Kanjinti

Cancer du sein adjuvant

KANJINTI est indiqué pour traitement adjuvant du nœud surexprimant HER2 positif ou négatif de nœud (ER / PR négatif ou avec une caractéristique à haut risque) sein cancer

• dans le cadre d'un schéma thérapeutique composé de doxorubicine, de cyclophosphamide et de paclitaxel ou de docétaxel
• dans le cadre d'un schéma thérapeutique avec docétaxel et carboplatine
• en monothérapie suivant un traitement à base d'anthracycline multimodalité.

Sélectionnez les patients pour la thérapie basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour un produit de trastuzumab

Cancer du sein métastatique

KANJINTI est indiqué:

• En association avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne de Cancer du sein métastatique surexprimant HER2
• En tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein surexprimant HER2 chez les patientes ayant reçu un ou plusieurs schémas de chimiothérapie pour une maladie métastatique.

Sélectionnez les patients pour la thérapie basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour un produit de trastuzumab

Cancer gastrique métastatique

KANJINTI est indiqué, en association avec le cisplatine et la capécitabine ou le 5-fluorouracile, pour le traitement des patients atteints de HER2 surexprimant la gastrique métastatique ou adénocarcinome à jonction gastro-œsophagienne qui n'ont pas reçu de traitement préalable pour les maladies métastatiques.

Sélectionnez les patients pour la thérapie basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour un produit de trastuzumab

Sélection du patient

Sélectionnez les patients en fonction de HER2 surexpression des protéines ou amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs . Évaluation de HER2 la surexpression des protéines et l'amplification du gène HER2 doivent être effectuées en utilisant Tests approuvés par la FDA spécifiques aux cancers du sein ou gastriques par les laboratoires avec compétence démontrée. Informations sur les tests approuvés par la FDA pour le la détection de la surexpression des protéines HER2 et de l'amplification du gène HER2 est disponible sur: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Évaluation de la protéine HER2 la surexpression et l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique métastatique devraient être effectuée à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiquement pour les cancers gastriques dus à différences gastriques vs. histopathologie mammaire, y compris membrane incomplète coloration et expression hétérogène plus fréquente de HER2 observée en gastrique cancers.

Mauvaises performances de test , y compris l'utilisation de tissus fixes suboptimaux, l'incapacité à utiliser spécifié réactifs, écart par rapport aux instructions de test spécifiques et non inclus des contrôles appropriés pour la validation du test peuvent conduire à des résultats peu fiables.

Doses et horaires recommandés

• Ne pas administrer en tant que poussée ou bolus intraveineux. Ne mélangez pas KANJINTI avec d'autres médicaments.
• Ne remplacez pas KANJINTI (trastuzumab-anns) pour ou avec l'ado-trastuzumab emtansine.

Traitement adjuvant, sein Cancer

Administrer selon l'un des les doses et les horaires suivants pour un total de 52 semaines de traitement par KANJINTI:

Pendant et après paclitaxel, docétaxel ou docétaxel et carboplatine:

• Dose initiale de 4 mg / kg en tant que perfusion intraveineuse sur 90 minutes puis à 2 mg / kg en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes par semaine pendant la chimiothérapie pour les 12 premières semaines (paclitaxel ou docétaxel) ou 18 semaines (docétaxel et carboplatine).
• Une semaine après la dernière dose hebdomadaire de KANJINTI, administrer KANJINTI à 6 mg / kg en perfusion intraveineuse pendant 30 à 90 minutes toutes les trois semaines.

En tant qu'agent unique dans les trois semaines après la fin de la chimiothérapie à base d'anthracycline multimodalité schémas:

• Dose initiale à 8 mg / kg en tant que perfusion intraveineuse sur 90 minutes.
• Doses ultérieures à 6 mg / kg as une perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines .
• Prolongation du traitement adjuvant au-delà d'un an n'est pas recommandé .

Traitement métastatique, sein Cancer

• Administrer KANJINTI, seul ou en association avec le paclitaxel, à une dose initiale de 4 mg / kg en 90 minutes perfusion intraveineuse suivie de doses hebdomadaires ultérieures de 2 mg / kg sous forme d'infusions intraveineuses de 30 minutes jusqu'à progression de la maladie.

Cancer gastrique métastatique

• Administrer KANJINTI à un dose initiale de 8 mg / kg en perfusion intraveineuse de 90 minutes suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg en perfusion intraveineuse sur 30 à 90 minutes toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie .

Considérations posologiques importantes

Si le patient a raté un dose de KANJINTI d'une semaine ou moins, puis la dose d'entretien habituelle (hebdomadaire calendrier: 2 mg / kg; calendrier trihebdomadaire: 6 mg / kg) doit être administré en tant que le plus tôt possible. N'attendez pas le prochain cycle prévu. KANJINTI ultérieur les doses d'entretien doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trihebdomadaires, respectivement.

Si le patient a raté un dose de KANJINTI de plus d'une semaine, une dose de rechargement de KANJINTI doit être administré sur environ 90 minutes (horaire hebdomadaire: 4 mg / kg ; calendrier trihebdomadaire: 8 mg / kg) dès que possible. KANJINTI ultérieur doses d'entretien (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; calendrier trihebdomadaire 6 mg / kg) doit être administré 7 jours ou 21 jours plus tard selon l'hebdomadaire ou horaires de trois semaines, respectivement.

Réactions de perfusion

• Diminuez le débit de perfusion pour des réactions de perfusion légères ou modérées
• Interrompez la perfusion patients atteints de dyspnée ou d'hypotension cliniquement significative
• Arrêtez KANJINTI pour les graves ou des réactions de perfusion potentiellement mortelles.

Cardiomyopathie

Évaluez la ventriculaire gauche fraction d'éjection (LVEF) avant le début de KANJINTI et régulièrement intervalles pendant le traitement. Retenir le dosage de KANJINTI pendant au moins 4 semaines pendant l'un des éléments suivants:

• ≥ 16% de diminution absolue dans la FEVG à partir des valeurs de prétraitement
• FEVG en dessous des limites institutionnelles de diminution normale et ≥ 10% absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement.

KANJINTI peut être repris si, dans les 4 à 8 semaines, la FEVG revient aux limites normales et à la diminution absolue par rapport à la ligne de base est ≤ 15%.

Arrêtez définitivement KANJINTI pour une baisse persistante (> 8 semaines) de la FEVG ou pour la suspension de Dosage de KANJINTI à plus de 3 reprises pour cardiomyopathie.

Préparation pour l'administration

Pour prévenir les erreurs de médication , il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament en préparation et administré est le KANJINTI (trastuzumab-anns) et non l'ado-trastuzumab emtansine.

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 420 mg de KANJINTI avec 20 ml d'eau bactériostatique pour injection (BWFI), USP , contenant de l'alcool benzylique à 0,9% à 1,1% comme conservateur pour donner a solution à doses multiples contenant 21 mg / ml de trastuzumab-anns qui délivre 20 ml (420 mg de trastuzumab-anns). Chez les patients présentant une hypersensibilité connue au benzyle alcool, reconstituer avec 20 ml d'eau stérile pour injection (SWFI) sans conservateur pour donner une solution à usage unique.

Utilisez un aseptique approprié technique lors de l'exécution des étapes de reconstitution suivantes:

• À l'aide d'une seringue stérile, lentement injecter les 20 ml de diluant dans le flacon contenant la poudre lyophilisée de KANJINTI, qui a un aspect de gâteau. Le le flux de diluant doit être dirigé vers le gâteau. Le flacon reconstitué donne une solution pour une utilisation à doses multiples, contenant 21 mg / ml de trastuzumab-anns.
• Agitez doucement le flacon pour vous aider reconstitution. NE PAS SECOUER .
• Léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laissez le flacon reposer sans être dérangé environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux devraient être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant administration, chaque fois que la solution et le conteneur le permettent. Inspectez visuellement particules et décoloration. La solution doit être exempte de visibilité particules, claires à légèrement opalescentes et incolores à jaune pâle.
• Conserver KANJINTI reconstitué au réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F); jeter KANJINTI inutilisé après 28 jours. Si KANJINTI l'est reconstitué avec SWFI sans conservateur, utiliser immédiatement et en jeter portion inutilisée. Ne pas congeler.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) de KANJINTI . Calculez le volume des 21 mg / ml reconstitués Solution KANJINTI nécessaire, retirez cette quantité du flacon et ajoutez-la à un poche de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP .
• N'UTILISEZ PAS DEXTROSE (5%) SOLUTION .
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution de KANJINTI pour perfusion diluée dans sacs en polychlorure de vinyle ou en polyéthylène contenant 0,9% de chlorure de sodium L'injection, USP, doit être conservée entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) pendant au plus 4 heures avant utilisation. Ne pas congeler.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Cardiomyopathie

Les produits à base de trastuzumab peuvent provoquer un cardiaque ventriculaire gauche dysfonctionnement, arythmies, hypertension, insuffisance cardiaque invalidante , cardiomyopathie et mort cardiaque . Les produits à base de trastuzumab peuvent également provoquer une baisse asymptomatique du ventriculaire gauche fraction d'éjection (LVEF).

L'incidence de l'incidence de 4 à 6 fois dysfonction myocardique symptomatique chez les patients recevant du trastuzumab produits en monothérapie ou en association par rapport à ceux non récepteurs produits à base de trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsque le trastuzumab le produit est administré avec une anthracycline.

Retenir KANJINTI pour une diminution absolue ≥ 16% FEVG à partir de valeurs de prétraitement ou d'une valeur FEVG inférieure aux limites institutionnelles de diminution normale et ≥ 10% absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement . La sécurité de la poursuite ou de la reprise de KANJINTI chez les patients atteints de trastuzumab cardiaque ventriculaire gauche induit par le produit le dysfonctionnement n'a pas été étudié.

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après avoir arrêté KANJINTI peut également présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque .

Surveillance cardiaque

Mener une évaluation cardiaque approfondie, y compris l'historique examen physique et détermination de la FEVG par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEVG immédiatement avant le début de KANJINTI
• Mesures FEVG tous les 3 mois pendant et après achèvement de KANJINTI
• Répétez la mesure de FEVG à des intervalles de 4 semaines si KANJINTI est retenu pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche importante
• Mesures FEVG tous les 6 mois pendant au moins 2 ans après l'achèvement de KANJINTI en tant que composant du traitement adjuvant.

Dans l'étude 1, 15% (158/1031) des patients ont arrêté trastuzumab en raison de signes cliniques de dysfonctionnement myocardique ou significatif baisse de la FEVG après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans l'AC-TH (anthracycline, cyclophosphamide, paclitaxel et trastuzumab) bras. Dans l'étude 3 (traitement d'un an au trastuzumab), le nombre de patients qui ont arrêté trastuzumab en raison de la toxicité cardiaque à 12,6 mois de la durée médiane de suivi était de 2,6% (44/1678). Dans l'étude 4, un total de 2,9% (31/1056) des patients dans le TCH (docétaxel, carboplatine, trastuzumab) bras (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 1,4% pendant la phase de monothérapie) et 5,7% (61/1068) des patients du Bras AC-TH (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 4,2% pendant la monothérapie phase) a arrêté le trastuzumab en raison d'une toxicité cardiaque.

Parmi 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (Études 1 et 2) qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, un patient est décédé cardiomyopathie, un patient est décédé subitement sans étiologie documentée et 33 les patients recevaient des médicaments cardiaques lors du dernier suivi. Environ 24% des patients survivants ont été rétablis dans une FEVG normale (définie comme ≥ 50%) et aucun symptôme sur la poursuite de la prise en charge médicale à l'époque de la dernière suivi. L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) est présentée dans

Tableau 1. La sécurité de la continuation ou de la reprise de KANJINTI chez les patients atteints de cardiaque ventriculaire gauche induit par le produit trastuzumab le dysfonctionnement n'a pas été étudié.

Tableau 1: Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive dans Adjuvant Breast Cancer Studies

Dans l'étude 3 (un an traitement au trastuzumab), à une durée médiane de suivi de 8 ans, le l'incidence des CHF sévères (NYHA III et IV) était de 0,8% et le taux de douceur la dysfonction ventriculaire gauche symptomatique et asymptomatique était de 4,6%.

Tableau 2: Incidence de dysfonctionnement cardiaque^a dans Metastatic Breast Cancer Studies

Dans l'étude 4, l'incidence du cardiaque de grade 3/4 NCI-CTC l'ischémie / infarctus était plus élevée dans les schémas thérapeutiques contenant du trastuzumab (AC-TH : 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T .

Réactions de perfusion

Les réactions de perfusion consistent en un complexe de symptômes caractérisé par de la fièvre et des frissons, et comprenait parfois des nausées, des vomissements douleur (dans certains cas sur les sites tumoraux), maux de tête, étourdissements, dyspnée, hypotension, éruption cutanée et asthénie .

Dans les rapports post-commercialisation, des réactions graves et mortelles à la perfusion ont été rapportées. Réactions sévères, qui comprennent le bronchospasme, l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, l'hypoxie et les graves une hypotension a été généralement rapportée pendant ou immédiatement après la perfusion initiale. Cependant, le début et le cours clinique étaient variables, y compris progressifs aggravation, amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique ou retardée événements post-infusion avec détérioration clinique rapide. Pour les événements mortels, la mort survenu en quelques heures à quelques jours après une réaction de perfusion grave.

Interrompre la perfusion de KANJINTI tous les patients souffrant de dyspnée, d'hypotension cliniquement significative, et intervention de la thérapie médicale administrée (qui peut inclure l'épinéphrine, corticostéroïdes, diphénhydramine, bronchodilatateurs et oxygène). Les patients devraient être évalué et surveillé attentivement jusqu'à la résolution complète des signes et symptômes. L'arrêt définitif doit être fortement envisagé en tout patients présentant des réactions sévères à la perfusion.

Il n'y a pas de données concernant le méthode d'identification la plus appropriée des patients qui peuvent l'être en toute sécurité retraité avec des produits à base de trastuzumab après avoir subi une perfusion sévère réaction. Avant la reprise de la perfusion de trastuzumab, la majorité des patients qui a subi une réaction sévère en perfusion a été pré-médicamenté avec antihistaminiques et / ou corticostéroïdes. Alors que certains patients toléraient infusions de trastuzumab, d'autres ont eu des réactions récurrentes sévères à la perfusion malgré pré-médicaments.

Toxicité embryo-fœtale

Les produits à base de trastuzumab peuvent provoquer mal fœtal administré à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, l'utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et séquence d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, squelettique anomalies et mort néonatale.

Vérifiez l'état de la grossesse de femelles en potentiel reproducteur avant le début de KANJINTI. Conseil femmes enceintes et femmes en potentiel reproducteur qui sont exposées au KANJINTI pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner une fœtale mal. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de KANJINTI .

Toxicité pulmonaire

L'utilisation du produit Trastuzumab peut entraîner une toxicité pulmonaire grave et mortelle. La toxicité pulmonaire comprend dyspnée, pneumonite interstitielle, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux , œdème pulmonaire non cardiogénique, insuffisance pulmonaire et hypoxie, aiguë syndrome de détresse respiratoire et fibrose pulmonaire. De tels événements peuvent se produire comme séquelles des réactions de perfusion . Les patients avec une maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou avec une atteinte tumorale importante de les poumons, entraînant une dyspnée au repos, semblent avoir une toxicité plus sévère.

Exacerbation de la chimiothérapie induite Neutropénie

En randomisé, contrôlé essais cliniques, incidences par patient de la neutropénie NCI-CTC de grade 3–4 et de la neutropénie fébrile étaient plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui a reçu la chimiothérapie seule. L'incidence des décès septiques était similaire les patients qui ont reçu du trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les produits à base de trastuzumab n'ont pas été testés potentiel cancérogène.

Aucun signe d'activité mutagène n'a été observé lorsque le trastuzumab a été testé dans le périphérique bactérien et humain Ames standard tests de mutagénicité sur les lymphocytes sanguins, à des concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / mL Dans un test de micronoyau in vivo, aucune preuve de dommages chromosomiques à la souris des cellules de moelle osseuse ont été observées après des doses intraveineuses en bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des cynomolgus femelles singes à des doses allant jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité, tel que mesuré par durée du cycle menstruel et niveaux d'hormones sexuelles féminines.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les produits à base de trastuzumab peuvent nuire au fœtus lorsque administré à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et d'oligohydramnios séquence, se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques, et mort néonatale . Appréciez le patient des risques potentiels un fœtus. Il existe des considérations cliniques si les produits à base de trastuzumab sont utilisés une femme enceinte ou si une patiente tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose d'un produit de trastuzumab .

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Surveillez les femmes qui ont reçu KANJINTI pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si oligohydramnios se produit, effectue des tests fœtaux appropriés à l'âge gestationnel et conforme aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant chez le fœtus sous forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques et mort néonatale. Ces rapports de cas décrivaient des oligohydramnios chez les femmes enceintes qui a reçu du trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie. Dans certains rapports de cas, l'indice de liquide amniotique a augmenté après le trastuzumab arrêté. Dans un cas, le traitement par trastuzumab a repris après l'indice amniotique amélioré et les oligohydramnios sont récurrents.

Données animales

Dans les études où le trastuzumab a été administré à une femme enceinte singes cynomolgus pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg administré deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg), le trastuzumab a franchi la barrière placentaire au début (gestation Jours 20 à 50) et phases de gestation tardives (Journées de gestation 120 à 150). Le les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et le liquide amniotique étaient approximativement 33% et 25%, respectivement, de ceux présents dans le sérum maternel mais ne l'étaient pas associé à des effets néfastes sur le développement.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de les produits à base de trastuzumab dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou le effets sur la production laitière. Les données publiées suggèrent que l'IgG humaine est présente dans lait maternel mais n'entre pas dans la circulation néonatale et infantile des montants substantiels.

Le trastuzumab était présent dans le lait de lactation singes cynomolgus mais non associés à la toxicité néonatale . Considérez les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel avec le besoin clinique de la mère pour le traitement par KANJINTI et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de KANJINTI ou de l'état maternel sous-jacent. Cette considération devrait également prendre en compte le lavage du produit trastuzumab sur une période de 7 mois .

Données

Chez les singes cynomolgus allaitants, le trastuzumab était présent dans le lait maternel à environ 0,3% des concentrations sériques maternelles après avant (commençant le jour de la gestation 120) et après le parti (par le jour post-partum 28) doses de 25 mg / kg administrées deux fois par semaine (25 fois l'hebdomadaire recommandé dose humaine de 2 mg / kg de produits à base de trastuzumab). Singes pour nourrissons détectables les taux sériques de trastuzumab n'ont présenté aucun effet indésirable sur la croissance ou développement de la naissance à 1 mois.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles reproductrices potentiel avant le début de KANJINTI .

Contraception

Femmes

Les produits à base de trastuzumab peuvent causer des dommages embryo-fœtaux lorsque administré pendant la grossesse.

Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser efficacement contraception pendant le traitement par KANJINTI et pendant 7 mois après la dernière dose de KANJINTI .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité des produits à base de trastuzumab les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Le trastuzumab a été administré à 386 patients qui avaient 65 ans ou plus (253 dans le traitement adjuvant et 133 dans paramètres de traitement du cancer du sein métastatique). Le risque de dysfonctionnement cardiaque a été augmenté chez les patients gériatriques par rapport aux patients plus jeunes des deux ceux qui reçoivent un traitement pour une maladie métastatique dans les études 5 et 6, ou thérapie adjuvante dans les études 1 et 2. Limitations de la collecte de données et différences dans la conception de l'étude des 4 études sur le trastuzumab en adjuvant le traitement du cancer du sein empêche de déterminer si la toxicité le profil du trastuzumab chez les patients plus âgés est différent des patients plus jeunes. L'expérience clinique rapportée n'est pas suffisante pour déterminer si le améliorations de l'efficacité (ORR, TTP, OS, DFS) du traitement par trastuzumab chez les plus âgés les patients sont différents de ceux observés chez les patients <65 ans pour maladie métastatique et traitement adjuvant.

Dans l'étude 7 (cancer gastrique métastatique), du 294 les patients traités par trastuzumab, 108 (37%) avaient 65 ans ou plus alors que 13 (4,4%) étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou l'efficacité a été observée.

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt les produits à base de trastuzumab peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de longue période de lavage du trastuzumab basée sur l'analyse PK de la population . Si possible, les médecins doivent éviter la base d'anthracycline thérapie jusqu'à 7 mois après l'arrêt des produits à base de trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée soigneusement.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette :

• Cardiomyopathie
• Réactions de perfusion
• Toxicité embryo-fœtale
• Toxicité pulmonaire
• Exacerbation de Neutropénie induite par la chimiothérapie

Le défavorable le plus courant réactions chez les patients recevant des produits à base de trastuzumab dans l'adjuvant et les cancers du sein métastatiques sont la fièvre, les nausées, les vomissements, la perfusion réactions, diarrhée, infections, augmentation de la toux, maux de tête, fatigue, dyspnée, éruption cutanée, neutropénie, anémie et myalgie. Effets indésirables nécessitant l'interruption ou l'arrêt du traitement du produit trastuzumab comprend CHF , déclin significatif de la fonction cardiaque ventriculaire gauche, perfusion sévère réactions et toxicité pulmonaire .

Dans le gastrique métastatique le réglage du cancer, les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) qui l'étaient augmentation (différence ≥ 5%) chez les patients recevant du trastuzumab par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule étaient la neutropénie, la diarrhée, la fatigue anémie, stomatite, perte de poids, infections des voies respiratoires supérieures, fièvre , thrombocytopénie, inflammation des muqueuses, rhinopharyngite et dysgueusie. Le effets indésirables les plus courants ayant entraîné l'arrêt du trastuzumab le traitement en l'absence de progression de la maladie était une infection, une diarrhée et neutropénie fébrile.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux du essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans pratique.

Études adjuvantes sur le cancer du sein

Les données ci-dessous reflètent l'exposition à un traitement d'un an par trastuzumab dans trois études randomisées en ouvert Études 1, 2 et 3, avec (n = 3678) ou sans (n = 3363) trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein.

Les données résumées dans le tableau 3 ci-dessous de l'étude 3, refléter l'exposition au trastuzumab chez 1678 patients; la médiane la durée du traitement était de 51 semaines et le nombre médian d'infusions était de 18. Parmi les 3386 patients inscrits dans l'observation et les bras trastuzumab d'un an Étude 3 à une durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le trastuzumab bras, l'âge médian était de 49 ans (intervalle: 21 à 80 ans), 83% des patients l'étaient Caucasien et 13% étaient asiatiques.

Tableau 3: Effets indésirables pour l'étude 3^a, Tous les grades^b

Dans l'étude 3, une comparaison du trastuzumab trihebdomadaire un traitement de deux ans contre un an a également été effectué. Le taux de la dysfonction cardiaque asymptomatique a augmenté dans le trastuzumab de 2 ans bras de traitement (8,1% contre 4,6% dans le bras de traitement d'un an au trastuzumab). Plus de patients ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou plus le bras de traitement du trastuzumab de 2 ans (20,4%) par rapport au an bras de traitement au trastuzumab (16,3%).

Les données de sécurité des études 1 et 2 ont été obtenues 3655 patients, dont 2000 ont reçu du trastuzumab; la durée médiane du traitement était de 51 semaines. L'âge médian était de 49 ans (fourchette: 24-80); 84% des patients l'étaient Blanc, 7% noir, 4% hispanique et 3% asiatique.

Dans l'étude 1, seulement la 3e à la 5e année les événements indésirables, les événements de grade 2 liés au traitement et la dyspnée de grade 2-5 l'ont été collecté pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement spécifié par le protocole. Les effets indésirables non cardiaques suivants de la 2e à la 5e année se sont produits au an incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevant du trastuzumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: fatigue (29,5% contre. 22,4%), infection (24,0% contre. 12,8%), bouffées de chaleur (17,1% contre. 15,0%), anémie (12,3% contre. 6,7%), dyspnée (11,8% contre. 4,6%), éruption cutanée / desquamation (10,9% contre. 7,6%), leucopénie (10,5% contre. 8,4%), neutropénie (6,4% contre. 4,3%), maux de tête (6,2% contre. 3,8%), douleur (5,5% contre. 3,0%), œdème (4,7% contre. 2,7%) et l'insomnie (4,3% contre. 1,5%). Le la majorité de ces événements étaient de gravité de grade 2.

Dans l'étude 2, la collecte de données l'était limité aux effets indésirables liés au traitement attribués par l'investigateur suivant réactions: toxicités hématologiques de grade 4 et 5 de la CTC-CNI, de grade 3-5 toxicités non hématologiques, certaines toxicités de grade 2-5 associées à taxanes (myalgie, arthralgies, changements d'ongles, neuropathie motrice, sensoriel neuropathie) et toxicités cardiaques de grade 1 à 5 survenant pendant la chimiothérapie et / ou traitement au trastuzumab. Les effets indésirables non cardiaques suivants de Les grades 2 à 5 sont survenus à une incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevoir du trastuzumab plus une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule : arthralgie (12,2% contre. 9,1%), changements d'ongles (11,5% contre 6,8%), dyspnée (2,4% contre. 0,2%) et la diarrhée (2,2% contre. 0%). La majorité de ces événements étaient de 2e année sévérité.

Données de sécurité de l'étude 4 refléter l'exposition au trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique adjuvant de 2124 patients recevant au moins une dose de traitement à l'étude (AC-TH: n = 1068 ; TCH: n = 1056). La durée médiane globale du traitement était de 54 semaines dans les deux Bras AC-TH et TCH. Le nombre médian d'infusions était de 26 dans le bras AC-TH et 30 dans le bras TCH, y compris les perfusions hebdomadaires pendant la phase de chimiothérapie et dosage toutes les trois semaines en monothérapie. Parmi ces patients, le l'âge médian était de 49 ans (de 22 à 74 ans). Dans l'étude 4, la toxicité le profil était similaire à celui rapporté dans les études 1, 2 et 3 à l'exception d'une faible incidence de CHF dans le bras TCH.

Cancer du sein métastatique Études

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab dans une étude randomisée en ouvert, étude 5, de chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n = 234) trastuzumab chez les patients métastatiques cancer du sein et une étude à un seul bras (étude 6; n = 222) chez les patientes atteintes cancer du sein métastatique. Les données du tableau 4 sont basées sur les études 5 et 6.

Parmi les 464 patients traités dans l'étude 5, l'âge médian était de 52 ans (fourchette: 25-77 ans). Quatre-vingt-neuf pour cent étaient blancs, 5% noirs, 1% asiatiques et 5% autres groupes raciaux / ethniques. Tout les patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivie de 2 mg / kg hebdomadaire. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement par trastuzumab ≥ 6 mois et ≥ 12 mois étaient respectivement de 58% et 9%.

Parmi les 352 patients traités dans les études à agent unique (213 patients de l'étude 6), l'âge médian était de 50 ans (entre 28 et 86 ans), 86% étaient blancs, 3% étaient noirs, 3% étaient asiatiques et 8% d'autres groupes raciaux / ethniques. La plupart des patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivi de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients qui a reçu un traitement au trastuzumab pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois 31% et 16%, respectivement.

Tableau 4: Incidence par patient de l'adversaire Réactions survenant chez ≥5% des patients dans des études non contrôlées ou à Incidence accrue dans le bras du trastuzumab (études 5 et 6)

Cancer gastrique métastatique

Les données ci-dessous sont basées sur l'exposition de 294 patients au trastuzumab en association avec une fluoropyrimidine (capecitabine ou 5-FU) et cisplatine (étude 7). Dans le bras trastuzumab plus chimiothérapie, l'initiale une dose de trastuzumab 8 mg / kg a été administrée le jour 1 (avant la chimiothérapie) suivi de 6 mg / kg tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie. Le cisplatine l'était administré à 80 mg / m² le jour 1 et la fluoropyrimidine a été administrée en tant que soit de la capécitabine 1000 mg / m² par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 14 ou 5-fluorouracile 800 mg / m² / jour en perfusion intraveineuse continue Jours 1 à 5.

Une chimiothérapie a été administrée pour six cycles de 21 jours. La durée médiane du traitement par trastuzumab était de 21 semaines ; le nombre médian d'infusions de trastuzumab administrées était de huit.

Tableau 5: Étude 7: Incidence par patient des effets indésirables de tous les grades (incidence ≥ 5% entre les armes) ou grade 3/4 (incidence> 1% entre les armes) et supérieur Incidence dans le bras Trastuzumab

Les sous-sections suivantes fournissent des détails supplémentaires concernant les effets indésirables observés dans les essais cliniques du sein adjuvant cancer, cancer du sein métastatique, cancer gastrique métastatique ou post-commercialisation expérience.

Cardiomyopathie

Mesure en série du cardiaque la fonction (LVEF) a été obtenue dans les essais cliniques dans le traitement adjuvant de cancer du sein. Dans l'étude 3, la durée médiane de suivi était de 12,6 mois (12,4 mois dans le bras d'observation; 12,6 mois dans le trastuzumab d'un an bras); et dans les études 1 et 2, 7,9 ans dans le bras AC-T, 8,3 ans dans l'AC-TH bras. Dans les études 1 et 2, 6% de tous les patients randomisés avec une FEVG post-AC l'évaluation n'a pas été autorisée pour initier le trastuzumab après l'achèvement de Chimiothérapie AC due à une dysfonction cardiaque (LVEF <LLN ou ≥ 16 points baisse de la FEVG de la ligne de base à la fin de la CA).

Après l'initiation de thérapie par le trastuzumab, l'incidence du myocarde limitant la dose nouvellement défini le dysfonctionnement était plus élevé chez les patients recevant du trastuzumab et du paclitaxel par rapport à ceux qui reçoivent du paclitaxel seul dans les études 1 et 2, et en patients recevant un an de trastuzumab en monothérapie par rapport à l'observation en Étude 3 . L'incidence par patient du nouvel ensemble la dysfonction cardiaque, mesurée par la FEVG, est restée similaire par rapport à la analyse effectuée à un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC-TH. Cette l'analyse a également montré des preuves de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche avec 64,5% des patients ayant connu une CHF symptomatique dans le groupe AC-TH étant asymptomatique au dernier suivi, et 90,3% ayant une FEVG complète ou partielle récupération.

Tableau 6^a : Incidence par patient du nouvel oncet Dysfonctionnement myocardique (par la FEVG) Études 1, 2, 3 et 4

Figure 1: Études 1 et 2: Incidence cumulative de Délai avant le premier déclin de la FEVG ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et vers Moins de 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

Le temps 0 est l'initiation de paclitaxel ou trastuzumab + thérapie paclitaxel.

Figure 2: Étude 3: Incidence cumulative du temps jusqu'au premier déclin de la FEVG ≥ 10 points de pourcentage de la ligne de base et à moins de 50% avec la mort en tant que Événement de risque concurrent

L'heure 0 est la date de randomisation.

Figure 3: Étude 4: Incidence cumulative de Délai avant le premier déclin de la FEVG de ≥10 points de pourcentage de la ligne de base et vers Moins de 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

L'heure 0 est la date de randomisation.

L'incidence du traitement insuffisance cardiaque congestive émergente chez les patients de la métasta

Il n'y a aucune expérience de surdosage en clinique humaine essais. Des doses uniques supérieures à 8 mg / kg n'ont pas été testées.

Mécanisme d'action

Le HER2 (ou c-erbB2) proto-oncogène code pour une protéine récepteur transmembranaire de 185 kDa, qui est structurellement lié au récepteur du facteur de croissance épidermique. Trastuzumab il a été démontré que les produits, dans les tests in vitro et chez les animaux, inhibent la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.

Les produits Trastuzumab le sont médiateurs de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, L'ADCC médié par le produit du trastuzumab s'est révélé être exercé de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2 par rapport aux cellules cancéreuses qui ne le font pas surexpress HER2.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du trastuzumab les critères d'évaluation électrocardiographiques (ECG), y compris la durée de l'intervalle QTc, étaient évalué chez les patients atteints de tumeurs solides positives HER2. Trastuzumab n'avait pas effet cliniquement pertinent sur la durée de l'intervalle QTc et il n'y en avait pas relation apparente entre les concentrations sériques de trastuzumab et la variation de Durée d'intervalle QTcF chez les patients atteints de tumeurs solides positives HER2.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée dans a analyse du modèle de pharmacocinétique de population regroupée (PK) de 1 582 sujets avec principalement le cancer du sein et le cancer gastrique métastatique (MGC) recevant trastuzumab intraveineux. La clairance totale du trastuzumab augmente avec la diminution concentrations dues à des voies d'élimination linéaires et non linéaires parallèles.

Bien que l'exposition moyenne au trastuzumab soit plus élevée après le premier cycle chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant le trois semaines calendrier par rapport au calendrier hebdomadaire du trastuzumab, la moyenne l'exposition à l'état d'équilibre était essentiellement la même aux deux doses. La moyenne exposition au trastuzumab après le premier cycle et à l'état d'équilibre ainsi que le temps de l'état d'équilibre était plus élevé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein que chez MGC patients à la même posologie; cependant, la raison de cette différence d'exposition est inconnu. Exposition supplémentaire prévue au trastuzumab et paramètres PK après le premier cycle de trastuzumab et à l'état d'équilibre sont décrit dans les tableaux 7 et 8, respectivement.

Les simulations basées sur la population PK indiquent ce qui suit arrêt du trastuzumab, concentrations dans au moins 95% du cancer du sein et les patients MGC diminueront à environ 3% de la population prévue concentration sérique résiduelle à l'état d'équilibre (environ 97% de lavage) sur 7 mois .

Tableau 7: Population prédite cycle 1 PK Expositions (médiane avec 5e - 95e centiles) Cancer du sein et patients MGC

Tableau 8: Population Expositions prévues de PK à l'état d'équilibre (médiane avec 5e à 95e centiles) Cancer du sein et patients MGC

Populations spécifiques

Basé sur une population analyse pharmacocinétique, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du trastuzumab en fonction de l'âge (<65 (n = 1294) ; ≥ 65 (n = 288)), race (asiatique (n = 264); non asiatique (n = 1324)) et rénal déficience (légère (clairance de la créatinine (CLcr) 60 à 90 ml / min) (n = 636) ou modéré (CLcr 30 à 60 ml / min) (n = 133). La pharmacocinétique du trastuzumab produits chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une maladie rénale terminale avec ou sans hémodialyse, ou une insuffisance hépatique est inconnue.

Études sur l'interaction médicamenteuse

Il n'y a pas eu de drogue officielle études d'interaction réalisées avec les produits à base de trastuzumab chez l'homme. Cliniquement interactions importantes entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés dans les essais cliniques n'ont pas été observés.

Paclitaxel et Doxorubicine

Concentrations de paclitaxel et la doxorubicine et leurs principaux métabolites (c.-à-d., Hydroxyl-paclitaxel 6-α (POH) et le doxorubicinol (DOL), respectivement) n'ont pas été modifiés en présence du trastuzumab lorsqu'il est utilisé en association dans des essais cliniques. Trastuzumab les concentrations n'ont pas été modifiées dans le cadre de cette thérapie combinée.

Docétaxel et carboplatine

Quand le trastuzumab l'était administré en association avec du docétaxel ou du carboplatine, ni le plasma concentrations de docétaxel ou de carboplatine ni concentrations plasmatiques de le trastuzumab a été modifié.

Cisplatine et capécitabine

Dans une sous-étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients de l'étude 7, la pharmacocinétique du cisplatine, la capécitabine et leurs métabolites n'ont pas été modifiés lorsqu'ils ont été administrés en association avec trastuzumab.

Études cliniques

Cancer du sein adjuvant

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab chez les femmes recevant la chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein surexprimant HER2 a été évaluée dans une analyse intégrée de deux essais cliniques randomisés en ouvert (études 1 et 2) avec un total de 4063 femmes au total final spécifié par le protocole analyse de survie, un troisième essai clinique randomisé en ouvert (étude 3) avec un total de 3386 femmes à l'analyse définitive de survie sans maladie pour traitement d'un an au trastuzumab par rapport à l'observation, et un quatrième randomisé essai clinique en ouvert avec un total de 3222 patients (étude 4).

Études 1 et 2

Dans les études 1 et 2, des spécimens de tumeurs du sein étaient nécessaires pour montrer une surexpression HER2 (3+ par IHC) ou une amplification génétique (par FISH). HER2 les tests ont été vérifiés par un laboratoire central avant la randomisation (étude 2) ou devait être effectuée dans un laboratoire de référence (étude 1). Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque active basée sur des symptômes anormaux fraction d'éjection ventriculaire électrocardiographique, radiologique ou gauche constatations ou hypertension non contrôlée (diastolique> 100 mm Hg ou systolique > 200 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et cyclophosphamide suivi de paclitaxel (AC → paclitaxel) seul ou paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours de doxorubicine 60 mg / m² et cyclophosphamide 600 mg / m².

Paclitaxel a été administré chaque semaine (80 mg / m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m²) pendant un total de 12 semaines dans l'étude 1; paclitaxel était administré uniquement par le calendrier hebdomadaire de l'étude 2. Le trastuzumab l'était administré à 4 mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel puis à a dose de 2 mg / kg par semaine pour un total de 52 semaines. Le traitement par le trastuzumab l'était arrêté définitivement chez les patients qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, ou baisse persistante / récurrente de la FEVG .

La radiothérapie, si elle est administrée, a été initiée après le achèvement de la chimiothérapie. Patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + reçus thérapie hormonale. Le critère d'évaluation principal de l'analyse d'efficacité combinée était Survie sans maladie (DFS), définie comme le temps de la randomisation à récidive, survenue d'un cancer du sein controlatéral, autre deuxième primaire cancer ou décès. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'articulation analyse d'efficacité du critère d'évaluation principal du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. Le pré-planifié l'analyse finale du système d'exploitation de l'analyse conjointe a inclus 4063 patients et l'était effectué lorsque 707 décès sont survenus après un suivi médian de 8,3 ans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. Les données des deux branches de l'étude 1 et deux des trois bras d'étude de l'étude 2 ont été regroupés pour des analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse DFS primaire avaient un âge médian de 49 ans (intervalle, 22–80 ans; 6%> 65 ans), 84% étaient blancs, 7% noirs, 4% hispaniques et 4% d'Asiatiques / Insulaires du Pacifique. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 90% infiltration d'histologie ductique, 38% T1, 91% d'atteinte nodale, 27% intermédiaire et 66% de pathologie de haute qualité et 53% de tumeurs ER + et / ou PR +. Similaire des caractéristiques démographiques et de base ont été rapportées pour l'efficacité population évaluable, après 8,3 ans de suivi médian dans le AC → paclitaxel + bras trastuzumab.

Étude 3

Dans l'étude 3, des échantillons de tumeurs du sein devaient apparaître HER2 surexpression (3+ par IHC) ou amplification génétique (par FISH) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie névralgique devaient le faire avoir une tumeur primaire ≥ T1c. Patients ayant des antécédents de cœur congestif échec ou FEVG <55%, arythmies non contrôlées, angine de poitrine nécessitant des médicaments, cardiopathie valvulaire cliniquement significative, preuve de transmurale infarctus de l'ECG, hypertension mal contrôlée (systolique> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

L'étude 3 a été conçue pour comparer un et deux ans traitement trihebdomadaire au trastuzumab par rapport à l'observation chez les patients atteints de HER2 EBC positif après la chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie établies (si applicable). Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin du définitif chirurgie et au moins quatre cycles de chimiothérapie pour ne recevoir aucun supplément traitement, ou un an de traitement au trastuzumab ou deux ans de trastuzumab traitement. Les patients subissant une lumpectomie avaient également terminé la norme radiothérapie. Les patients atteints de maladie ER + et / ou PgR + ont reçu un adjuvant systémique thérapie hormonale à la discrétion de l'investigateur. Le trastuzumab a été administré avec une dose initiale de 8 mg / kg suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg une fois par jour trois semaines. La principale mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS), définie comme dans les études 1 et 2.

Un protocole spécifiait une analyse d'efficacité intermédiaire comparant un traitement d'un an par trastuzumab à l'observation a été effectué à une médiane durée de suivi de 12,6 mois dans le bras trastuzumab et a formé la base pour les résultats définitifs du DFS de cette étude. Parmi les 3386 patients randomisé à l'observation (n = 1693) et trastuzumab un an (n = 1693) bras de traitement, l'âge médian était de 49 ans (entre 21 et 80), 83% étaient de race blanche et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: 94% de carcinome canalaire infiltrant , 50% ER + et / ou PgR +, 57% positif au nœud, 32% négatif au nœud et 11% patients, le statut nodal n'était pas évaluable en raison du néo-adjuvant antérieur chimiothérapie. Quatre-vingt-seize pour cent (1055/1098) des patients avec un nœud négatif la maladie présentait des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients avec un nœud négatif maladie, 49% (543) étaient ER et PgR, et 47% (512) étaient ER et / ou PgR + et présentait au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: pathologique taille de la tumeur supérieure à 2 cm, de grade 2–3 ou de <35 ans. Avant randomisation, 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline régénère.

Après les résultats définitifs du DFS comparant l'observation à un traitement d'un an par le trastuzumab a été divulgué, une analyse prospective planifiée qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans de traitement par le trastuzumab à une durée médiane de suivi de 8 ans a été effectuée. Sur cette base analyse, l'extension du traitement par trastuzumab pour une durée de deux ans ne l'a pas fait montrer des avantages supplémentaires par rapport au traitement pendant un an (rapports de danger de deux ans trastuzumab versus traitement d'un an au trastuzumab dans l'intention de traiter (ITT) population pour une survie sans maladie (DFS) = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur p = 0,90 et survie globale (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); valeur p = 0,78).

Étude 4

Dans l'étude 4, des échantillons de tumeurs du sein devaient apparaître Amplification du gène HER2 (FISH + uniquement) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients devaient avoir une maladie à nœud positif ou à nœud négatif maladie présentant au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: ER / PR négatif , taille de la tumeur> 2 cm, âge <35 ans, ou histologique et / ou nucléaire grade 2 ou 3. Patients ayant des antécédents de CHF, infarctus du myocarde, 3e ou 4e année arythmie cardiaque, angine de poitrine nécessitant des médicaments, cliniquement significative cardiopathie valvulaire, hypertension mal contrôlée (diastolique> 100 mm Hg), tout cancer du sein T4 ou N2 ou connu N3 ou M1 n'était pas éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel (AC-T), de doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel plus trastuzumab (AC-TH) ou docétaxel et carboplatine plus trastuzumab (TCH). Dans les bras AC-T et AC-TH, la doxorubicine 60 mg / m² et le cyclophosphamide 600 mg / m² ont été administrés tous les 3 semaines pendant quatre cycles; le docétaxel 100 mg / m² a été administré toutes les 3 semaines quatre cycles. Dans le bras TCH, docétaxel 75 mg / m² et carboplatine (à une cible Une ASC de 6 mg / ml / min en perfusion de 30 à 60 minutes) a été administrée tous les 3 semaines pendant six cycles.

Le trastuzumab a été administré chaque semaine (dose initiale de 4 mg / kg suivi d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg) en même temps que T ou TC, et puis toutes les 3 semaines (6 mg / kg) en monothérapie pendant un total de 52 semaines. Rayonnement si elle est administrée, le traitement a été instauré après la fin de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. Sans maladie La survie (DFS) était la principale mesure des résultats.

Parmi les 3222 patients randomisés, l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Caractéristiques de la maladie incluses 54% ER + et / ou PR + et 71% nœud positif. Avant la randomisation, tous les patients a subi une chirurgie primaire pour un cancer du sein.

Les résultats pour DFS pour l'analyse intégrée de Études 1 et 2, étude 3, et étude 4 et résultats du système d'exploitation pour l'intégration l'analyse des études 1 et 2 et de l'étude 3 sont présentées dans le tableau 9. Pour les études 1 et 2, la durée du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le Le bras AC → TH est présenté dans la figure 4 et la durée du système d'exploitation après une médiane un suivi de 8,3 ans dans le bras AC → TH est présenté à la figure 5. Le la durée du DFS pour l'étude 4 est présentée à la figure 6. Dans les quatre études, au moment de l'analyse définitive du DFS, le nombre de les patients de chacun des sous-groupes suivants pour déterminer si le traitement l'effet était différent de celui de la population globale de patients: les patients avec faible teneur en tumeurs, patients dans des sous-groupes ethniques / raciaux spécifiques (noir, Patients hispaniques, asiatiques / insulaires du Pacifique) et patients> 65 ans. Pour les études 1 et 2, le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,64 (IC à 95%: 0,55, 0,74). À 8,3 années de suivi médian (AC → TH), le taux de survie était estimé 86,9% dans le bras AC → TH et 79,4% dans le bras AC → T. Le système d'exploitation final les résultats d'analyse des études 1 et 2 indiquent que le système d'exploitation bénéficie de l'âge, de l'hormone état du récepteur, nombre de ganglions lymphatiques positifs, taille et grade de la tumeur, et la chirurgie / radiothérapie était cohérente avec l'effet du traitement dans le population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n = 2197), le système d'exploitation le rapport de risque était de 0,65 (IC à 95%: 0,52, 0,81) et chez les patients> 50 ans (n = 1866), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie positive par un récepteur hormonal (ER positif et / ou PR positif) (n = 2223), le rapport de risque pour OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie hormonale négative des récepteurs (ER-négatif et PR négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,52 , 0,80). Dans le sous-groupe de patients dont la taille de la tumeur est ≤ 2 cm (n = 1604), le le rapport de risque pour OS était de 0,52 (IC à 95%: 0,39, 0,71). Dans le sous-groupe de patients avec une taille de tumeur> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour OS était de 0,67 (IC à 95% : 0,56, 0,80).

Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'Aduvant Traitement du cancer du sein (études 1 + 2, étude 3 et étude 4)

Figure 4: Durée de la survie sans maladie en Patients atteints d'un traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 5: Durée de la survie globale des patients avec adjuvant Traitement du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 6: Durée de survie sans maladie chez les patients avec adjuvant Traitement du cancer du sein (étude 4)

Analyses exploratoires de DFS as une fonction de la surexpression de HER2 ou de l'amplification génétique a été menée pour patients des études 2 et 3, où se trouvaient les données des tests de laboratoire centraux disponible. Les résultats sont présentés dans le tableau 10. Le nombre d'événements dans l'étude 2 était petit à l'exception du sous-groupe IHC 3 + / FISH +, qui constituait 81% de ceux qui ont des données. Des conclusions définitives ne peuvent être tirées concernant efficacité au sein d'autres sous-groupes en raison du petit nombre d'événements. Le nombre des événements de l'étude 3 était suffisant pour démontrer des effets significatifs sur le DFS l'inconnu IHC 3+ / FISH et les sous-groupes inconnus FISH + / IHC.

Tableau 10: Résultats du traitement dans les études 2 et 3 en fonction de la surexpression ou de l'amplification HER2

Cancer du sein métastatique

L'innocuité et l'efficacité de le trastuzumab dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique a été étudié un essai clinique randomisé et contrôlé en association avec une chimiothérapie (étude 5, n = 469 patients) et un essai clinique en monothérapie ouvert (étude 6, n = 222 patients). Les deux essais ont étudié des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils en avaient 2 ou 3 niveaux de surexpression (sur la base d'une échelle de 0 à 3) par immunohistochimique évaluation du tissu tumoral effectuée par un laboratoire central de test.

Métastatique précédemment non traité Cancer du sein (étude 5)

L'étude 5 était une multicentrique, randomisée, en ouvert essai clinique mené chez 469 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ne l'avaient pas fait a déjà été traité par chimiothérapie pour une maladie métastatique. Tumeur les échantillons ont été testés par IHC (Clinical Trial Assay, CTA) et marqués comme 0, 1+, 2+, ou 3+, avec 3+ indiquant la positivité la plus forte. Seuls les patients avec 2+ ou plus de tumeurs positives étaient éligibles (environ 33% de celles dépistées). Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule ou en association avec le trastuzumab administré par voie intraveineuse sous forme de dose de 4 mg / kg suivie de doses hebdomadaires de trastuzumab à 2 mg / kg. Pour ceux qui avaient déjà reçu un traitement à l'anthracycline dans le contexte adjuvant, la chimiothérapie était constituée de paclitaxel (175 mg / m² sur 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); pour tous les autres patients, la chimiothérapie était constituée d'anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m² ou épirubicine 75 mg / m² plus 600 mg / m² de cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie seule dans cette étude a reçu du trastuzumab au moment de la maladie progression dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Basé sur la détermination par une réponse indépendante comité d'évaluation les patients randomisés en trastuzumab et chimiothérapie a connu un temps médian significativement plus long pour la progression de la maladie, un plus élevé taux de réponse global (ORR) et durée médiane de réponse plus longue par rapport aux patients randomisés pour la chimiothérapie seule. Patients randomisés pour le trastuzumab et la chimiothérapie avaient également une survie médiane plus longue . Ces effets du traitement ont été observés chez les patients ayant reçu du trastuzumab plus paclitaxel et chez ceux qui ont reçu du trastuzumab plus AC; cependant le l'ampleur des effets était plus importante dans le sous-groupe paclitaxel.

Tableau 11: Étude 5: Résultats d'efficacité en Traitement de première ligne du cancer du sein métastatique

Les données de l'étude 5 le suggèrent les effets bénéfiques du traitement étaient largement limités aux patients atteints de la niveau de surexpression de la protéine HER2 le plus élevé (3+) .

Tableau 12: Effets du traitement dans l'étude 5 en fonction de HER2 Surexpression ou amplification

Formes posologiques et forces

• Pour injection: 420 mg de KANJINTI en blanc à pâle poudre lyophilisée jaune dans un flacon à doses multiples.

Stockage et manutention

KANJINTI (trastuzumab-anns) pour injection 420 mg / flacon est fourni dans un flacon à doses multiples sous forme de blanc à pâle poudre stérile lyophilisée jaune, sous vide. Chaque boîte en contient un flacon multidose de KANJINTI. NDC 55513-132-01.

Stabilité et stockage

Stockez les flacons KANJINTI dans le carton d'origine à protéger de la lumière au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) jusqu'au moment de la reconstitution.

Fabriqué par: Amgen Inc. Une Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320-1799 Licence américaine n °. 1080. Révisé: Juin 2019