que la metformine est contre-indiquée chez les patients atteints de rein insuffisance, surveiller soigneusement la fonction rénale chez les personnes âgées et utiliser KOMBIGLYZE XR avec prudence à mesure que l'âge augmente.
Saxagliptine
Dans les six, sécurité clinique contrôlée en double aveugle et essais d'efficacité de la saxagliptine, 634 (15,3%) des 4148 patients randomisés étaient 65 ans et plus, et 59 (1,4%) patients avaient 75 ans et plus. Non des différences globales de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes. Pendant cette expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes les patients, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Chlorhydrate de metformine
Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres aient signalé une expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les jeunes patients. La metformine est connue pour être considérablement excrétée par le rein. Étant donné que le risque d'acidose lactique avec la metformine est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale, KOMBIGLYZE XR devrait ne doit être utilisé que chez les patients dont la fonction rénale est normale. L'initiale et la posologie d'entretien de la metformine doit être prudente chez les patients atteints âge avancé en raison du potentiel de diminution de la fonction rénale dans ce domaine population. Tout ajustement de la dose doit être basé sur une évaluation minutieuse de fonction rénale.
EFFETS CÔTÉ
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux du essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans pratique.
Effets indésirables avec Monothérapie et thérapie combinée complémentaire
Chlorhydrate de metformine
En placebo essais en monothérapie de metformine à libération prolongée, diarrhée et nausées / vomissements ont été rapportés chez> 5% des patients traités par la metformine et plus fréquemment que chez patients sous placebo (9,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour nausées / vomissements). La diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude 0,6% des patients traités par metformine à libération prolongée.
Saxagliptine
Dans deux contrôlés contre placebo essais en monothérapie d'une durée de 24 semaines, les patients ont été traités par la saxagliptine 2,5 mg par jour, saxagliptine 5 mg par jour et placebo. Trois 24 semaines, des essais de thérapie combinée contrôlés contre placebo ont également été menés: un avec metformine à libération immédiate, une avec une thiazolidinedione (pioglitazone ou rosiglitazone), et une avec du glyburide. Dans ces trois essais, les patients l'étaient randomisé pour un traitement complémentaire avec 2,5 mg de saxagliptine par jour, 5 mg de saxagliptine quotidien ou placebo.
Un traitement à la saxagliptine à 10 mg le bras a été inclus dans l'un des essais en monothérapie et dans la combinaison complémentaire essai avec metformine à libération immédiate. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas un dosage approuvé.
Dans un pool prédéfini analyse des données de 24 semaines (indépendamment du sauvetage glycémique) des deux essais en monothérapie, l'essai complémentaire à la metformine à libération immédiate, l'add-on à l'essai thiazolidinedione (TZD) et à l'essai complémentaire au glyburide, le incidence globale d'événements indésirables chez les patients traités par saxagliptine 2,5 mg et la saxagliptine 5 mg était similaire au placebo (72% et 72,2% contre 70,6% respectivement). L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables s'est produit à 2,2% 3,3% et 1,8% des patients recevant 2,5 mg de saxagliptine, 5 mg de saxagliptine, et placebo, respectivement. Les événements indésirables les plus courants (rapportés dans au moins 2 patients traités par 2,5 mg de saxagliptine ou au moins 2 patients traités par saxagliptine 5 mg) associée à l'arrêt prématuré du traitement inclus lymphopénie (0,1% et 0,5% contre 0%, respectivement), éruption cutanée (0,2% et 0,3% contre 0,3%), la créatinine sanguine a augmenté (0,3% et 0% contre 0%) et la créatine sanguine la phosphokinase a augmenté (0,1% et 0,2% contre 0%). Les effets indésirables dans cette analyse groupée a été rapportée (quelle que soit l'évaluation de l'investigateur causalité) chez ≥ 5% des patients traités par la saxagliptine 5 mg, et plus encore généralement chez les patients traités par placebo sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables
dans les essais contrôlés par placebo * Signalé chez ≥ 5% des patients traités
Saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par Placebo
Nombre (%) de patients | ||
Saxagliptine 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infection des voies respiratoires supérieures | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infection des voies urinaires | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Maux de tête | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Les 5 contrôlés contre placebo les essais comprennent deux essais en monothérapie et un essai de thérapie combinée complémentaire avec chacun des éléments suivants: metformine, thiazolidinedione ou glyburide. Table affiche des données de 24 semaines indépendamment du sauvetage glycémique. |
Chez les patients traités par saxagliptine 2,5 mg, céphalées (6,5%) était le seul effet indésirable signalé à a taux ≥ 5% et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo.
Dans cette analyse groupée , effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients traités saxagliptine 2,5 mg ou saxagliptine 5 mg et ≥ 1% plus fréquemment comparés au placebo inclus: sinusite (2,9% et 2,6% contre 1,6%, respectivement) douleurs abdominales (2,4% et 1,7% contre 0,5%), gastro-entérite (1,9% et 2,3% contre 0,9%), et vomissements (2,2% et 2,3% contre 1,3%).
Le taux d'incidence des fractures était de 1,0 et 0,6 pour 100 patients-années, respectivement, pour la saxagliptine (en commun analyse de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) et placebo. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas une posologie approuvée. Le taux d'incidence des événements de fracture chez les patients qui a reçu de la saxagliptine n'a pas augmenté avec le temps. La causalité ne l'a pas été les études établies et non cliniques n'ont pas démontré d'effets indésirables de saxagliptine sur os.
Un événement de thrombocytopénie , cohérent avec un diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique, était observé dans le programme clinique. La relation de cet événement avec la saxagliptine n'est pas connu.
Effets indésirables avec Utilisation concomitante avec de l'insuline
Dans l'essai complémentaire à l'insuline , l'incidence des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables étaient similaires entre la saxagliptine et le placebo, à l'exception de l'hypoglycémie confirmée.
Effets indésirables associés avec Saxagliptin Coadministré avec Metformin Immediate-Release in Patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2
Le tableau 2 montre l'adversaire réactions signalées (quelle que soit l'évaluation par l'investigateur de la causalité) dans ≥ 5% des patients participant à un contrôle actif supplémentaire de 24 semaines essai de saxagliptine et de metformine co-administrées chez des patients naïfs de traitement.
Tableau 2: Co-administration de
Saxagliptine et metformine à libération immédiate chez les patients naïfs de traitement:
Effets indésirables signalés chez ≥ 5% des patients traités par association
Thérapie de la saxagliptine 5 mg Plus Metformine à libération immédiate (et plus fréquemment
que chez les patients traités par Metformin Immediate-Release Alone)
Nombre (%) de patients | ||
Saxagliptine 5 mg + metformine * N = 320 |
Placebo + Metformine * N = 328 |
|
Maux de tête | 24 (7,5) | 17 (5,2) |
Nasopharyngite | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Metformine à libération immédiate a été initié à une dose initiale de 500 mg par jour et titré jusqu'à un maximum de 2000 mg par jour. |
Chez les patients traités par le combinaison de saxagliptine et de metformine à libération immédiate, soit sous forme add-on à la saxagliptine à la metformine thérapie à libération immédiate ou as co-administration chez les patients naïfs de traitement, la diarrhée était la seule événement lié à l'intestin qui s'est produit avec une incidence ≥ 5% dans tout groupe de traitement dans les deux études. Dans le module complémentaire de saxagliptine à la metformine essai de libération immédiate, l'incidence de la diarrhée était de 9,9%, 5,8% et 11,2% les groupes saxagliptine 2,5 mg, 5 mg et placebo, respectivement. Quand la saxagliptine et la metformine à libération immédiate ont été co-administrées dans le traitement naïf patients, l'incidence de la diarrhée était de 6,9% dans la saxagliptine 5 mg + groupe de metformine à libération immédiate et 7,3% dans le placebo + metformine groupe de libération immédiate.
Hypoglycémie
Dans la clinique de saxagliptine les essais, les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports de hypoglycémie. Une mesure simultanée du glucose n'était pas requise ou était normale chez certains patients. Par conséquent, il n'est pas possible de déterminer cela de manière concluante tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.
L'incidence de rapportés hypoglycémie pour saxagliptine 2,5 mg et saxagliptine 5 mg contre placebo administré la monothérapie était respectivement de 4% et 5,6% contre 4,1%. Dans le module complémentaire à essai de libération immédiate de metformine, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était 7,8% avec 2,5 mg de saxagliptine, 5,8% avec 5 mg de saxagliptine et 5% avec placebo. Lorsque la saxagliptine et la metformine à libération immédiate ont été co-administrées patients naïfs de traitement, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3,4% patients ayant reçu 5 mg de saxagliptine + metformine à libération immédiate et 4% patients ayant reçu un placebo + metformine à libération immédiate.
Dans l'essai contrôlé par les actifs comparer un traitement complémentaire avec la saxagliptine 5 mg au glipizide chez les patients insuffisamment contrôlée sur la metformine seule, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3% (19 événements chez 13 patients) avec 5 mg de saxagliptine contre 36,3% (750 événements chez 156 patients) avec glipizide. Hypoglycémie symptomatique confirmée (la glycémie d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) n'a été rapportée dans aucun des patients traités par la saxagliptine et chez 35 patients traités par le glipizide (8,1%) (p <0,0001).
Dans le module complémentaire de saxagliptine essai d'insuline, l'incidence globale de l'hypoglycémie rapportée était de 18,4% saxagliptine 5 mg et 19,9% pour le placebo. Cependant, l'incidence de confirmés hypoglycémie symptomatique (glycémie d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) était plus élevé avec la saxagliptine 5 mg (5,3%) par rapport au placebo (3,3%). Parmi les patients utilisant de l'insuline en association avec de la metformine, l'incidence de l'hypoglycémie symptomatique confirmée était de 4,8% avec la saxagliptine contre 1,9% avec placebo.
Dans le module complémentaire de saxagliptine essai de metformine plus sulfonylurée, l'incidence globale de rapport l'hypoglycémie était de 10,1% pour la saxagliptine 5 mg et de 6,3% pour le placebo. Confirmé une hypoglycémie a été rapportée chez 1,6% des patients traités par la saxagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
Réactions d'hypersensibilité
Saxagliptine
Lié à l'hypersensibilité des événements, tels que l'urticaire et l'œdème facial dans l'analyse groupée à 5 études jusqu'à La semaine 24 a été rapportée chez 1,5%, 1,5% et 0,4% des patients reçus saxagliptine 2,5 mg, saxagliptine 5 mg et placebo, respectivement. Rien de tout cela les événements chez les patients qui ont reçu de la saxagliptine ont dû être hospitalisés ou l'ont été signalé comme mettant la vie en danger par les enquêteurs. Un traité à la saxagliptine patient dans cette analyse groupée abandonné en raison de l'urticaire généralisée et œdème facial.
Infections
Saxagliptine
Dans le non aveuglé, contrôlé , base de données des essais cliniques pour la saxagliptine à ce jour, il y en a eu 6 (0,12%) rapports de tuberculose chez les 4959 patients traités par la saxagliptine (1,1 per 1000 patients-années) par rapport à aucun rapport de tuberculose parmi les 2868 patients traités par comparateur. Deux de ces six cas ont été confirmés tests de laboratoire. Les autres cas avaient des informations limitées ou avaient diagnostic présomptif de la tuberculose. Aucun des six cas ne s'est produit dans le États-Unis ou en Europe occidentale. Un cas s'est produit au Canada chez un patient originaire d'Indonésie qui avait récemment visité l'Indonésie. La durée de le traitement par la saxagliptine jusqu'au rapport de tuberculose variait de 144 à 929 jours. Le nombre de lymphocytes post-traitement était systématiquement dans la référence plage pour quatre cas. Un patient souffrait de lymphopénie avant le début de saxagliptine qui est restée stable tout au long du traitement par la saxagliptine. La finale le patient avait un nombre de lymphocytes isolés inférieur à la normale d'environ quatre mois avant le rapport de tuberculose. Il n'y a eu aucun rapport spontané tuberculose associée à l'utilisation de la saxagliptine. La causalité ne l'a pas été établi et il y a trop peu de cas à ce jour pour déterminer si la tuberculose est liée à l'utilisation de la saxagliptine.
Il y a eu un cas de a infection opportuniste potentielle dans l'essai clinique contrôlé sans aveugle base de données à ce jour chez un patient traité à la saxagliptine qui a développé un suspect septicémie mortelle à salmonelles d'origine alimentaire après environ 600 jours de saxagliptine thérapie. Il n'y a eu aucun rapport spontané d'infections opportunistes associé à l'utilisation de la saxagliptine.
Signes vitaux
Saxagliptine
Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux n'a été observé chez les patients traités par la saxagliptine seule ou en association avec metformine.
Tests de laboratoire
Comptes absolus de lymphocytes
Saxagliptine
Il y a eu une diminution moyenne liée à la dose en absolu nombre de lymphocytes observé avec la saxagliptine. À partir d'un absolu moyen de référence nombre de lymphocytes d'environ 2200 cellules / microL, diminutions moyennes de environ 100 et 120 cellules / microL avec 5 mg de saxagliptine et 10 mg , respectivement, par rapport au placebo ont été observés à 24 semaines dans une piscine analyse de cinq études cliniques contrôlées contre placebo. Des effets similaires l'ont été observé lorsque la saxagliptine 5 mg et la metformine ont été co-administrées patients naïfs de traitement par rapport au placebo et à la metformine. Il n'y en avait pas différence observée pour la saxagliptine 2,5 mg par rapport au placebo. La proportion des patients dont le nombre de lymphocytes était ≤ 750 cellules / microL était de 0,5%, 1,5%, 1,4% et 0,4% dans la saxagliptine 2,5 mg, 5 mg, 10 mg et groupes placebo, respectivement. Chez la plupart des patients, la récidive ne l'était pas observé avec une exposition répétée à la saxagliptine bien que certains patients l'aient fait diminutions récurrentes lors de la rédéfi qui ont conduit à l'arrêt de saxagliptine. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'étaient pas associées effets indésirables cliniquement pertinents. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas un dosage approuvé.
La signification clinique de cette diminution des lymphocytes le nombre par rapport au placebo n'est pas connu. Lorsque cliniquement indiqué, comme dans les paramètres d'infection inhabituelle ou prolongée, le nombre de lymphocytes doit être mesuré. L'effet de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients atteints anomalies lymphocytaires (par ex., virus de l'immunodéficience humaine) est inconnu.
Concentrations de vitamine B12
Chlorhydrate de metformine
La metformine peut abaisser les concentrations sériques de vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sur KOMBIGLYZE XR et toute anomalie apparente doit être appropriée enquêté et géré.
Expérience post-commercialisation
Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de la saxagliptine. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, ce n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le médicament exposition.
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie , œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives.
- Pancréatite aiguë.
- Arthralgie sévère et invalidante.
INTERACTIONS DE DROGUES
Inhibiteurs forts des enzymes CYP3A4 / 5
Saxagliptine
Le kétoconazole a considérablement augmenté la saxagliptine exposition. Augmentations significatives similaires des concentrations plasmatiques de saxagliptine sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5 (par ex., atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir , saquinavir et télithromycine). La dose de saxagliptine doit être limitée à 2,5 mg en cas de co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 / 5.
Médicaments cationiques
Chlorhydrate de metformine
Médicaments cationiques (par ex., amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine) qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale l'ont théoriquement fait le potentiel d'interaction avec la metformine en rivalisant pour le real commun systèmes de transport tubulaire. Une telle interaction entre la metformine et l'oral de la cimétidine a été observée chez des volontaires sains. Bien que de telles interactions rester théorique (sauf pour la cimétidine), une surveillance et une dose minutieuses du patient un ajustement de KOMBIGLYZE XR et / ou du médicament interférant est recommandé les patients qui prennent des médicaments cationiques excrétés par le proximal système sécrétoire tubulaire rénal.
Utiliser avec d'autres médicaments
Chlorhydrate de metformine
Certains médicaments peuvent prédisposer à l'hyperglycémie et peuvent le faire entraîner une perte de contrôle glycémique. Ces médicaments incluent les thiazides et autres diurétiques, corticostéroïdes, phénothiazines, produits thyroïdiens, œstrogènes contraceptifs oraux, phénytoïne, acide nicotinique, sympathomimétiques, calcium bloqueurs de canaux et isoniazid. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant KOMBIGLYZE XR, le patient doit être étroitement surveillé pour la perte de contrôle glycémique. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant KOMBIGLYZE XR, le patient doit être étroitement surveillé pour l'hypoglycémie.
Catégorie de grossesse B
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes avec KOMBIGLYZE XR ou ses composants individuels. Parce que l'animal les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, KOMBIGLYZE XR, comme les autres médicaments antidiabétiques, ne doit être utilisé que pendant la grossesse si clairement nécessaire.
Co-administration de saxagliptine et de metformine, à les rats et les lapins gravides pendant la période d'organogenèse n'étaient ni l'un ni l'autre embryolétale ou tératogène chez l'une ou l'autre espèce lorsqu'elle est testée à des doses cédant expositions systémiques (ASC) jusqu'à 100 et 10 fois le maximum recommandé par l'homme doses (MRHD; saxagliptine 5 mg et metformine 2000 mg), respectivement, chez le rat ; et 249 et 1,1 fois les MRHD chez le lapin. Chez le rat, développemental mineur la toxicité était limitée à une incidence accrue de côtes ondulées; associé la toxicité maternelle était limitée à des décréments de poids de 11% à 17% sur la cours de l'étude et réductions connexes de la consommation alimentaire maternelle. Dans lapins, la co-administration était mal tolérée chez un sous-ensemble de mères (12 de 30), entraînant la mort, la moribondité ou l'avortement. Cependant, parmi les survivants mères avec des portées évaluables, la toxicité maternelle était limitée au marginal réduction du poids corporel au cours des jours de gestation 21 à 29; et la toxicité pour le développement associée dans ces portées était limitée au corps fœtal des décompressions de poids de 7% et une faible incidence d'ossification retardée du hyoïde fœtal.
Saxagliptine
La saxagliptine n'a été tératogène à aucune dose testée lors de l'administration aux rates et lapines gravides pendant les périodes d'organogenèse. Incomplet l'ossification du bassin, une forme de retard de développement, s'est produite chez le rat à une dose de 240 mg / kg, soit environ 1503 et 66 fois l'exposition humaine à saxagliptine et le métabolite actif, respectivement, au MRHD de 5 mg. Une toxicité maternelle et une réduction du poids corporel fœtal ont été observés à 7986 et 328 multiplié par l'exposition humaine au MRHD pour la saxagliptine et le métabolite actif respectivement. Des variations mineures du squelette chez le lapin se sont produites à une mère dose toxique de 200 mg / kg, soit environ 1432 et 992 fois le MRHD
Saxagliptine administrée aux rats femelles par gestation le jour 6 jusqu'au jour de lactation 20 a entraîné une diminution du poids corporel chez les hommes et les femmes progéniture uniquement à des doses toxiques pour la mère (expositions ≥ 1629 et 53 fois saxagliptine et son métabolite actif au MRHD). Pas de fonctionnement ou de comportement une toxicité a été observée chez la progéniture de rats ayant reçu de la saxagliptine à tout moment dose.
La saxagliptine traverse le placenta dans le fœtus suivant dosage chez des rates gravides.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg en fonction de la surface corporelle comparaisons pour les rats et les lapins, respectivement. Détermination du fœtus les concentrations ont démontré une barrière placentaire partielle à la metformine.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux du essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans pratique.
Effets indésirables avec Monothérapie et thérapie combinée complémentaire
Chlorhydrate de metformine
En placebo essais en monothérapie de metformine à libération prolongée, diarrhée et nausées / vomissements ont été rapportés chez> 5% des patients traités par la metformine et plus fréquemment que chez patients sous placebo (9,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour nausées / vomissements). La diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude 0,6% des patients traités par metformine à libération prolongée.
Saxagliptine
Dans deux contrôlés contre placebo essais en monothérapie d'une durée de 24 semaines, les patients ont été traités par la saxagliptine 2,5 mg par jour, saxagliptine 5 mg par jour et placebo. Trois 24 semaines, des essais de thérapie combinée contrôlés contre placebo ont également été menés: un avec metformine à libération immédiate, une avec une thiazolidinedione (pioglitazone ou rosiglitazone), et une avec du glyburide. Dans ces trois essais, les patients l'étaient randomisé pour un traitement complémentaire avec 2,5 mg de saxagliptine par jour, 5 mg de saxagliptine quotidien ou placebo.
Un traitement à la saxagliptine à 10 mg le bras a été inclus dans l'un des essais en monothérapie et dans la combinaison complémentaire essai avec metformine à libération immédiate. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas un dosage approuvé.
Dans un pool prédéfini analyse des données de 24 semaines (indépendamment du sauvetage glycémique) des deux essais en monothérapie, l'essai complémentaire à la metformine à libération immédiate, l'add-on à l'essai thiazolidinedione (TZD) et à l'essai complémentaire au glyburide, le incidence globale d'événements indésirables chez les patients traités par saxagliptine 2,5 mg et la saxagliptine 5 mg était similaire au placebo (72% et 72,2% contre 70,6% respectivement). L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables s'est produit à 2,2% 3,3% et 1,8% des patients recevant 2,5 mg de saxagliptine, 5 mg de saxagliptine, et placebo, respectivement. Les événements indésirables les plus courants (rapportés dans au moins 2 patients traités par 2,5 mg de saxagliptine ou au moins 2 patients traités par saxagliptine 5 mg) associée à l'arrêt prématuré du traitement inclus lymphopénie (0,1% et 0,5% contre 0%, respectivement), éruption cutanée (0,2% et 0,3% contre 0,3%), la créatinine sanguine a augmenté (0,3% et 0% contre 0%) et la créatine sanguine la phosphokinase a augmenté (0,1% et 0,2% contre 0%). Les effets indésirables dans cette analyse groupée a été rapportée (quelle que soit l'évaluation de l'investigateur causalité) chez ≥ 5% des patients traités par la saxagliptine 5 mg, et plus encore généralement chez les patients traités par placebo sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables
dans les essais contrôlés par placebo * Signalé chez ≥ 5% des patients traités
Saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par Placebo
Nombre (%) de patients | ||
Saxagliptine 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
Infection des voies respiratoires supérieures | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Infection des voies urinaires | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Maux de tête | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* Les 5 contrôlés contre placebo les essais comprennent deux essais en monothérapie et un essai de thérapie combinée complémentaire avec chacun des éléments suivants: metformine, thiazolidinedione ou glyburide. Table affiche des données de 24 semaines indépendamment du sauvetage glycémique. |
Chez les patients traités par saxagliptine 2,5 mg, céphalées (6,5%) était le seul effet indésirable signalé à a taux ≥ 5% et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo.
Dans cette analyse groupée , effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients traités saxagliptine 2,5 mg ou saxagliptine 5 mg et ≥ 1% plus fréquemment comparés au placebo inclus: sinusite (2,9% et 2,6% contre 1,6%, respectivement) douleurs abdominales (2,4% et 1,7% contre 0,5%), gastro-entérite (1,9% et 2,3% contre 0,9%), et vomissements (2,2% et 2,3% contre 1,3%).
Le taux d'incidence des fractures était de 1,0 et 0,6 pour 100 patients-années, respectivement, pour la saxagliptine (en commun analyse de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) et placebo. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas une posologie approuvée. Le taux d'incidence des événements de fracture chez les patients qui a reçu de la saxagliptine n'a pas augmenté avec le temps. La causalité ne l'a pas été les études établies et non cliniques n'ont pas démontré d'effets indésirables de saxagliptine sur os.
Un événement de thrombocytopénie , cohérent avec un diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique, était observé dans le programme clinique. La relation de cet événement avec la saxagliptine n'est pas connu.
Effets indésirables avec Utilisation concomitante avec de l'insuline
Dans l'essai complémentaire à l'insuline , l'incidence des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables étaient similaires entre la saxagliptine et le placebo, à l'exception de l'hypoglycémie confirmée.
Effets indésirables associés avec Saxagliptin Coadministré avec Metformin Immediate-Release in Patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2
Le tableau 2 montre l'adversaire réactions signalées (quelle que soit l'évaluation par l'investigateur de la causalité) dans ≥ 5% des patients participant à un contrôle actif supplémentaire de 24 semaines essai de saxagliptine et de metformine co-administrées chez des patients naïfs de traitement.
Tableau 2: Co-administration de
Saxagliptine et metformine à libération immédiate chez les patients naïfs de traitement:
Effets indésirables signalés chez ≥ 5% des patients traités par association
Thérapie de la saxagliptine 5 mg Plus Metformine à libération immédiate (et plus fréquemment
que chez les patients traités par Metformin Immediate-Release Alone)
Nombre (%) de patients | ||
Saxagliptine 5 mg + metformine * N = 320 |
Placebo + Metformine * N = 328 |
|
Maux de tête | 24 (7,5) | 17 (5,2) |
Nasopharyngite | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Metformine à libération immédiate a été initié à une dose initiale de 500 mg par jour et titré jusqu'à un maximum de 2000 mg par jour. |
Chez les patients traités par le combinaison de saxagliptine et de metformine à libération immédiate, soit sous forme add-on à la saxagliptine à la metformine thérapie à libération immédiate ou as co-administration chez les patients naïfs de traitement, la diarrhée était la seule événement lié à l'intestin qui s'est produit avec une incidence ≥ 5% dans tout groupe de traitement dans les deux études. Dans le module complémentaire de saxagliptine à la metformine essai de libération immédiate, l'incidence de la diarrhée était de 9,9%, 5,8% et 11,2% les groupes saxagliptine 2,5 mg, 5 mg et placebo, respectivement. Quand la saxagliptine et la metformine à libération immédiate ont été co-administrées dans le traitement naïf patients, l'incidence de la diarrhée était de 6,9% dans la saxagliptine 5 mg + groupe de metformine à libération immédiate et 7,3% dans le placebo + metformine groupe de libération immédiate.
Hypoglycémie
Dans la clinique de saxagliptine les essais, les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports de hypoglycémie. Une mesure simultanée du glucose n'était pas requise ou était normale chez certains patients. Par conséquent, il n'est pas possible de déterminer cela de manière concluante tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.
L'incidence de rapportés hypoglycémie pour saxagliptine 2,5 mg et saxagliptine 5 mg contre placebo administré la monothérapie était respectivement de 4% et 5,6% contre 4,1%. Dans le module complémentaire à essai de libération immédiate de metformine, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était 7,8% avec 2,5 mg de saxagliptine, 5,8% avec 5 mg de saxagliptine et 5% avec placebo. Lorsque la saxagliptine et la metformine à libération immédiate ont été co-administrées patients naïfs de traitement, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3,4% patients ayant reçu 5 mg de saxagliptine + metformine à libération immédiate et 4% patients ayant reçu un placebo + metformine à libération immédiate.
Dans l'essai contrôlé par les actifs comparer un traitement complémentaire avec la saxagliptine 5 mg au glipizide chez les patients insuffisamment contrôlée sur la metformine seule, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3% (19 événements chez 13 patients) avec 5 mg de saxagliptine contre 36,3% (750 événements chez 156 patients) avec glipizide. Hypoglycémie symptomatique confirmée (la glycémie d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) n'a été rapportée dans aucun des patients traités par la saxagliptine et chez 35 patients traités par le glipizide (8,1%) (p <0,0001).
Dans le module complémentaire de saxagliptine essai d'insuline, l'incidence globale de l'hypoglycémie rapportée était de 18,4% saxagliptine 5 mg et 19,9% pour le placebo. Cependant, l'incidence de confirmés hypoglycémie symptomatique (glycémie d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) était plus élevé avec la saxagliptine 5 mg (5,3%) par rapport au placebo (3,3%). Parmi les patients utilisant de l'insuline en association avec de la metformine, l'incidence de l'hypoglycémie symptomatique confirmée était de 4,8% avec la saxagliptine contre 1,9% avec placebo.
Dans le module complémentaire de saxagliptine essai de metformine plus sulfonylurée, l'incidence globale de rapport l'hypoglycémie était de 10,1% pour la saxagliptine 5 mg et de 6,3% pour le placebo. Confirmé une hypoglycémie a été rapportée chez 1,6% des patients traités par la saxagliptine et chez aucun des patients sous placebo.
Réactions d'hypersensibilité
Saxagliptine
Lié à l'hypersensibilité des événements, tels que l'urticaire et l'œdème facial dans l'analyse groupée à 5 études jusqu'à La semaine 24 a été rapportée chez 1,5%, 1,5% et 0,4% des patients reçus saxagliptine 2,5 mg, saxagliptine 5 mg et placebo, respectivement. Rien de tout cela les événements chez les patients qui ont reçu de la saxagliptine ont dû être hospitalisés ou l'ont été signalé comme mettant la vie en danger par les enquêteurs. Un traité à la saxagliptine patient dans cette analyse groupée abandonné en raison de l'urticaire généralisée et œdème facial.
Infections
Saxagliptine
Dans le non aveuglé, contrôlé , base de données des essais cliniques pour la saxagliptine à ce jour, il y en a eu 6 (0,12%) rapports de tuberculose chez les 4959 patients traités par la saxagliptine (1,1 per 1000 patients-années) par rapport à aucun rapport de tuberculose parmi les 2868 patients traités par comparateur. Deux de ces six cas ont été confirmés tests de laboratoire. Les autres cas avaient des informations limitées ou avaient diagnostic présomptif de la tuberculose. Aucun des six cas ne s'est produit dans le États-Unis ou en Europe occidentale. Un cas s'est produit au Canada chez un patient originaire d'Indonésie qui avait récemment visité l'Indonésie. La durée de le traitement par la saxagliptine jusqu'au rapport de tuberculose variait de 144 à 929 jours. Le nombre de lymphocytes post-traitement était systématiquement dans la référence plage pour quatre cas. Un patient souffrait de lymphopénie avant le début de saxagliptine qui est restée stable tout au long du traitement par la saxagliptine. La finale le patient avait un nombre de lymphocytes isolés inférieur à la normale d'environ quatre mois avant le rapport de tuberculose. Il n'y a eu aucun rapport spontané tuberculose associée à l'utilisation de la saxagliptine. La causalité ne l'a pas été établi et il y a trop peu de cas à ce jour pour déterminer si la tuberculose est liée à l'utilisation de la saxagliptine.
Il y a eu un cas de a infection opportuniste potentielle dans l'essai clinique contrôlé sans aveugle base de données à ce jour chez un patient traité à la saxagliptine qui a développé un suspect septicémie mortelle à salmonelles d'origine alimentaire après environ 600 jours de saxagliptine thérapie. Il n'y a eu aucun rapport spontané d'infections opportunistes associé à l'utilisation de la saxagliptine.
Signes vitaux
Saxagliptine
Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux n'a été observé chez les patients traités par la saxagliptine seule ou en association avec metformine.
Tests de laboratoire
Comptes absolus de lymphocytes
Saxagliptine
Il y a eu une diminution moyenne liée à la dose en absolu nombre de lymphocytes observé avec la saxagliptine. À partir d'un absolu moyen de référence nombre de lymphocytes d'environ 2200 cellules / microL, diminutions moyennes de environ 100 et 120 cellules / microL avec 5 mg de saxagliptine et 10 mg , respectivement, par rapport au placebo ont été observés à 24 semaines dans une piscine analyse de cinq études cliniques contrôlées contre placebo. Des effets similaires l'ont été observé lorsque la saxagliptine 5 mg et la metformine ont été co-administrées patients naïfs de traitement par rapport au placebo et à la metformine. Il n'y en avait pas différence observée pour la saxagliptine 2,5 mg par rapport au placebo. La proportion des patients dont le nombre de lymphocytes était ≤ 750 cellules / microL était de 0,5%, 1,5%, 1,4% et 0,4% dans la saxagliptine 2,5 mg, 5 mg, 10 mg et groupes placebo, respectivement. Chez la plupart des patients, la récidive ne l'était pas observé avec une exposition répétée à la saxagliptine bien que certains patients l'aient fait diminutions récurrentes lors de la rédéfi qui ont conduit à l'arrêt de saxagliptine. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'étaient pas associées effets indésirables cliniquement pertinents. La posologie de 10 mg de saxagliptine n'est pas un dosage approuvé.
La signification clinique de cette diminution des lymphocytes le nombre par rapport au placebo n'est pas connu. Lorsque cliniquement indiqué, comme dans les paramètres d'infection inhabituelle ou prolongée, le nombre de lymphocytes doit être mesuré. L'effet de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients atteints anomalies lymphocytaires (par ex., virus de l'immunodéficience humaine) est inconnu.
Concentrations de vitamine B12
Chlorhydrate de metformine
La metformine peut abaisser les concentrations sériques de vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sur KOMBIGLYZE XR et toute anomalie apparente doit être appropriée enquêté et géré.
Expérience post-commercialisation
Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de la saxagliptine. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, ce n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le médicament exposition.
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie , œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives.
- Pancréatite aiguë.
- Arthralgie sévère et invalidante.
Saxagliptine
Dans un essai clinique contrôlé, saxagliptine administrée une fois par jour par voie orale chez des sujets sains à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant 2 semaines (80 fois le MRHD) n'avaient pas de clinique liée à la dose effets indésirables et aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ou le cœur taux.
En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré conformément à la dictée par le état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite actif sont éliminés par hémodialyse (23% de la dose sur 4 heures).
Chlorhydrate de metformine
Surdosage de metformine du chlorhydrate s'est produit, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais sans causalité une association avec le chlorhydrate de metformine a été établie. Acidose lactique a été signalé dans environ 32% des cas de surdosage de metformine. La metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 mL / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination du médicament accumulé des patients chez lesquels un surdosage de metformine est suspecté.
Saxagliptine
Chez les patients de type 2 diabète sucré, l'administration de saxagliptine inhibe l'activité enzymatique DPP4 pour une période de 24 heures. Après une charge de glucose par voie orale ou un repas, ce DPP4 l'inhibition a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des niveaux circulants d'actifs GLP-1 et GIP, diminution des concentrations de glucagon et augmentation sécrétion d'insuline dépendante du glucose provenant des cellules bêta pancréatiques. La montée en l'insuline et la diminution du glucagon ont été associées à une glycémie à jeun plus faible concentrations et excursion réduite en glucose après une charge de glucose par voie orale ou un repas.
Électrophysiologie cardiaque
Saxagliptine
Dans un randomisé, en double aveugle, étude comparative active contrôlée contre placebo à 4 voies utilisant la moxifloxacine chez 40 sujets sains, la saxagliptine n'était pas associée cliniquement allongement significatif de l'intervalle QTc ou de la fréquence cardiaque à des doses quotidiennes jusqu'à 40 mg (8 fois le MRHD).
KOMBIGLYZE XR
Bioéquivalence et effet alimentaire de KOMBIGLYZE XR a été caractérisé par un régime hypocalorique. Le régime hypocalorique consistait en 324 kcal avec une composition de repas contenant 11,1% de protéines, 10,5% gras et 78,4% de glucides. Les résultats des études de bioéquivalence en bonne santé les sujets ont démontré que les comprimés combinés KOMBIGLYZE XR sont bioéquivalents à la co-administration des doses correspondantes de saxagliptine (ONGLYZA®) et de chlorhydrate de metformine à libération prolongée (GLUCOPHAGE® XR) sous forme de comprimés individuels sous nourris conditions.
Saxagliptine
La pharmacocinétique de la saxagliptine et son métabolite actif, la 5-hydroxy saxagliptine étaient similaires en sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. La Cmax et les valeurs AUC de la saxagliptine et de son le métabolite actif a augmenté proportionnellement dans la plage de doses de 2,5 à 400 mg. Après une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, la moyenne les valeurs plasmatiques d'ASC de la saxagliptine et de son métabolite actif étaient de 78 ng • h / ml et 214 ng • h / mL, respectivement. Les valeurs plasmatiques Cmax correspondantes étaient respectivement de 24 ng / ml et 47 ng / ml. Le la variabilité moyenne (% CV) de l'ASC et de la Cmax pour la saxagliptine et son métabolite actif était moindre que 25%.
Aucune accumulation appréciable de soit de la saxagliptine, soit son métabolite actif a été observé avec des répétitions dosage une fois par jour à n'importe quel niveau de dose. Aucune dépendance à la dose et au temps n'a été observée dans la clairance de la saxagliptine et de son métabolite actif sur 14 jours de dosage une fois par jour de saxagliptine à des doses allant de 2,5 à 400 mg.
Chlorhydrate de metformine
Cmax à libération prolongée de metformine est atteint avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. À l'état d'équilibre, l'ASC et la Cmax sont moins que proportionnels à la dose metformine à libération prolongée dans la plage de 500 à 2000 mg. Après répété administration de metformine à libération prolongée, la metformine ne s'est pas accumulée plasma. La metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas métabolisme hépatique. Taux plasmatiques maximaux de comprimés à libération prolongée de metformine sont environ 20% inférieurs à la même dose de metformine comprimés à libération immédiate, cependant, le degré d'absorption (tel que mesuré par AUC) est similaire entre les comprimés à libération prolongée et les comprimés à libération immédiate.
Absorption
Saxagliptine
Le temps médian au maximum concentration (Tmax) après la dose de 5 mg une fois par jour était de 2 heures pour la saxagliptine et de 4 heures pour son métabolite actif. L'administration d'un repas riche en graisses a abouti à un augmentation de Tmax de saxagliptine d'environ 20 minutes par rapport aux conditions de jeûne. Là était une augmentation de 27% de l'ASC de la saxagliptine lorsqu'elle était administrée avec un repas par rapport à des conditions rapides. La saxagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les aliments n'ont aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la saxagliptine lorsque administré en comprimés combinés KOMBIGLYZE XR.
Chlorhydrate de metformine
Après une dose orale unique de metformine à libération prolongée, la Cmax est atteinte avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. Bien que l'étendue de l'absorption de la metformine (telle que mesurée par l'ASC) du comprimé à libération prolongée de metformine a augmenté d'environ 50% lorsque administré avec de la nourriture, il n'y a eu aucun effet de la nourriture sur la Cmax et le Tmax de la metformine. Les repas riches en graisses et faibles avaient la même chose effet sur la pharmacocinétique de la metformine à libération prolongée. La nourriture n'a pas effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine lorsqu'elle est administrée en tant que Comprimés combinés KOMBIGLYZE XR.
Distribution
Saxagliptine
Le in vitro liaison aux protéines de la saxagliptine et son métabolite actif dans le sérum humain sont négligeables. Par conséquent, changements dans les taux de protéines sanguines dans divers états pathologiques (par ex., rénal ou insuffisance hépatique) ne devrait pas modifier l'élimination de la saxagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Études de distribution avec la metformine à libération prolongée n'a pas été réalisée; cependant, l'apparent volume de distribution (V / F) de metformine après des doses orales uniques de metformine à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine l'est liés par négligence aux protéines plasmatiques, contrairement aux sulfonylurées, qui le sont plus de 90% de protéines liées. La metformine se transforme en érythrocytes, la plupart probablement en fonction du temps. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques et est donc moins susceptible d'interagir avec des médicaments fortement liés aux protéines tels que sous forme de salicylates, sulfonamides, chloramphénicol et probénécide, par rapport à les sulfonylurées, qui sont fortement liées aux protéines sériques.
Métabolisme
Saxagliptine
Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP4, qui est à moitié aussi puissant que saxagliptine. Par conséquent, de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 / 5 modifieront le pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.
Chlorhydrate de metformine
Études intraveineuses à dose unique chez les sujets sains, démontrer que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans le urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite ne l'a été identifié chez l'homme) ou excrétion biliaire.
Études sur le métabolisme avec aucun comprimé de metformine à libération prolongée n'a été effectué.
Excrétion
Saxagliptine
La saxagliptine est éliminée par voies rénales et hépatiques. Après une dose unique de 50 mg de 14C-saxagliptine, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son métabolite actif et de radioactivité totale respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~ 230 ml / min) était supérieure à la moyenne estimée taux de filtration glomérulaire (~ 120 ml / min), suggérant une excrétion rénale active. Un total de 22% de la radioactivité administrée a été récupéré dans des excréments représentant la fraction de la dose de saxagliptine excrété dans la bile et / ou le médicament non absorbé du tractus gastro-intestinal. Après une dose orale unique de saxagliptine 5 mg à des sujets sains, la moyenne la demi-vie terminale plasmatique (t1 / 2) de la saxagliptine et de son métabolite actif était de 2,5 et 3,1 heures respectivement.
Chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois plus que la clairance de la créatinine, ce qui indique cela la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après oral administration, environ 90% du médicament absorbé est éliminé via le voie rénale dans les 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est approximative 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.