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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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En monothérapie dans le traitement des états suivants:
convulsions partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans atteints d'épilepsie diagnostiquée pour la première fois.
Dans le cadre d'une thérapie complexe dans le traitement des conditions suivantes:
crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant de plus de 4 ans (concentré pour préparer une solution pour les infusions), 6 ans (tablettes recouvertes d'une pellicule), 1 mois (solution pour ingestion) souffrant d'épilepsie;
convulsions myocloniques chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans souffrant d'épilepsie myoclonique juvénile;
convulsions convulsives (tonico-cloniques) généralisées à l'échelle primaire chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique.
Le concentré pour préparer une solution pour les infusions peut être utilisé comme alternative temporaire lorsqu'il est impossible de prendre des formes orales du médicament.
Thérapie supplémentaire pour les crises partielles chez les adultes et les enfants de plus de 16 ans souffrant d'épilepsie.
À goutte à goutte, sous forme de perfusion, pendant 15 minutes.
La transition de l'oral à l'intrave et vice versa peut être effectuée tout en conservant la dose et la multiplicité de l'introduction.
Une bouteille de concentré pour préparer une solution pour perfusion contient 500 mg de lévétirazétam (100 mg / ml).
La dose quotidienne est divisée en deux introductions dans la même dose.
Avant utilisation, le concentré doit être dilué avec un solvant d'au moins 100 ml.
Instructions de dosage de solution
Dose, mg | Le volume du médicament | Le volume de solvant, ml | Temps d'inflation, min | Fréquence d'administration, une fois par jour | Dose quotidienne, mg / jour |
250 | 2,5 ml (la moitié de l'ampoule 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 500 |
500 | 5 ml (1 ampoule de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 1000 |
1000 | 10 ml (2 ampoules de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 2000 |
1500 | 15 ml (3 ampoules de 5 ml) | 100 | 15 | 2 | 3000 |
Comme solvants peuvent être utilisés :
- 0,9% de solution injectable de chlorure de sodium;
- Solution de lactate de Ringer pour injection;
- 5% de solution injectable de dextrose.
La solution maintient la stabilité chimique à une température de 15–25 ° C pendant 24 heures dans des sacs en PVC.
Cependant, du point de vue de la pureté microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après la reproduction.
Si nécessaire, le stockage de la solution à une température de 2 à 8 ° C est autorisé pendant 24 heures, à condition que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques. Dans ce cas, la responsabilité de la pureté microbiologique incombe à l'utilisateur.
Il n'est pas autorisé à utiliser le médicament lors du changement de couleur de la solution ou de l'apparence des inclusions mécaniques.
Monothérapie
Adultes et adolescents de plus de 16 ans. Le traitement doit commencer par une dose quotidienne de 500 mg, divisée en 2 introductions (250 mg 2 fois par jour). Après 2 semaines, la dose peut être augmentée à la thérapeutique initiale - 1000 mg (500 mg 2 fois par jour). La dose quotidienne maximale est de 3000 mg (1500 mg 2 fois par jour).
Dans le cadre d'une thérapie complexe
Enfants de 4 à 11 ans et adolescents de 12 à 17 ans avec un poids corporel allant jusqu'à 50 kg. Le traitement doit commencer par une dose quotidienne de 20 mg / kg, divisée en 2 introductions (10 mg / kg 2 fois par jour). Un changement de dose de 10 mg / kg peut être effectué toutes les 2 semaines jusqu'à ce que la dose quotidienne recommandée soit atteinte - 60 mg / kg (30 mg / kg 2 fois par jour). Si la dose quotidienne recommandée est insupportable, sa réduction est possible.
L'expérience clinique de l'utilisation de la perfusion de lévétirazétam dans une période supérieure à 4 jours est absente.
Une dose efficace minimale doit être appliquée.
Dosages recommandés pour les enfants (à partir de 4 ans) et les adolescents (jusqu'à 17 ans)
Poids corporel, kg | La dose initiale est de 10 mg / kg, 2 fois par jour | La dose maximale est de 30 mg / kg, 2 fois par jour |
15 | 150 mg 2 fois par jour | 450 mg 2 fois par jour |
20 | 200 mg 2 fois par jour | 600 mg 2 fois par jour |
25 | 250 mg 2 fois par jour | 750 mg 2 fois par jour |
à partir de 50 | 500 mg 2 fois par jour | 1500 mg 2 fois par jour |
Adultes et adolescents d'un poids corporel supérieur à 50 kg. Le traitement doit commencer par une dose quotidienne de 1000 mg, divisée en 2 introductions (500 mg 2 fois par jour). En fonction de la réaction clinique et de la tolérance du médicament, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à un maximum de 3000 mg (1500 mg 2 fois par jour). Un changement de dose de 500 mg 2 fois par jour peut être effectué toutes les 2 à 4 semaines.
La durée du traitement est déterminée par le médecin.
À l'intérieur, indépendamment de manger. La dose quotidienne est divisée en 2 doses à la même dose.
Les pilules sont prises en buvant suffisamment de liquide.
Les pilules ne sont pas destinées aux enfants de moins de 6 ans en raison de l'impossibilité de sélectionner la bonne dose.
Dans le cas d'une solution, le dosage est effectué à l'aide d'une seringue doseuse incluse dans le kit médicamenteux d'une capacité nominale de 10 ml (ce qui correspond à 1000 mg de lévétirazétam) avec un prix de division de 25 mg (ce qui correspond à 0,25 ml) . Une dose mesurée du médicament est élevée dans un verre d'eau (200 ml).
Le dosage de la solution est effectué à l'aide des seringues de mesure incluses dans le kit de distribution de médicaments. Il existe des seringues d'une capacité nominale:
- 10 ml (correspond à 1000 mg de lévétirazétam) et avec un prix de division de 0,25 ml (correspond à 25 mg) pour les enfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes;
- 3 ml (correspond à 300 mg) avec un prix de division de 0,1 ml (correspond à 10 mg) pour les enfants de 6 mois à 4 ans;
- 1 ml (correspond à 100 mg) et le prix de division de 0,05 ml (correspond à 5 mg) pour les enfants de 1 à 6 mois.
Une dose mesurée du médicament est élevée dans un verre d'eau ou un biberon.
Instruction pour le dosage de la solution à l'aide d'une seringue doseuse
1. Ouvrez le flacon: pour cela, appuyez sur le capuchon et tournez-le dans le sens antihoraire.
2. Insérez l'adaptateur de seringue dans le goulot d'étranglement, assurez-vous de bien le fixer, puis prenez la seringue et placez-la dans l'adaptateur.
3. Retournez la bouteille à l'envers.
4. Remplissez la seringue avec une petite quantité de solution, en tirant le piston vers le bas, puis appuyez sur le piston vers le haut (pour éliminer les bulles d'air).
5. En tirant le piston, remplissez la seringue d'une solution jusqu'à la division, correspondant à la quantité de ml de la solution prescrite par la dose du médecin.
6. Retournez le flacon avec votre cou vers le haut et sortez la seringue de l'adaptateur.
7. Entrez le contenu de la seringue dans un verre d'eau ou un biberon, en poussant le piston à l'arrêt.
8. Buvez tout le contenu du verre (ou biberon).
9. Rincez la seringue avec de l'eau.
dix. Fermez la bouteille avec un couvercle en plastique.
Monothérapie
Adultes et adolescents de plus de 16 ans. La dose quotidienne initiale est de 500 mg en 2 doses (250 mg 2 fois par jour). Après 2 semaines, la dose peut être augmentée à la thérapeutique initiale - 1000 mg (500 mg 2 fois par jour). La dose quotidienne maximale est de 3000 mg (1500 mg 2 fois par jour).
Dans le cadre d'une thérapie complexe
Enfants de 1 à 6 mois. La dose thérapeutique initiale est de 7 mg / kg 2 fois par jour. En fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 21 mg / kg 2 fois par jour. La modification de la dose ne doit pas dépasser ± 7 mg / kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. Une dose efficace minimale doit être attribuée.
Dosages recommandés pour les enfants de 1 à 6 mois
Poids corporel, kg | La dose initiale est de 7 mg / kg 2 fois par jour | La dose maximale est de 21 mg / kg 2 fois par jour |
4 | 28 mg (0,3 ml) 2 fois par jour | 84 mg (0,85 ml) 2 fois par jour |
5 | 35 mg (0,35 ml) 2 fois par jour | 105 mg (1,05 ml) 2 fois par jour |
7 | 49 mg (0,5 ml) 2 fois par jour | 147 mg (1,5 ml) 2 fois par jour |
Enfants de 6 mois à 11 ans et adolescents de 12 à 17 ans avec un poids corporel inférieur à 50 kg. Le traitement doit commencer par une dose de 20 mg / kg, divisée en 2 doses (10 mg / kg 2 fois par jour). En fonction de la réaction clinique et de la tolérance du médicament, la dose quotidienne peut être augmentée à 30 mg / kg 2 fois par jour. Un changement de dose de 20 mg / kg (10 mg / kg 2 fois par jour) de poids corporel peut être effectué toutes les 2 semaines. Une dose efficace minimale doit être appliquée.
Dosages recommandés pour les enfants (à partir de 6 mois) et les adolescents (jusqu'à 17 ans)
Poids corporel, kg | La dose initiale est de 10 mg / kg 2 fois par jour | La dose maximale est de 30 mg / kg 2 fois par jour |
6* | 60 mg (0,6 ml) 2 fois par jour | 180 mg (1,8 ml) 2 fois par jour |
10* | 100 mg (1 ml) 2 fois par jour | 300 mg (3 ml) 2 fois par jour |
15* | 150 mg (1,5 ml) 2 fois par jour | 450 mg (4,5 ml) 2 fois par jour |
20* | 200 mg (2 ml) 2 fois par jour | 600 mg (6 ml) 2 fois par jour |
25 | 250 mg 2 fois par jour | 750 mg 2 fois par jour |
à partir de 50** | 500 mg 2 fois par jour | 1500 mg 2 fois par jour |
* Les enfants d'un poids corporel de 25 kg ou moins sont préférables pour commencer le traitement par Keppra XR®, solution d'ingestion, 100 mg / ml.
** La posologie pour les enfants et les adolescents d'un poids corporel supérieur à 50 kg est la même que chez les adultes.
En raison de l'absence de la posologie nécessaire, les comprimés ne sont pas destinés au traitement des enfants d'une masse inférieure à 25 kg, lorsqu'une dose est prescrite à moins de 250 mg, ainsi qu'aux patients qui ont des difficultés à les avaler. Dans ces cas, il est recommandé de commencer le traitement en prenant le médicament sous la forme d'une solution d'ingestion.
Adultes et adolescents (de 12 à 17 ans) avec un poids corporel supérieur à 50 kg. La dose quotidienne initiale est de 1000 mg en 2 doses (500 mg 2 fois par jour). En fonction de la réaction clinique et de la tolérance du médicament, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à un maximum de 3000 mg (1500 mg 2 fois par jour). Un changement de dose de 500 mg 2 fois par jour peut être effectué toutes les 2 à 4 semaines.
Groupes de patients spéciaux
Violation de la fonction des reins. Étant donné que le lévétirazétam est excrété par les reins, lors de la prescription du médicament, les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être ajustés dans la mesure de la clairance de la créatinine.
La clairance de la créatinine pour les hommes peut être calculée en fonction de la concentration de créatinine sérique, selon la formule suivante:
Créatinine Cl, ml / min = (140 - âge, années) × poids corporel, kg / 72 × sérum de créatinine Cl, mg / dl
La clairance de la créatinine pour les femmes peut être calculée en multipliant la valeur obtenue par un coefficient de 0,85.
Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée en tenant compte de la surface du corps (PPT) selon la formule suivante:
Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2= Créatinine Cl, ml / min × 1,73 / installation PPT, m2
Correction de la dose pour les adultes
Échec rénal | Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2 | Mode de dosage |
Manquant (norme) | > 80 | de 500 à 1500 mg 2 fois par jour |
Facile | 50–79 | de 500 à 1000 mg 2 fois par jour |
Modéré | 30–49 | de 250 à 750 mg 2 fois par jour |
Lourd | <30 | de 250 à 500 mg 2 fois par jour |
Stage terminal (patients situés sur hémodialyse) | — | de 500 à 1000 mg 1 fois par jour* |
* Le premier jour de traitement par le lévétirazétam, une dose saturante de 750 mg est recommandée. Après dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Les enfants atteints d'insuffisance rénale doivent être corrigés de la dose de lévétirazétam, en tenant compte du degré d'insuffisance rénale.
Clairance de la créatinine (ml / min / 1,73 m2) peut être évalué sur la base de la définition de la créatinine sérique (mg / dl) pour les adolescents, les enfants et les nouveau-nés, en utilisant la formule suivante (formule Schwartz):
Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2= croissance, cm × ks / cl sérum de créatinine, mg / dl
ks = 0,45 pour les enfants de moins d'un an; ks = 0,55 pour les enfants de moins de 13 ans et les adolescentes; ks = 0,7 pour les adolescents.
Correction de la dose pour les nouveau-nés, les enfants et les adolescents d'un poids corporel inférieur à 50 kg
Échec rénal | Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2 | Mode de dosage | |
de 1 à 6 mois | à partir de 6 mois | ||
Manquant (norme) | > 80 | 7–21 mg / kg (0,07–0,21 ml / kg) 2 fois par jour | 10–30 mg / kg (0,1–0,3 ml / kg) 2 fois par jour |
Facile | 50–79 | 7–14 mg / kg (0,07–0,14 ml / kg) 2 fois par jour | 10–20 mg / kg (0,1–0,2 ml / kg) 1 fois par jour |
Modéré | 30–49 | 3,5–10,5 mg / kg (0,035–0,105 ml / kg) 2 fois par jour | 5–15 mg / kg (0,05–0,15 ml / kg) 2 fois par jour |
Lourd | <30 | 3,5–7 mg / kg (0,035–0,07 ml / kg) 2 fois par jour | 5–10 mg / kg (0,1–0,2 ml / kg) 2 fois par jour |
Stage terminal (patients situés sur hémodialyse) | — | 7–14 mg / kg (0,07–0,14 ml / kg) 1 fois par jour* | 10–20 mg / kg (0,1–0,2 ml / kg) 1 fois par jour** |
* Le premier jour de traitement par le lévétirazétam, une dose saturante de 10,5 mg / kg (0,105 ml / kg) est recommandée. Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg / kg (0,035 à 0,07 ml / kg) est recommandée.
** Le premier jour de traitement par le lévétirazétam, une dose saturante de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) est recommandée. Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg / kg (0,05 à 0,1 ml / kg) est recommandée.
Violation de la fonction hépatique. Les patients présentant une insuffisance pulmonaire et une gravité modérée n'ont pas besoin de corriger le mode de dosage. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée et une insuffisance rénale, une diminution de la clairance de la créatinine peut ne pas refléter pleinement la gravité de l'insuffisance rénale. Dans de tels cas, lors de la réduction de la créatinine <60 ml / min / 1,73 m2 une réduction de 50% de la dose quotidienne est recommandée.
À l'intérieur, boire suffisamment de liquide, indépendamment de manger.
Adultes et enfants de plus de 16 ans. La dose initiale est de 1000 mg une fois par jour.
La dose peut être ajustée par une augmentation de 1000 mg toutes les 2 semaines.
La dose quotidienne maximale est de 3000 mg.
Chez les patients âgés et les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine.
La clairance de la créatinine peut être calculée en fonction de la concentration de créatinine dans le sérum sanguin, selon la formule suivante.
Pour les hommes. Créatinine Cl, ml / min = (140 - âge, années) × poids corporel, kg / 72 × concentration de créatinine, mg / dl.
Pour les femmes. La valeur résultante est multipliée par 0,85.
Ensuite, la créatinine Cl est ajustée en fonction de la surface du corps (PPT) selon la formule suivante.
Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2 = (Cl créatinine, ml / min / PPT, m2) × 1,73.
L'état de la fonction des reins | Créatinine Cl, ml / min / 1,73 m2 | Dose et réception |
Norma | plus de 80 | 1000–3000 mg toutes les 24 heures |
Degré de violation facile | 50–79 | 1000–2000 mg toutes les 24 heures |
Le degré moyen de violation | 30–49 | 500-1500 mg toutes les 24 heures |
Grave degré de violation | moins de 30 | 500-1000 mg toutes les 24 heures |
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, une correction de la dose n'est pas nécessaire.
hypersensibilité au lévétirazétam ou à tout autre dérivé de la pyrrolidone, ainsi qu'à tout composant du médicament;
violation de la tolérance au fructose (solution d'ingestion);
les enfants de moins de 4 ans - pour se concentrer sur la préparation d'une solution pour les perfusions et jusqu'à 1 mois - pour une solution pour y entrer (la sécurité et l'efficacité du médicament ne sont pas établies).
Avec prudence : patients âgés (plus de 65 ans); maladies du foie au stade de la décompensation; insuffisance rénale.
hypersensibilité au lévétirazétam, dérivé de la pyrrolidone ou d'autres composants du médicament;
enfance jusqu'à 16 ans.
Avec prudence : insuffisance rénale, insuffisance hépatique sévère, âge de 65 ans et plus.
Dans les données post-commercialisation obtenues à partir de plusieurs registres de grossesse prospectifs, plus de 1000 cas d'utilisation de lévétirazétam en monothérapie au cours du premier trimestre de la grossesse ont été enregistrés. En général, ces données n'indiquent pas d'augmentation significative du risque de développer des malformations congénitales graves.
Les dommages tératogènes ne peuvent pas être complètement exclus. La thérapie avec plusieurs antiépileptiques est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie, de sorte que la monothérapie chez la femme enceinte est plus appropriée. Aucune étude clinique adéquate et strictement contrôlée sur l'innocuité de l'utilisation du lévétirazétam chez la femme enceinte n'a été menée, donc Epiterra n'est utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus. Les changements physiologiques dans le corps d'une femme pendant la grossesse peuvent affecter la concentration de lévétirazétam, comme d'autres antiépileptiques, dans le plasma sanguin. Pendant la grossesse, une diminution de la concentration de lévétirazétam dans le plasma sanguin a été notée. Cette diminution a été exprimée au III trimestre de la grossesse (jusqu'à 60% de la concentration de base au cours du III trimestre). L'utilisation du lévétirazétam chez la femme enceinte doit être effectuée sous un contrôle spécial. Il convient de garder à l'esprit que les interruptions de la thérapie antiépileptique peuvent entraîner une détérioration du cours de la maladie, ce qui peut nuire à la santé de la mère et du fœtus. Le lévétirazétam se distingue par le lait maternel, de sorte que l'utilisation d'Epiterra pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
Cependant, s'il est nécessaire d'utiliser du lévétirazétam pendant l'allaitement, le rapport bénéfice / risque du traitement doit être évalué en tenant compte de l'importance de l'allaitement maternel.
Dans les études animales, il n'y a eu aucun effet du lévétirazétam sur la fertilité.
Les données cliniques de l'effet du lévétirazétam sur la fertilité ne sont pas disponibles, le risque possible pour l'homme est inconnu.
Le profil des phénomènes indésirables présenté ci-dessous est basé sur une analyse des résultats des études contrôlées contre placebo, ainsi que sur l'expérience de l'utilisation post-commercialisation du lévétirazétam.
Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été la nazofaringite, la somnolence, les maux de tête, la fatigue et les étourdissements.
Le profil de sécurité du lévétirazétam est généralement similaire pour différents groupes d'âge d'adultes et d'enfants.
Les réactions indésirables sont répertoriées ci-dessous par système et autorité et fréquence d'occurrence: très souvent (≥1 / 10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000) et très rarement (.
Infections et invasions: très souvent - nazofaryngite; rarement - infections.
Du sang et du système lymphatique : rarement - thrombocytopénie, leucopénie; rarement - coquille, agranulocytose, neutropénie.
Du côté du système immunitaire : rarement - une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et des manifestations systémiques (ROBE-Sindrom).
Du côté métabolique : souvent - anorexie; rarement - une augmentation du poids corporel, une diminution du poids corporel.
Troubles mentaux : souvent - dépression, hostilité / agressivité, anxiété, insomnie, nervosité, irritabilité; rarement - tentatives de suicide, intentions suicidaires, troubles psychotiques, troubles du comportement, hallucinations, colère, confusion, labilité émotionnelle, gonflement de l'humeur, gonflement de l'humeur, excitation, trouble de la personnalité, rarement - attaques suicidaires.
Du côté du système nerveux : très souvent - somnolence, maux de tête; souvent - crampes, déséquilibre, étourdissements, léthargie, tremblements; rarement - amnésie, troubles de la mémoire, altération de la coordination / ataxie, pastezia, diminution de la concentration; rarement - choréoatétoz, dyskinésie, hyperkinésie.
Du côté du corps de vue: rarement - diplopie, vision floue.
Du côté de l'orgue auditif: souvent - vertige.
Du système respiratoire : souvent - toux.
Du système digestif : souvent - douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, vomissements, nausées; rarement - pancréatite.
Du système hépatobiliaire: rarement - un changement dans les échantillons fonctionnels du foie; rarement - insuffisance hépatique, hépatite.
Du côté de la peau : souvent - éruption cutanée; rarement - alopécie, eczéma, démangeaisons; rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme.
Du côté du système musculo-squelettique: rarement - faiblesse musculaire, myalgie.
Troubles généraux : souvent - asthénie / fatigue.
Blessures, complications des procédures : rarement - dommages accidentels.
Le risque d'anorexie est plus élevé avec l'utilisation simultanée de lévétirazétam et de topiramate.
Dans certains cas, la couverture capillaire a été restaurée après l'abolition du lévétirazétam.
Dans certains cas de shellopénie, une dépression de la moelle osseuse a été enregistrée.
Le profil d'innocuité des enfants dans les essais cliniques contrôlés contre placebo était comparable au profil d'innocuité du lévétirazétam chez l'adulte. Chez les enfants et les adolescents de 4 à 16 ans, les réactions indésirables suivantes ont été plus souvent enregistrées: vomissements (très souvent, 11,2%), excitation (souvent, 3,4%), humeur rapide (souvent, 2,1%), labilité émotionnelle (souvent, 1,7%), agressivité (souvent, 8,2%), comportement. Chez les enfants de 1 mois à 4 ans, les réactions indésirables suivantes ont été plus souvent enregistrées: irritabilité (très souvent, 11,7%) et mauvaise coordination (souvent, 3,3%).
Dans une étude contrôlée contre placebo en double aveugle, dont le but était de montrer que le médicament de sécurité n'est pas inférieur au placebo, les effets cognitifs et neuropsychologiques du médicament Keppra XR ont été évalués® chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des attaques partielles. Sur la base des résultats de l'étude, il a été conclu que Keppra XR® ne différait pas du placebo (non inférieur à lui) par rapport aux changements dans la quantité de points dans les sections «Attention et mémoire» et «Tamisage combiné de la mémoire» de l'échelle Leiter-P (Leiter-R) chez les patients ayant subi des recherches conformément au protocole, par rapport à la visite initiale.
À la suite de l'analyse de l'état comportemental et émotionnel à l'aide de l'outil validé - le questionnaire Akhenbach (Achenbach) - un comportement agressif a été révélé dans le groupe de patients prenant le médicament Keppra XR® Cependant, les patients prenant le médicament Keppra XR .® lors de l'observation à long terme dans la phase ouverte de l'étude, ils n'ont pas démontré de détérioration de l'état comportemental et émotionnel, en particulier les indicateurs de comportement agressif ne se sont pas détériorés par rapport au niveau initial.
Le profil de sécurité ci-dessous est basé sur une analyse des résultats de la recherche clinique et de l'expérience avec les demandes post-inscription. Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été la nazofaringite, la somnolence, les maux de tête, la fatigue et les étourdissements.
Le profil de sécurité du lévétirazétam est généralement similaire pour différents groupes d'âge d'adultes et d'enfants.
Les effets secondaires sont classés selon la fréquence suivante: très souvent ≥1 / 10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1 1000); très rarement (<1/1000).
Infections et invasions: très souvent - nazofaryngite; rarement - infections.
Du sang et du système lymphatique : rarement - leucopénie, thrombocytopénie; rarement - coquille, neutropénie, agranulocytose.
Du côté du système immunitaire : rarement - une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et des manifestations systémiques (syndrome DRESS).
Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - anorexie; rarement - une augmentation du poids corporel, une diminution du poids corporel: rarement - une hyponatriémie.
Violation de la requête : souvent - dépression, hostilité / agressivité, anxiété, insomnie, nervosité / irritabilité; rarement - tentatives suicidaires, pensées suicidaires, troubles psychotiques, troubles du comportement, hallucinations, colère, confusion, labilité émotionnelle / sautes d'humeur, excitation, crise de panique; rarement - et.
Du côté du système nerveux : très souvent - somnolence, maux de tête; souvent - crampes, déséquilibre, étourdissements, léthargie, tremblements; rarement - amnésie, troubles de la mémoire, altération de la coordination / ataxie, pastezia, diminution de la concentration; rarement - choréoatétoz, dyskinésie, hyperkinésie.
Du côté du corps de vue: rarement - diplopie, vision floue.
Du côté de l'orgue auditif: souvent - vertige.
Du système respiratoire : souvent - toux.
Du côté de l'écran LCD: souvent - douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, vomissements, nausées, pancréatite.
Du foie et des voies biliaires: rarement - un changement dans les échantillons fonctionnels; rarement - insuffisance hépatique, hépatite.
De la peau et du tissu sous-cutané: souvent - éruption cutanée; rarement - démangeaisons, eczéma, alopécie; rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: rarement - myalgie, faiblesse musculaire.
Autre: souvent - asthénie / fatigue; rarement - dommages accidentels.
Le risque d'anorexie est plus élevé avec l'utilisation simultanée de lévétirazétam et de topiramate.
Des rapports de restauration des cheveux ont été signalés après l'abolition du lévétirazétam. Certains cas de shellopenia s'accompagnaient d'une oppression de la fonction de la moelle osseuse.
Le profil de sécurité léger chez les enfants est comparable au profil de sécurité des adultes.
Symptômes : somnolence, agitation, anxiété, agressivité, oppression de la conscience, dépression de la respiration, coma.
Traitement: pendant la période aiguë - induction de vomissements et de lavages gastriques dans le but ultérieur de charbon actif (avec une surdose de formes orales). Il n'y a pas d'antidote spécifique de lévétirazétam. Si nécessaire, un traitement symptomatique est effectué à l'hôpital par hémodialyse (l'efficacité de la dialyse pour le lévétirazétam est de 60%, pour son métabolite primaire - 74%).
Symptômes : somnolence, agitation, agression, oppression de la conscience, dépression de la respiration, coma.
Traitement: pendant la période aiguë - induction de vomissements, lavage gastrique, apport en charbon actif. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le lévétirazétam. Si nécessaire, un traitement symptomatique est effectué à l'hôpital par hémodialyse (l'efficacité de la dialyse pour le lévétirazétam est de 60%, pour le métabolite primaire - 74%).
Le lévétirazétam est une substance active du médicament Keppra XR® - est un dérivé de la pyrrolidone (énantiomère S α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide), dans la structure chimique, il diffère des antiépileptiques connus.
Le mécanisme d'action du lévétirazétam n'a pas été entièrement étudié, mais il est évident qu'il diffère du mécanisme d'action des fameux antiépileptiques.
Expériences in vitro et in vivo a montré que le lévétirazétam n'affecte pas les caractéristiques de base des cellules et de la transmission normale.
Recherche in vitro a montré que le lévétirazétam affecte la concentration intra-néironale des ions Sa2+freinage partiel du courant de Sa2+ par des canaux de type N et la réduction de la libération de calcium des dépôts intra-neuronaux. De plus, le lévétirazétam restaure partiellement les courants par des canaux dépendants de la GAMK et de la glycine, réduits par le zinc et les β-carbonines.
L'un des mécanismes présumés est basé sur une liaison avérée avec des vésicules synaptiques de glycoprotéine SV2A contenues dans la matière grise du cerveau et de la moelle épinière. On pense que de cette manière un effet antisudentiel est réalisé, qui s'exprime en contrecarrant l'hypersynchronisation de l'activité neuronale. De plus, le lévétirazétam affecte les récepteurs GAMK et les récepteurs de la glycine, modulant ces récepteurs à travers divers agents endogènes. Il ne modifie pas la neurotransmission normale, mais il supprime les épidémies neuronales d'épileptisforme induites par la bicuculine agoniste GAMK et l'excitation des récepteurs du glutamate. L'activité du médicament est confirmée par rapport aux crises d'épilepsie focales et généralisées (manifestations épileptiformes / réaction de photocopyxisme).
Le médicament anti-épileptique, dérivé de la pyrrolidone (s-énantiomère alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide), diffère par sa structure chimique des antiépileptiques connus.
Le mécanisme d'action du lévétirazétam n'a pas été entièrement étudié, mais il est évident qu'il diffère du mécanisme d'action des fameux antiépileptiques.
Recherche in vitro a montré que le lévétirazétam affecte la concentration intra-néironale des ions Sa2+freinage partiel du courant de Sa2+ par des canaux de type N et la réduction de la libération de calcium des dépôts intra-neuronaux. De plus, le lévétirazétam restaure partiellement les courants ioniques à travers les canaux dépendants de la GAMK et de la glycine réduits par le zinc et les carbonylines.
L'un des mécanismes présumés est basé sur une liaison avérée avec des vésicules synaptiques de glycoprotéine SV2A contenues dans la matière grise du cerveau et de la moelle épinière.
On pense que de cette manière un effet antisudentiel est réalisé, qui s'exprime en contrecarrant l'hypersynchronisation de l'activité neuronale. Il ne modifie pas la neurotransmission normale, mais il supprime les épidémies neuronales d'épileptisforme induites par la bicuculine agoniste GAMK et l'excitation des récepteurs du glutamate. L'activité du médicament est confirmée par rapport aux crises d'épilepsie focales et généralisées (manifestations épileptiformes / réaction de photocopyxisme).
La dose de lévétirazétam est de 1500 mg avec l'introduction de bioéquivalent à une dose de 1500 mg, prise sous forme de comprimés.
Le lévétirazétam est une substance bien soluble à haute capacité de pénétration. Le profil pharmaceutique est linéaire avec une faible variabilité et comparable chez les volontaires sains et les patients épileptiques.
Les paramètres temporels du profil pharmacocinétique indépendant du lévétirazétam sont confirmés dans / dans l'introduction de 1500 mg (2 fois par jour) pendant 4 jours.
La dépendance de la pharmacocinétique à l'égard du sexe, de la race et de l'heure de la journée n'a pas été observée.
Aspiration. Après avoir été pris à l'intérieur, les Leviteresets sont bien absorbés par l'écran LCD. L'aspiration se produit complètement et est de nature linéaire, de sorte que la concentration dans le plasma sanguin peut être prédite en fonction de la dose acceptée de lévétirazétam, exprimée en mg / kg de poids corporel. Le degré d'absorption du lévétirazétam ne dépend pas de la dose et du temps de consommation. La biodisponibilité est d'environ 100%. Cmax atteint 1,3 heure après l'administration orale de lévétirazétam à une dose de 1000 mg et à une seule réception est de 31 μg / ml, après admission répétée (2 fois par jour) - 43 μg / ml; après / en une seule introduction de 1500 mg Cmax atteint après 15 minutes et s'élevait à (51 ± 19) mcg / ml. L'égalité de condition est atteinte pendant 2 jours avec la double prise du médicament.
La pharmacocinétique du lévétirazétam chez l'enfant est linéaire dans la plage de doses de 20 à 60 mg / kg / jour, Cmax réalisé en 0,5 à 1 heure.
Distribution. La liaison du lévétirazétam et de son principal métabolite avec les protéines plasmatiques est inférieure à 10%. Vd est d'environ 0,5 à 0,7 l / kg.
Les données sur la distribution du médicament par tissu ne sont pas disponibles.
Métabolisme. La principale voie métabolique (24% de la dose) est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La formation du métabolite pharmacologiquement inactif primaire (ucb L057) se produit sans la participation du cytochrome P450 du foie. Le lévétirazétam n'affecte pas l'activité enzymatique des hépatocytes.
Dans des conditions in vitro le lévétirazétam et son principal métabolite n'ont pas été inhibés par les principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), ainsi que par l'activité de la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) et époxy. Le lévétirazétam n'a pas non plus affecté la glucuronation de l'acide valproéique in vitro.
La conclusion. Т1/2 du plasma sanguin d'un adulte est (7 ± 1) h et ne dépend pas du mode d'administration et du mode de mesure. La clairance totale moyenne est de 0,96 ml / min / kg. 95% du médicament est excrété par les reins. La clairance rénale du lévétirazétama et de l'Ucb L057 est de 0,6 et 4,2 ml / min / kg, respectivement.
Groupes de patients spéciaux
Patients âgés. Chez les patients âgés T1/2 augmente de 40% et s'élève à 10 à 11 heures, ce qui est associé à une violation de la fonction des reins dans cette catégorie de patients.
Violation de la fonction des reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du lévétirazétam et de son métabolite primaire est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Par conséquent, il est conseillé aux patients atteints d'insuffisance rénale de prendre une dose en fonction de la clairance de la créatinine. Au stade terminal de l'insuffisance rénale chez les patients adultes T1/2 est de 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Pendant la séance de dialyse de 4 heures, jusqu'à 51% du lévétirazétam est retiré.
Violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire et une gravité modérée, aucun changement significatif dans la clairance du lévétirazétam ne se produit. Chez la plupart des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétirazétam est réduite de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale concomitante.
Enfants. T1/2 chez les enfants de 4 à 12 ans après une seule administration orale du médicament à une dose de 20 mg / kg est de 6 heures. La clairance totale du lévétirazétam chez les enfants de 4 à 12 ans est d'environ 30% plus élevée que chez les adultes et dépend directement du poids corporel. Après administration orale répétée à une dose de 20–60 mg / kg pour les enfants de 4 à 12 ans, plasma Cmax atteint après 0,5–1 h et augmente linéairement et proportionnellement à la dose. La clairance totale moyenne est de 1,1 ml / min / kg.
T1/2 chez les enfants de 1 mois à 4 ans après une administration orale unique de 20 mg / kg de la solution pour ingestion à une concentration de 100 mg / ml est de 5,3 heures. Plasma Cmax atteint environ 1 heure après la prise du médicament. La clairance totale moyenne est de 1,5 ml / min / kg.
La biodisponibilité du lévétirazétam sous forme posologique de comprimés prolongés est similaire à la biodisponibilité du lévétirazétam sous forme posologique de comprimés à libération immédiate.
Les indicateurs pharmacocinétiques du lévétirazétam sont de nature linéaire et ont une faible variabilité intra et intergroupes. Indicateurs pharmacocinétiques tels que l'ASC et Cmax dans le plasma sanguin, proportionnel à l'apport unique à des doses intérieures de 1000, 2000 et 3000 mg. T1/2 levetirazetama - 7 heures.
Aspiration et distribution. Après l'avoir pris à l'intérieur, les lévétirazets sont presque complètement absorbés par l'écran LCD. Le lévétirazétam est légèrement associé aux protéines plasmatiques sanguines (moins de 10%). Vd proche du volume d'eau intra et extracellulaire.
Cmax le lévétirazétam dans le plasma sanguin est atteint environ 4 heures après la prise dans les comprimés à action prolongée, soit environ 3 heures de plus que lors de la prise de pilules à libération immédiate.
AUC et Cmax lévétirazétama avec une seule prise à l'intérieur de 2 comprimés. une action prolongée à une dose de 500 mg 1 fois par jour est comparable à la prise de comprimés dans la dose avec libération immédiate à une dose de 500 mg 2 fois par jour. Degré d'exposition (ASC0-24) Le lévétirazétam à la réception multiple de comprimés prolongés est proche de l'ASC0-24 lors de l'utilisation répétée de comprimés à libération immédiate. Cmax et Cmin le lévétirazétam était inférieur de 17 et 26%, respectivement, avec une utilisation répétée de comprimés prolongés par rapport à l'utilisation répétée de comprimés à libération immédiate. Lorsque vous prenez du lévétirazétam après avoir mangé à haute teneur en matières grasses, après un petit-déjeuner riche en calories Cmax et T moyenmax augmenter. Tmax augmente de 2 heures après avoir mangé.
Réception 2 comprimés. action prolongée à une dose de 750 mg de lévétirazétama bioéquivalent à l'utilisation simultanée de 3 comprimés. action prolongée à une dose de 500 mg.
Métabolisme. Le lévétirazétam n'est pas exposé à un métabolisme important dans le corps humain. La principale voie du métabolisme est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide, avec laquelle les acides carboniques des métabolites, le principal métabolite de l'USB L057 (24% de la dose) sont synthétisés, ce qui ne dépend pas de l'activité isopératoire du cytochrome P450 du foie. Le métabolite USB L057 n'a pas d'activité pharmacologique. Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un est formé à la suite de l'hydroxylation de l'anneau 2-oxo-pyrrolidone (2% de la dose) et l'autre à la suite de l'ouverture de l'anneau 2-oxo-pyrrolide en position 5 (1% de la dose) ). Il n'y a pas de perversions énantiomères du lévétirazétam ou de son principal métabolite.
In vitro, ainsi que dans des conditions naturelles, le lévétirazétam et son métabolite primaire n'ont pas supprimé l'activité des systèmes d'isoferment du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), glucuronyltransférase (UGT1A1 et UG in vitro le lévétirazétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproéique. Dans la culture des hépatocytes humains, le lévétirazétam a eu peu ou pas d'effet sur l'activité des isophéniums CYR1A2, SULT1E1 et UGT1A1.
Le lévétirazétam a été mal induit par l'activité des isophéniums CYR2B6 et CYR3A4.
Données sur les interactions médicamenteuses avec les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine in vitro et in vivo montrer cette induction importante des enzymes in vivo pas prévu. Par conséquent, l'interaction du lévétirazétam avec d'autres substances ou l'interaction d'autres substances avec le lévétirazétam est peu probable.
La conclusion. T1/2 le lévétirazétam chez l'adulte est de (7 ± 1) h et ne dépend pas du mode d'administration et du mode de mesure. La clairance totale moyenne est de 0,96 ml / min / kg et la clairance rénale est de 0,6 ml / min / kg. Le lévétirazétam est excrété par les reins par filtration enchevêtré, suivi d'une réabsorption partielle du canal. Le métabolite ucb L057 est excrété par filtration à billes et sécrétion active du canal avec une clairance rénale de 4 ml / min / kg. L'élimination du lévétirazétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine. La clience de lévétirazetama est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Cas cliniques particuliers
Chez les patients âgés, les données pharmacocinétiques sur l'utilisation du lévétirazétam sous forme médicamenteuse de comprimés prolongés ne suffisent pas. Chez les patients âgés (61–88 ans) avec Cl créatinine 30–74 ml / min par rapport aux volontaires sains lors de l'application d'une dose quotidienne de 2 doses pendant 10 jours, la clairance totale a diminué de 38%, la durée de T1/2 le lévétirazetama a augmenté de 2,5 heures.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, aucune modification significative légère à modérée de la clairance du lévétirazétam n'a été trouvée. Avec une insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétirazétam diminue de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale concomitante.
Chez les femmes par rapport aux hommes, les AUC (18 et 8%, respectivement) et C sont plus élevésmax (30 et 21%, respectivement). Néanmoins, la clairance du médicament ajustée en fonction du poids corporel était comparable.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (créatinine Cl 50–80 ml / min), la clairance du lévétirazétam diminue de 40%, avec une gravité modérée (créatinine Cl 30–50 ml / min) - de 50%, avec une insuffisance sévère degré (Cl créatinine inférieur à 30 ml / min) - par . Avec l'anurie (le stade terminal de l'insuffisance rénale), la clairance totale a diminué de 70% par rapport aux patients en bonne santé (créatinine Cl supérieure à 80 ml / min). Environ 50% du lévétirazétam est retiré du corps pendant la procédure standard d'hémodialyse de 4 heures.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, légère (classe A, 5–6 points sur l'échelle enfant-pépain) et moyenne (classe B, 7–9 points sur l'échelle enfant-pép), la gravité de la pharmacocinétique du lévétirazétama n'a pas changé . Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C, plus de 10 points sur l'échelle enfant-poison), la clairance totale est de 50% de la norme en raison d'une diminution de la clairance rénale. Une correction de la dose n'est pas requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.
- Médicament anti-épileptique [Provoepileptique signifie]
Le lévétirazétam n'affecte pas la concentration plasmatique de médicaments antiépileptiques (phénitoïne, carbamazépine, acide walproéique, phénobarbital, lamotridine, gabapentine, topiramate et primidon), et ces médicaments antiépileptiques n'affectent pas la concentration de lévétirazétam.
La clairance du lévétirazétama était 22% plus élevée chez les enfants prenant des médicaments anticonvulsivants - inducteurs des enzymes hépatiques microsomales - par rapport aux enfants qui ne les acceptent pas.
Une diminution de la sécrétion rénale du métabolite primaire a été observée lors de la prise de probénocide à une dose de 500 mg 4 fois par jour. L'effet du lévétirazétam avec prise simultanée avec du probénécide n'a pas été étudié, il est également inconnu lorsqu'il est pris avec des médicaments tels que les VAN, les sulfamides et le méthotrexate.
Le lévétirazétam dans une dose quotidienne de 1000 mg ne modifie pas la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et grenat à ailes gauches).
Le lévétirazétam dans une dose quotidienne de 2000 mg ne modifie pas la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine.
La digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n'affectent pas la pharmacocinétique du lévétirazétam.
Il n'y a pas de données sur l'effet des antiacides sur l'absorption du lévétirazétam.
L'exhaustivité de l'absorption du lévétirazétam ne change pas sous l'influence des aliments, tandis que le taux d'aspiration est légèrement réduit.
Il n'y a pas de données sur l'interaction du lévétirazétam avec l'alcool.
Le lévétirazétam n'affecte pas la concentration de médicaments antiépileptiques (phénitoïne, carbamazépine, acide walproéique, phénobarbital, lamotrijine, gabapentine et primidon) dans le plasma sanguin. À leur tour, ces antiépileptiques n'affectent pas la concentration de lévétirazétam dans le plasma sanguin.
Il n'y a pas de données sur les interactions médicamenteuses cliniquement significatives chez les enfants qui ont reçu du lévétirazétam à une dose de 60 mg / kg / jour. Une analyse rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants âgés de 4 à 17 ans souffrant d'épilepsie a confirmé qu'une ingestion supplémentaire n'affecte pas Css dans le plasma sanguin de carbamazépine et d'acide valproéique pris simultanément.
Néanmoins, les données indiquent que la clairance du lévétirazétama est 20% plus élevée chez les enfants prenant des antiépileptiques enziminducs. La correction de la dose dans ces cas n'est pas requise.
Le lévétirazétam dans une dose quotidienne de 1000 mg ne modifie pas la pharmacocinétique des contraceptifs oraux éthinylestradiol et norgestrel gauche.
Le lévétirazétam dans une dose quotidienne de 2000 mg ne modifie pas la pharmacocinétique de la warfarine et de la digoxine.
La digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n'affectent pas la pharmacocinétique du lévétirazétam.
Le probénécide (500 mg 4 fois par jour) réduit la clairance rénale du métabolite primaire du lévétirazétame. On suppose que les médicaments excrétés du corps en raison de la sécrétion rénale active sont également capables de réduire la clairance du métabolite. L'effet du lévétirazétam sur les probénécides et autres médicaments ayant un mécanisme d'excrétion similaire (y compris h. NPVS, sulfonilamides, métotrexate) reste flou.
Il n'y a pas de données sur l'effet des antiacides sur l'absorption du lévétirazétam.
Des rapports uniques ont été reçus sur la réduction de l'efficacité du lévétirazétam tout en utilisant simultanément du macrogol laxatif osmotique. Macrogol ne doit pas être pris pendant 1 heure avant et 1 heure après la prise de lévétirazétam.
Le degré d'absorption du lévétirazétam ne change pas sous l'influence des aliments, tandis que le taux d'aspiration est légèrement réduit.
Les données sur l'interaction du lévétirazétam avec l'alcool ne sont pas disponibles.
However, we will provide data for each active ingredient