Климодиен

Contraception orale

Климодиен® est indiqué pour une utilisation par les femmes pour prévenir la grossesse.

L'efficacité de Климодиен chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC)> 30 kg / m² n'a pas été évaluée.

Saignement menstruel lourd

Климодиен est également indiqué pour le traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique qui choisissent utiliser un contraceptif oral comme méthode de contraception.

Comment prendre Климодиен

Pour atteindre une efficacité contraceptive maximale, Климодиен doit être pris exactement comme indiqué. Prenez un comprimé par voie orale à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris dans l'ordre dirigé sur le blister. Les comprimés ne doivent pas être ignorés ou l'admission retardée de plus de 12 heures. Pour les instructions du patient sur les pilules manquées, voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA.

Comment commencer Климодиен

Demandez à la patiente de commencer à prendre Климодиен le premier jour de son cycle menstruel (c'est-à-dire le premier jour de ses saignements menstruels). Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA. Demandez au patient d'utiliser un contraceptif non hormonal comme secours pendant les 9 premiers jours.

Pour les femmes post-partum qui n'allaitent pas ou après un avortement au deuxième trimestre, commencez Климодиен au plus tôt 4 semaines après l'accouchement en raison du risque accru de thromboembolie. Si la patiente commence sur Климодиен postpartum et n'a pas encore eu de période, évaluez pour une éventuelle grossesse et demandez-lui d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire jusqu'à ce qu'elle ait pris Климодиен pendant 9 jours consécutifs. La possibilité d'ovulation et de conception avant le début du médicament doit également être envisagée.

Si le patient passe d'une méthode hormonale combinée telle que:

• Une autre pilule
• Anneau vaginal
• Patch
• Demandez-lui de prendre la première pilule jaune foncé le premier jour de son saignement de retrait. Elle ne devrait pas continuer à prendre les pilules de son précédent pack de contraception. Si elle n'a pas de saignement de retrait, excluez la grossesse avant de commencer Климодиен.
• Si elle a déjà utilisé un anneau vaginal ou un patch transdermique, elle doit commencer à utiliser Климодиен le jour où l'anneau ou le patch est retiré.
• Demandez au patient d'utiliser une méthode de secours non hormonale telle qu'un préservatif ou un spermicide pendant les 9 premiers jours.

Si le patient passe d'une méthode progestative uniquement telle qu'un :

• Pilule progestative uniquement
• Implant
• Système intra-utérin
• Injection
• Demandez-lui de prendre la première pilule jaune foncé le jour où elle aurait pris sa prochaine pilule progestative uniquement ou le jour du retrait de son implant ou de son système intra-utérin ou le jour où elle aurait eu sa prochaine injection.
• Demandez au patient d'utiliser une méthode de secours non hormonale telle qu'un préservatif ou un spermicide pendant les 9 premiers jours.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de vomissements ou de diarrhée sévères, l'absorption peut ne pas être complète et des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises. Si des vomissements ou de la diarrhée surviennent dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé coloré, cela peut être considéré comme un comprimé manqué.

Ne prescrivez pas Климодиен aux femmes qui sont connues pour avoir les caractéristiques suivantes:

• Un risque élevé de maladies thrombotiques artérielles ou veineuses. Les exemples incluent les femmes connues pour:
  • Fumée, si elle a plus de 35 ans
  • Avoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, maintenant ou dans le passé
  • Avoir une maladie cérébrovasculaire
  • Avoir une maladie coronarienne
  • Avoir des maladies rythmiques valvulaires ou thrombogènes thrombogènes du cœur (par exemple, endocardite bactérienne subaiguë avec maladie valvulaire ou fibrillation auriculaire)
  • Ont hérité ou acquis des hypercoagulopathies
  • Avoir une hypertension non contrôlée
  • Avoir un diabète sucré avec une maladie vasculaire
  • Avoir des maux de tête avec des symptômes neurologiques focaux ou avoir des migraines avec ou sans aura s'il a plus de 35 ans
• Saignement utérin anormal non diagnostiqué
• Cancer du sein ou autre cancer sensible aux œstrogènes ou aux progestatifs, maintenant ou dans le passé
• Tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ou maladies du foie.
• Grossesse, car il n'y a aucune raison d'utiliser des COC pendant la grossesse.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Troubles thromboemboliques et autres problèmes vasculaires

Arrêtez Климодиен en cas d'événement thrombotique artériel ou veineux (TEV).

L'utilisation de COC augmente le risque de thromboembolie veineuse. Cependant, la grossesse augmente le risque de thromboembolie veineuse autant ou plus que l'utilisation de COC. Le risque de TEV chez les femmes utilisant des COC a été estimé à 3 à 9 pour 10 000 femmes-années. Le risque de TEV est le plus élevé au cours de la première année d'utilisation. Les données d'une grande étude prospective de sécurité des cohortes de divers COC suggèrent que ce risque accru, par rapport à celui des utilisateurs non COC, est le plus élevé au cours des 6 premiers mois d'utilisation du COC. Les données de cette étude de sécurité indiquent que le plus grand risque de TEV est présent après le démarrage initial d'un COC ou le redémarrage (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus) du même COC ou d'un COC différent

L'utilisation de COC augmente également le risque de thromboses artérielles telles que les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque de ces événements.

Le risque de maladie thromboembolique due à des contraceptifs oraux disparaît progressivement après l'arrêt de l'utilisation du COC.

Si possible, arrêtez Климодиен au moins 4 semaines avant et pendant 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure ou d'autres chirurgies connues pour présenter un risque élevé de thromboembolie.

Commencez Климодиен au plus tôt 4 semaines après l'accouchement, chez les femmes qui n'allaitent pas. Le risque de thromboembolie post-partum diminue après la troisième semaine post-partum, tandis que le risque d'ovulation augmente après la troisième semaine post-partum.

Il a été démontré que les COC augmentent à la fois les risques relatifs et attribuables des événements cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux thrombotiques et hémorragiques), bien que, en général, le risque soit plus élevé chez les femmes âgées (> 35 ans), hypertendues qui fument également. Les COC augmentent également le risque d'AVC chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque sous-jacents.

Les contraceptifs oraux doivent être utilisés avec prudence chez les femmes présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

Arrêtez Климодиен en cas de perte inexpliquée de vision, de proptose, de diplopie, de papilledème ou de lésions vasculaires rétiniennes. Évaluez immédiatement la thrombose veineuse rétinienne.

Carcinome des seins et des organes reproducteurs

Les femmes qui ont ou ont actuellement un cancer du sein ne doivent pas utiliser Климодиен car le cancer du sein est une tumeur hormonalement sensible.

Il existe des preuves substantielles que les COC n'augmentent pas l'incidence du cancer du sein. Bien que certaines études antérieures suggèrent que les COC pourraient augmenter l'incidence du cancer du sein, des études plus récentes n'ont pas confirmé de tels résultats.

Certaines études suggèrent que les COC sont associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus ou de néoplasie intraépithéliale. Cependant, il existe une controverse sur la mesure dans laquelle ces résultats peuvent être dus à des différences de comportement sexuel et à d'autres facteurs.

Les biopsies de l'endomètre réalisées dans un sous-ensemble de sujets dans un essai clinique de phase 3 Климодиен n'ont révélé aucun résultat inattendu ou concernant pour les sujets prenant des COC.

Maladie du foie

Arrêtez Климодиен si l'ictère se développe. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'arrêt de l'utilisation du COC jusqu'à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale et que le lien de causalité du COC soit exclu.

Les adénomes hépatiques sont associés à l'utilisation du COC. Une estimation du risque attribuable est de 3,3 cas / 100 000 utilisateurs de COC. La rupture des adénomes hépatiques peut entraîner la mort par hémorragie intra-abdominale.

Des études ont montré un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire chez les utilisateurs à long terme (> 8 ans) de COC. Cependant, le risque attribuable de cancers du foie chez les utilisateurs de COC est inférieur à un cas par million d'utilisateurs.

Une cholestase orale liée à la contraception peut survenir chez les femmes ayant des antécédents de cholestase liée à la grossesse. Les femmes ayant des antécédents de cholestase liée au COC peuvent voir la condition se reproduire avec une utilisation ultérieure du COC.

Pression artérielle élevée

Pour les femmes souffrant d'hypertension bien contrôlée, surveillez la pression artérielle et arrêtez Климодиен si la pression artérielle augmente de manière significative. Les femmes souffrant d'hypertension non contrôlée ou d'hypertension avec une maladie vasculaire ne doivent pas utiliser de COC.

Une augmentation de la pression artérielle a été signalée chez les femmes prenant des COC, et cette augmentation est plus probable chez les femmes âgées et avec une durée d'utilisation prolongée. L'incidence de l'hypertension augmente avec l'augmentation de la concentration de progestatif.

Maladie de la vésicule biliaire

Des études suggèrent un petit risque relatif accru de développer une maladie de la vésicule biliaire chez les utilisateurs de COC.

Effets métaboliques glucides et lipidiques

Surveillez attentivement les femmes prédiabétiques et diabétiques qui prennent Климодиен. Les COC peuvent diminuer la tolérance au glucose d'une manière liée à la dose.

Envisagez une contraception alternative pour les femmes souffrant de dyslipidémie incontrôlée. Une petite proportion de femmes subiront des changements lipidiques défavorables lorsqu'elles seront sous COC.

Les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie ou de leurs antécédents familiaux peuvent présenter un risque accru de pancréatite lors de l'utilisation de COC.

Maux de tête

Si une femme prenant Климодиен développe de nouveaux maux de tête récurrents, persistants ou graves, évaluez la cause et arrêtez Климодиен si indiqué.

Une augmentation de la fréquence ou de la gravité de la migraine pendant l'utilisation du COC (qui peut être prodromique d'un événement cérébrovasculaire) peut être une raison pour l'arrêt immédiat du COC

Irrégularités hémorragiques

Des saignements et des taches révolutionnaires surviennent parfois chez les patients sous COC, en particulier pendant les trois premiers mois d'utilisation. Si le saignement persiste ou survient après des cycles auparavant réguliers, vérifiez les causes telles que la grossesse ou la malignité. Si la pathologie et la grossesse sont exclues, les irrégularités hémorragiques peuvent disparaître avec le temps ou avec une modification d'un COC différent

Les femmes qui ne sont pas enceintes et utilisent Климодиен peuvent ressentir de l'aménorrhée. D'après les journaux des patients, l'aménorrhée survient dans environ 16% des cycles chez les femmes utilisant Климодиен. La grossesse doit être exclue en cas d'aménorrhée survenant en deux cycles consécutifs ou plus. Certaines femmes peuvent rencontrer une aménorrhée ou une oligoménorrhée après l'arrêt des COC, en particulier lorsqu'une telle condition était préexistante.

Sur la base des journaux des patients de trois essais cliniques évaluant l'innocuité et l'efficacité de Климодиен pour la contraception, 10 à 23% des femmes ont présenté des saignements intracycliques par cycle.

Utilisation du COC avant ou pendant la grossesse précoce

De vastes études épidémiologiques n'ont révélé aucun risque accru de malformations congénitales chez les femmes qui ont utilisé des contraceptifs oraux avant la grossesse. Les études ne suggèrent pas non plus d'effet tératogène, en particulier en ce qui concerne les anomalies cardiaques et les défauts de réduction des membres, lorsqu'ils sont pris par inadvertance au début de la grossesse. L'utilisation de contraceptifs oraux doit être interrompue si la grossesse est confirmée.

L'administration de contraceptifs oraux pour induire un saignement de sevrage ne doit pas être utilisée comme test de grossesse.

Dépression

Les femmes ayant des antécédents de dépression doivent être soigneusement observées et Климодиен interrompue si la dépression réapparaît sérieusement.

Interférence avec les tests de laboratoire

L'utilisation de COC peut modifier les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les facteurs de coagulation, les lipides, la tolérance au glucose et les protéines de liaison. Les femmes sous traitement hormonal substitutif à la thyroïde peuvent avoir besoin de doses accrues d'hormone thyroïdienne car les concentrations sériques de globulines liant la thyroïde augmentent avec l'utilisation de COC.

Surveillance

Une femme qui prend des COC devrait avoir une visite annuelle avec son fournisseur de soins de santé pour un contrôle de la pression artérielle et pour d'autres soins de santé indiqués.

Interactions médicamenteuses

Femmes qui prennent des médicaments à forte inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et St. Le millepertuis) ne doit pas choisir Климодиен comme contraceptif oral lors de l'utilisation de ces inducteurs et pendant au moins 28 jours après l'arrêt de ces inducteurs en raison de la possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive.

Autres conditions

Chez les femmes souffrant d'œdème de Quincke héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke. Le chloasma peut parfois survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance au chloasma doivent éviter l'exposition au soleil ou au rayonnement ultraviolet lors de la prise de COC.

Information sur le conseil aux patients

Voir «Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES). "

• Conseiller les patients que le tabagisme augmente le risque d'événements cardiovasculaires graves liés à l'utilisation du COC et que les femmes de plus de 35 ans et la fumée ne devraient pas utiliser de COC.
• Conseiller les patients que le risque accru de TEV par rapport aux non-utilisateurs de COC est plus élevé après avoir initialement commencé un COC ou redémarré (après un intervalle sans pilule de 4 semaines ou plus) le même COC ou un COC différent
• Conseiller les patients que Климодиен ne protège pas contre l'infection par le VIH (SIDA) et d'autres maladies sexuellement transmissibles.
• Conseiller les patients AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS associé aux COC.
• Informez les patients que Климодиен n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si la grossesse survient pendant le traitement par Климодиен, demandez au patient d'arrêter son apport.
• Conseiller les patients de prendre un comprimé par jour par voie orale à la même heure chaque jour dans l'ordre exact indiqué sur la plaquette thermoformée. Demandez aux patients quoi faire en cas de manque de pilules. Voir ce que je dois faire si je manque une section Pilules dans la FDA-Approved Étiquetage des patients.
• Conseiller les femmes qui prennent de forts inducteurs du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et St. Millepertuis) de ne pas choisir Климодиен comme contraceptif oral en raison de la possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive.
• Conseiller les patients à utiliser une méthode de contraception de secours ou alternative lorsque des inducteurs enzymatiques faibles ou modérés sont utilisés avec Климодиен.
• Conseiller les patientes qui allaitent ou qui souhaitent allaiter que les COC peuvent réduire la production de lait maternel. Cela est moins susceptible de se produire si l'allaitement est bien établi.
• Conseiller toute patiente qui démarre des COC post-partum et qui n'a pas encore eu de période, d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire jusqu'à ce qu'elle ait pris Климодиен pendant 9 jours consécutifs.
• Conseiller les patients qui peuvent provoquer une aménorrhée. Éliminer la grossesse en cas d'aménorrhée en deux cycles consécutifs ou plus.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des souris dosées oralement avec du diénogest par gavage à des doses de 5, 15 et 50 mg / kg / jour (mâles) et 10, 30 et 100 mg / kg / jour (femelles) les expositions systémiques chez les femmes étaient de 1,1, 3.5, et 10,6 fois l'exposition (AUC de diénogest) des femmes prenant une dose de 3 mg. Une incidence statistiquement significativement plus élevée de polypes stromaux de l'utérus a été observée chez les femelles ayant reçu 100 mg / kg. Dans une étude similaire chez le rat ayant reçu 1, 3 et 10 mg / kg pendant 104 semaines, 0,2, 1,4 et 6,1 fois l'exposition des femmes prenant une dose de 3 mg, il n'y avait pas de néoplasmes liés au médicament statistiquement significatifs.

Dienogest n'était pas mutagène in vitro tests de mutation inverse chez les bactéries, dans les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes périphériques humains, les cellules de lymphome de souris et les cellules pulmonaires de hamster chinois, et tests de synthèse d'ADN imprévue (UDS) chez les cellules de rat et de foie humain. Dienogest était également négatif dans un test in vivo du micronoyau de souris, un modèle d'initiation-promotion du foie de rat et un in vitro/ test UDS in vivo chez des rats femelles.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Il y a peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les femmes qui utilisent par inadvertance des COC pendant une grossesse précoce. Les études épidémiologiques et les méta-analyses n'ont pas trouvé de risque accru de malformations congénitales ou non génitales (y compris les anomalies cardiaques et les défauts de réduction des membres) après une exposition à des COC à faible dose avant la conception ou pendant une grossesse précoce.

L'administration de COC pour induire des saignements de sevrage ne doit pas être utilisée comme test de grossesse. Les COC ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse pour traiter l'avortement menacé ou habituel.

Les femmes qui n'allaitent pas peuvent commencer les COC au plus tôt quatre semaines après l'accouchement.

Mères infirmières

Dans la mesure du possible, conseillez à la mère qui allaite d'utiliser d'autres formes de contraception jusqu'à ce qu'elle ait sevré son enfant. Les COC contenant des œstrogènes peuvent réduire la production de lait chez les mères qui allaitent. Cela est moins susceptible de se produire une fois que l'allaitement est bien établi; cependant, cela peut se produire à tout moment chez certaines femmes. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs oraux et / ou de métabolites sont présentes dans le lait maternel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Климодиен ont été établies chez des femmes en âge de procréer. L'efficacité devrait être la même pour les adolescents postpubertaires de moins de 18 ans et pour les utilisateurs de 18 ans et plus. L'utilisation de ce produit avant la ménarche n'est pas indiquée.

Utilisation gériatrique

Климодиен n'a pas été étudié chez les femmes ménopausées et n'est pas indiqué dans cette population.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique de Климодиен n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'un effet nécessitant un ajustement de la dose soit présent.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Климодиен n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'arrêt de l'utilisation du COC jusqu'à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale.

Indice de masse corporelle

L'innocuité et l'efficacité de Климодиен chez les femmes avec un IMC> 30 kg / m² n'ont pas été évaluées.

Les effets indésirables graves suivants avec l'utilisation de COC sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Événements cardiovasculaires graves et AVC
• Événements vasculaires
• Maladie du foie

Les effets indésirables fréquemment rapportés par les utilisateurs de COC sont:

• Saignement utérin irrégulier
• Nausées
• Tendance mammaire
• Maux de tête

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Contraception et études sur le saignement menstruel lourd

Au total, 2 131 femmes, âgées de 18 à 54 ans, qui ont pris au moins une dose de Климодиен ont été inscrites à quatre essais cliniques de phase 3. Au total, 1 867 sujets ont été inclus dans deux études cliniques de phase 3 avec une durée de traitement allant jusqu'à 28 cycles avec Климодиен comme contraceptif oral et 264 sujets dans les deux essais cliniques de phase 3 avec une durée de traitement de 7 cycles évaluant Климодиен dans le traitement de lourd, prolongé, et / ou saignements menstruels fréquents chez les femmes sans pathologie organique.

Effets indésirables conduisant à l'arrêt de l'étude: 11,4% des femmes ont abandonné les essais cliniques en raison d'un effet indésirable; les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du traitement étaient des troubles menstruels (métrorhagie, ménorragie, menstruation irrégulière, hémorragie génitale, hémorragie vaginale, saignement utérin dysfonctionnel) (2,3%) l'humeur change (dépression, sautes d'humeur, humeur altérée, humeur déprimée, trouble dysthymique, pleurer) (1,2%) acné (1,1%) mal de crâne (y compris les migraines) (1,1%) et le poids a augmenté (0,7%).

Effets indésirables courants (≥ 2%): mal de crâne (y compris les migraines) (12,7%) douleur mammaire, inconfort ou sensibilité (7,0%) troubles menstruels (métrorhagie, menstruation irrégulière, ménorragie, hémorragie vaginale, saignement utérin dysfonctionnel, hémorragie génitale, saignement de sevrage anormal, hémorragie utérine) (6,9%) nausées ou vomissements (6,0%) acné (3,9%) l'humeur change (dépression, sautes d'humeur, humeur déprimée, humeur altérée, affecter la labilité, trouble dysthymique, pleurer) (3,0%) et un poids accru (2,9%).

Effets indésirables graves: infarctus du myocarde (2 cas), rupture du kyste ovarien (2 cas), thrombose veineuse profonde, hyperplasie nodulaire focale du foie, le léiomyome utérin, la cholécystite aiguë et la cholécystite acalculeuse chronique.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Климодиен. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles vasculaires: Événements thromboemboliques veineux et artériels (y compris emboli pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose cérébrale, infarctus du myocarde et AVC), hypertension

Affections hépatobiliaires: Maladie de la vésicule biliaire, hépatite

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Rétention hydrique, hypertriglycéridémie

Affections du système nerveux: Vertiges

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Chloasma, œdème de Quincke, érythème noueux, érythème polymorphe

Affections gastro-intestinales: Symptômes gastro-intestinaux (par exemple, douleurs abdominales)

Infections et infestations: Candidose vulvovaginale

Aucun effet grave de surdosage n'a été signalé, y compris l'ingestion par les enfants. Un surdosage peut provoquer des saignements de sevrage chez les femelles et des nausées.

L'œstrogène de Климодиен est un valérat d'estradiol, un promédicament synthétique du 17Ÿ-estradiol. Le progestatif de Климодиен est diénogest (DNG). DNG affiche les propriétés des dérivés de la 19-nortestostérone ainsi que les propriétés associées aux dérivés de la progestérone.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Климодиен sur l'allongement de l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée, en double aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et négative (placebo) contrôlée chez des sujets sains. Au total, 53 sujets ont reçu Климодиен (contenant 3 mg de diénogest et 2 mg d'estradiol valérat), 10 mg de diénogest et un placebo sous forme de doses une fois par jour pendant 4 jours et 400 mg de moxifloxacine sous forme de dose orale unique. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le QTc ajusté au placebo le plus important basé sur la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était inférieure à 10 ms, le seuil de préoccupation réglementaire.

Absorption

Après administration orale d'estradiol valéré, le clivage en 17β-estradiol et en acide valérique a lieu pendant l'absorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. Cela donne naissance à l'estradiol et à ses métabolites, l'estrone et d'autres métabolites. Les concentrations sériques maximales d'estradiol de 73,3 pg / mL sont atteintes à une médiane d'environ 6 heures (plage: 1,5 à 12 heures) et l'aire sous la courbe de concentration d'estradiol [AUC(0–24h) était de 1301 pg · h / ml après ingestion unique d'un comprimé contenant 3 mg d'estradiol valéré à jeun au jour 1 du régime séquentiel de 28 jours.

La biodisponibilité du diénogest est d'environ 91%. Les concentrations maximales de diénogest sérique de 91,7 ng / ml sont atteintes à une médiane d'environ 1 heure (plage: 0,5 à 1,5 heure) et l'aire sous la courbe de concentration diénogest [AUC(0– 24h) était de 964 ng / ml après administration orale unique de comprimé de Климодиен contenant 2 mg d'estradiol valérate / 3 mg de diénogest à jeun. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 1 à 8 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 jours de la même posologie de 2 mg de diénogest. Le taux d'accumulation moyen de l'ASC (0–24h) est d'environ 1,24.

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques moyens à l'état d'équilibre après des doses orales répétées d'un comprimé combiné de valérat d'estradiol à 2 mg / 3 mg de diénogest chez les femmes fertiles à jeun sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques sériques moyens (ET) à l'état d'équilibre (au jour 24) après des doses orales répétées de 2 mg EV / 3 mg de DNG les jours 8 à 24 du régime de 28 jours chez les femmes fertiles sous condition grillée (N = 15)

Effet alimentaire

L'apport alimentaire concomitant chez les femmes a entraîné une diminution de 28% de la Cmax diénogest et une augmentation de 23% de la Cmax de l'estradiol, tandis que l'exposition (ASC) du diénogest et de l'estradiol n'a pas changé.

Distribution

Dans le sérum, 38% de l'estradiol est lié à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), 60% à l'albumine et 2 à 3% circule sous forme libre. Un volume de distribution apparent d'environ 1,2 L / kg a été déterminé après administration intraveineuse (IV).

Une fraction relativement élevée (10%) du diénogest circulant est présente sous forme libre, environ 90% étant lié non spécifiquement à l'albumine. Dienogest ne se lie pas au SHBG et à la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd, ss) de diénogest est de 46 L après l'administration IV de 85 mcg ³H-diénogest.

Métabolisme

Après administration orale d'estradiol valéré, environ 3% de la dose est directement biodisponible sous forme d'estradiol. L'estradiol subit un effet de premier passage important et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. La famille CYP 3A est connue pour jouer le rôle le plus important dans le métabolisme de l'estradiol humain. Avec le métabolisme pré-systémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée par voie orale devient métabolisée avant d'entrer dans la circulation systémique. Les principaux métabolites sont l'estrone et ses conjugués sulfate ou glucuronide.

Le diénogest est largement métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), avec la formation de métabolites endocrinologiquement principalement inactifs. Le CYP3A4 a été identifié comme une enzyme prédominante catalysant le métabolisme du diénogest.

Excrétion

L'estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine, environ 10% étant excrétés dans les fèces. La demi-vie terminale de l'estradiol est d'environ 14 heures.

Le diénogest est principalement excrété par voie rénale sous forme de métabolites et le diénogest inchangé est la fraction dominante dans le plasma. La demi-vie terminale de diénogest est d'environ 11 heures.