Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Formes posologiques et forces
IXEMPRA pour injection, 15 mg fournis avec DILUENT pour IXEMPRA, 8 ml .
IXEMPRA pour injection, 45 mg fournis avec DILUENT pour IXEMPRA, 23,5 ml .
Stockage et manutention
IXEMPRA est fourni sous forme de kit contenant un flacon d'IXEMPRA® (ixabépilone) pour injection et un flacon de DILUENT pour IXEMPRA .
NDC 0015-1910-12 IXEMPRA® Kit contenant un flacon d'IXEMPRA® (ixabépilone) pour injection, 15 mg et un flacon de DILUENT pour IXEMPRA, 8 ml
NDC 0015-1911-13 IXEMPRA® Kit contenant un flacon d'IXEMPRA® (ixabépilone) pour injection, 45 mg et un flacon de DILUENT pour IXEMPRA, 23,5 mL
Le kit IXEMPRA doit être conservé au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Conserver dans son emballage d'origine jusqu'au moment de l'utilisation pour vous protéger lumière.
Procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments antinéoplasiques doit être suivi. Pour minimiser le risque d'exposition cutanée, des gants imperméables doit être porté lors de la manipulation de flacons contenant IXEMPRA, quel que soit le réglage y compris le déballage et l'inspection, le transport dans une installation et la préparation de la dose et administration.
RÉFÉRENCES
1. Prévention des expositions professionnelles à l'antinéoplasique et autres Médicaments dangereux dans les établissements de santé. Alerte NIOSH 2004-165.
2. Manuel technique de l'OSHA, TED 1-0.15A, section VI: chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux drogues dangereuses. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. Directives ASHP sur la manipulation de drogues dangereuses. Suis J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4. Polovich, M., White, J. M., et Kelleher, L.O. (éd.) 2005. Lignes directrices et recommandations de chimiothérapie et de biothérapie pour la pratique (2e. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
IXEMPRA® (ixabépilone) pour injection Fabriqué par: Baxter Oncology GmbH,
33790 Halle / Westfalen, Allemagne.
DILUENT pour IXEMPRA Fabriqué par: Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle / Westfalen,
Allemagne
Distribué par Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543
USA
IXEMPRA (ixabépilone) est indiqué en association avec la capécitabine pour le traitement des patientes présentant une résistance métastatique ou localement avancée au cancer du sein au traitement avec une anthracycline et un taxane, ou dont le cancer est résistant aux taxanes et pour qui un traitement supplémentaire à l'anthracycline est contre-indiqué. La résistance à l'anthracycline est définie comme une progression pendant le traitement ou dans les 6 mois le réglage adjuvant ou 3 mois dans le cadre métastatique. Résistance aux taxanes est défini comme une progression pendant le traitement ou dans les 12 mois de l'adjuvant réglage ou 4 mois dans le cadre métastatique.
IXEMPRA est indiqué en monothérapie pour le traitement des métastatiques ou locaux cancer du sein avancé chez les patientes dont les tumeurs sont résistantes ou réfractaires aux anthracyclines, taxanes et capécitabine.
Informations générales sur la posologie
La posologie recommandée d'IXEMPRA est de 40 mg / m² administrée par voie intraveineuse plus de 3 heures toutes les 3 semaines. Doses pour les patients avec surface corporelle (BSA) supérieur à 2,2 m² doit être calculé sur la base de 2,2 m².
Modification de la dose
Ajustements posologiques pendant le traitement
Les patients doivent être évalués pendant le traitement par observation clinique périodique et des tests de laboratoire, y compris le nombre complet de cellules sanguines. Si les toxicités le sont présent, le traitement doit être retardé pour permettre la récupération. Directives d'ajustement posologique pour la monothérapie et la thérapie combinée sont présentés dans le tableau 1. Si les toxicités réapparaissent, une réduction supplémentaire de 20% de la dose doit être effectuée.
Tableau 1: Lignes directrices sur l'ajustement de la dosea
IXEMPRA (monothérapie ou thérapie combinée) | Modification de la dose IXEMPRA |
Non hématologique: | |
Neuropathie de grade 2 (modérée) d'une durée ≥ 7 jours | Diminuez la dose de 20% |
Neuropathie de grade 3 (sévère) d'une durée <7 jours | Diminuez la dose de 20% |
Neuropathie de grade 3 (sévère) d'une durée ≥ 7 jours ou neuropathie invalidante | Arrêtez le traitement |
Toute toxicité de grade 3 (sévère) autre que la neuropathie | Diminuez la dose de 20% |
Arthralgie / myalgie ou fatigue transitoire de grade 3 Syndrome main-pied de grade 3 (érythrodysesthésie palmo-plantaire) | Aucun changement de dose d'IXEMPRA |
Toute toxicité de grade 4 (désactivation) | Arrêtez le traitement |
Hématologique: | |
Neutrophil <500 cellules / mm³ pendant ≥ 7 jours | Diminuez la dose de 20% |
Neutropénie fébrile | Diminuez la dose de 20% |
Plaquettes <25 000 / mm³ ou plaquettes <50 000 / mm³ avec saignement | Diminuez la dose de 20% |
Capécitabine (lorsqu'elle est utilisée en association avec IXEMPRA) | Modification de la dose de capécitabine |
Non hématologique: | Suivez le label de capécitabine |
Hématologique: | |
Plaquettes <25 000 / mm³ ou <50 000 / mm³ avec saignement | Maintenir la diarrhée ou la stomatite concomitante jusqu'au nombre de plaquettes> 50 000 / mm³ puis continuer à la même dose. |
Neutrophiles <500 cellules / mm³ pendant ≥ 7 jours ou neutropénie fébrile | Maintenir la diarrhée ou la stomatite concomitante jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles> 1 000 cellules / mm³, puis continuer à la même dose. |
a Toxicités classées selon avec les critères de terminologie communs de l'Institut national du cancer (NCI) pour les averses Événements (CTCAE v3.0). |
Critères de retraitement: Les ajustements posologiques au début d'un cycle devraient être basé sur une toxicité non hématologique ou une numération sanguine du cycle précédent en suivant les directives du tableau 1. Les patients ne doivent pas commencer un nouveau cycle de traitement sauf si le nombre de neutrophiles est d'au moins 1500 cellules / mm³, le plaquette le nombre est d'au moins 100 000 cellules / mm³ et les toxicités non hématologiques l'ont fait amélioré au grade 1 (léger) ou résolu.
Ajustements posologiques dans des populations spéciales - Insuffisance hépatique
Thérapie combinée: IXEMPRA en association avec la capécitabine est contre-indiqué chez les patients avec AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1 x LSN. Patients recevant un traitement combiné avec de l'AST et de l'ALT ≤ 2,5 x LSN et de la bilirubine ≤ 1 x LSN peut recevoir la dose standard d'ixabépilone (40 mg / m²).
Monothérapie: Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent recevoir une dose d'IXEMPRA sur la base des directives du tableau 2. Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doit être démarré à 20 mg / m², la posologie dans les cycles suivants peut être augmentée jusqu'à 30 mg / m², mais sans dépasser, si toléré. Utilisation chez les patients atteints d'AST ou ALT> 10 x LSN ou bilirubine> 3 x LSN n'est pas recommandé. Données limitées sont disponibles pour les patients avec AST ou ALT de base> 5 x LSN. La prudence est de mise être utilisé lors du traitement de ces patients.
Tableau 2: Ajustements posologiques pour IXEMPRA en monothérapie chez les patients
avec déficience hépatique
Niveaux de transaminases | Niveaux de bilirubinea | IXEMPRAb (mg / m²) | ||
Doux | AST et ALT ≤ 2,5 x ULN | et | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST et ALT ≤ 10 x ULN | et | ≤ 1,5 x ULN | 32 | |
Modéré | AST et ALT ≤ 10 x ULN | et | > 1,5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20 - 30 |
a Hors patients dont le total
la bilirubine est élevée en raison de la maladie de Gilbert. b Les recommandations posologiques concernent le premier cycle de traitement; plus loin les diminutions des cours suivants doivent être basées sur la tolérance individuelle. |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inhibiteurs concomitants du CYP3A4 doit être évitée (par exemple, le kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine , ritonavir, amprénavir, indinavir, nelfinavir, delavirdine ou voriconazole). Le jus de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques d'IXEMPRA et devrait être évité. D'après les études pharmacocinétiques, si un puissant inhibiteur du CYP3A4 doit être co-administré, une réduction de la dose à 20 mg / m² devrait s'ajuster l'ASC de l'ixabépilone dans la plage observée sans inhibiteurs et doit être envisagée. Si le puissant inhibiteur est arrêté, une période de lavage d'environ 1 la semaine doit être autorisée avant que la dose d'IXEMPRA ne soit ajustée à la hausse à celle indiquée dose.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inducteurs concomitants puissants du CYP3A4 doit être évitée (par exemple, la phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, dexaméthasone et phénobarbital). Sélection d'un médicament alternatif concomitant sans induction enzymatique minimale ou minimale le potentiel doit être pris en compte. Basé sur l'extrapolation à partir d'une interaction médicamenteuse étude avec la rifampicine, les conseils suivants peuvent être pris en compte pour l'administration patients nécessitant la co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4, si aucune alternative sont réalisables. Une fois que les patients ont été maintenus sous un puissant inducteur du CYP3A4, la dose d'IXEMPRA peut être progressivement augmentée de 40 mg / m² à 60 mg / m² selon la tolérance. Si la dose est augmentée, IXEMPRA doit être administré comme une perfusion intraveineuse de 4 heures. Cette dose de 60 mg / m² administrée par voie intraveineuse 4 heures devraient ajuster l'ASC à la plage observée sans inducteurs. Cependant, il n'y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant inducteurs puissants du CYP3A4. Patients dont la dose est augmentée au-dessus de 40 mg / m² doit être surveillé attentivement pour les toxicités associées à IXEMPRA. Si le un inducteur puissant est arrêté, la dose d'IXEMPRA doit être renvoyée à la dose utilisé avant le début du puissant inducteur du CYP3A4.
Prémédication
Pour minimiser les risques d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité, tous les patients doit être prémédicamenté environ 1 heure avant la perfusion d'IXEMPRA avec:
- Un H1 antagoniste (par exemple, diphenhydramine 50 mg par voie orale ou équivalent) et
- Un H2 antagoniste (par exemple, ranitidine 150 - 300 mg par voie orale ou équivalent).
Les patients qui ont présenté une réaction d'hypersensibilité à IXEMPRA nécessitent une prémédication avec des corticostéroïdes (par exemple, dexaméthasone 20 mg par voie intraveineuse, 30 minutes avant perfusion ou oralement, 60 minutes avant la perfusion) en plus du prétraitement avec H1 et H2 antagonistes.
Instructions pour la préparation et l'administration IV
IXEMPRA Kit contient deux flacons, un flacon étiqueté IXEMPRA (ixabépilone) pour injection qui contient de la poudre d'ixabépilone et un flacon contenant du DILUANT pour IXEMPRA Seul DILUENT fourni doit être utilisé pour constituer IXEMPRA (ixabépilone) pour injection. Le kit IXEMPRA doit être conservé au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° CÂ (36 ° F - 46 ° F) dans l'emballage d'origine pour se protéger de la lumière. Avant pour constituer IXEMPRA pour injection, le kit doit être retiré du réfrigérateur et laissé à température ambiante pendant environ 30 minutes. Quand les flacons sont d'abord retirés du réfrigérateur, un précipité blanc peut être observé dans le flacon DILUENT. Ce précipité se dissoudra pour former un clair solution une fois que le DILUENT se réchauffe à température ambiante. Permettre le retrait pertes, le flacon étiqueté 15 mg IXEMPRA pour injection contient 16 mg d'ixabépilone et le flacon étiqueté 45 mg IXEMPRA pour injection contient 47 mg d'ixabépilone. Le kit IXEMPRA de 15 mg est fourni avec un flacon de 8 ml de DILUENT et le kit IXEMPRA de 45 mg est fourni avec un flacon de 23,5 ml de DILUENT Après avoir constitué avec le DILUENT, la concentration d'ixabépilone est de 2 mg / ml
Veuillez vous référer aux précautions de préparation et de manipulation avant la préparation.
Pour constituer:
- Avec une seringue appropriée, retirez aseptiquement le DILUENT et injectez lentement dans le flacon d'injection IXEMPRA. L'IXEMPRA de 15 mg est constitué avec 8 ml de DILUENT et l'IXEMPRA de 45 mg est constitué de 23,5 ml de DILUENT .
- Agiter doucement et inverser le flacon jusqu'à ce que la poudre d'IXEMPRA soit complètement dissous.
Pour diluer:
Avant administration, la solution constituée doit être encore diluée avec l'un des fluides de perfusion spécifiés ci-dessous. La perfusion IXEMPRA doit être préparé dans un sac sans DEHP [di- (2-éthylhexyl) phtalate].
Les fluides de perfusion suivants ont été qualifiés pour une utilisation dans la dilution de IXEMPRA :
- Injection de Ringer lacté, USP
- Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP (pH ajusté avec du bicarbonate de sodium Injection, USP)
- Lorsque vous utilisez un sac de 250 ml ou un sac de 500 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% pour préparer la perfusion, le pH doit être ajusté à un pH compris entre 6,0 et 9.0 en ajoutant 2 mEq (soit 2 ml d'une solution à 8,4% p / v ou 4 ml de 4,2% w / v solution) d'injection de bicarbonate de sodium, avant l'ajout de la solution IXEMPRA constituée.
- PLASMA-LYTE A Injection pH 7,4®
Pour la plupart des doses, une poche de 250 ml de liquide de perfusion est suffisante. Mais ça l'est nécessaire pour vérifier la concentration finale de perfusion IXEMPRA de chaque dose basée sur le volume de liquide de perfusion à utiliser.
La concentration finale pour perfusion doit être comprise entre 0,2 mg / ml et 0,6 mg / ml Pour calculer la concentration finale de perfusion, utilisez les formules suivantes:
Volume de perfusion total = mL de solution constituée + mL de liquide de perfusion
Concentration finale de perfusion = Dose d'IXEMPRA (mg) / Volume total de perfusion (mL)
- Aseptiquement, retirez le volume approprié de solution constituée contenant 2 mg d'ixabépilone par ml
- Aseptiquement, transférer dans un sac intraveineux (IV) contenant un approprié volume de liquide de perfusion pour atteindre la concentration finale souhaitée d'IXEMPRA
- Mélanger soigneusement la poche de perfusion par rotation manuelle.
La solution de perfusion doit être administrée par un filtre en ligne approprié avec une membrane microporeuse de 0,2 à 1,2 microns. Récipients de perfusion sans DEHP et les ensembles d'administration doivent être utilisés. Toute solution restante doit être jetée selon les procédures institutionnelles des antinéoplastiques.
Stabilité
Après avoir constitué IXEMPRA, la solution constituée doit être encore diluée avec du liquide de perfusion dès que possible, mais peut être conservé dans le flacon (non la seringue) pendant 1 heure maximum à température ambiante et à la lumière ambiante. Une fois que diluée avec du liquide de perfusion, la solution est stable à température ambiante et éclairage public pendant 6 heures maximum. Administration du moût IXEMPRA dilué être complété dans ce délai de 6 heures. Les fluides de perfusion mentionnés précédemment sont spécifiés car leur pH est compris entre 6,0 et 9,0, ce qui est requis maintenir la stabilité IXEMPRA. Les autres fluides de perfusion ne doivent pas être utilisés avec IXEMPRA .
Précautions de préparation et de manipulation
Procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments antinéoplasiques doit être suivi. Pour minimiser le risque d'exposition cutanée, des gants imperméables doit être porté lors de la manipulation de flacons contenant IXEMPRA, quel que soit le réglage y compris le déballage et l'inspection, le transport dans une installation et la préparation de la dose et administration.
IXEMPRA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'une gravité (grade CTC 3/4) réaction d'hypersensibilité à des agents contenant Cremophor® EL ou son dérivés (par exemple, huile de ricin polyoxyéthylée).
IXEMPRA est contre-indiqué chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1500 cellules / mm³ ou un nombre de plaquettes <100 000 cellules / mm³.
IXEMPRA en association avec la capécitabine est contre-indiqué chez les patients atteints AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1 x LSN .
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Neuropathie périphérique
La neuropathie périphérique était courante (voir Tableau 3). Patients traités avec IXEMPRA doit être surveillé pour les symptômes de neuropathie, tels que la sensation de brûlure hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, inconfort ou douleur neuropathique. Neuropathie survenu tôt pendant le traitement; ~ 75% de nouvelles altérations ou aggravation de la neuropathie sont survenues au cours des 3 premiers cycles. Les patients présentant des symptômes nouveaux ou aggravants peuvent exiger une réduction ou un retard de la dose d'IXEMPRA Dans les études cliniques, la neuropathie périphérique a été gérée par des réductions de dose retards de dose et arrêt du traitement. La neuropathie était la plus fréquente cause de l'arrêt du traitement en raison de la toxicité du médicament. Dans les études 046 et 081, 80% et 87%, respectivement, des patients atteints de neuropathie périphérique qui ont reçu IXEMPRA a connu une amélioration ou aucune aggravation de sa neuropathie après réduction de la dose. Pour les patients atteints de neuropathie de grade 3/4 dans les études 046 et 081, 76% et 79% respectivement, avait documenté une amélioration par rapport à la ligne de base ou à la note 1, douze semaines après le début.
Tableau 2: Neuropathie périphérique liée au traitement
IXEMPRA avec capécitabine Étude 046 |
IXEMPRA en monothérapie Étude 081 |
|
Neuropathie périphérique (tous grades) un b | 67% | 63% |
Neuropathie périphérique (3e / 4e année) un b | 23% | 14% |
Arrêt dû à une neuropathie | 21% | 6% |
Nombre médian de cycles jusqu'au début de la neuropathie de grade 3/4 | 4 | 4 |
Temps médian pour l'amélioration de la neuropathie de grade 3/4 au départ ou au départ grade 1 | 6,0 semaines | 4,6 semaines |
a Neuropathie sensorielle et motrice
combiné. b 24% et 27% des patients sur 046 et 081, respectivement, l'avaient fait neuropathie préexistante (grade 1). |
Une analyse groupée de 1540 patients cancéreux traités par IXEMPRA l'a indiqué les patients atteints de diabète sucré ou de neuropathie périphérique préexistante peuvent l'être à risque accru de neuropathie sévère. Thérapie préalable avec chimiothérapie neurotoxique les agents n'ont pas prédit le développement de la neuropathie. Patients modérés à la neuropathie sévère (grade 2 ou supérieur) ont été exclus des études avec IXEMPRA La prudence est de mise lors du traitement de patients atteints de diabète sucré ou préexistant neuropathie périphérique.
Myélosuppression
La myélosuppression dépend de la dose et se manifeste principalement sous forme de neutropénie. Dans les études cliniques, une neutropénie de grade 4 (<500 cellules / mm³) s'est produite 36% des patients traités par IXEMPRA en association avec la capécitabine et 23% des patients traités par IXEMPRA en monothérapie. Neutropénie et infection fébriles avec neutropénie ont été rapportés chez 5% et 6% des patients traités par IXEMPRA en association avec la capécitabine, respectivement, et 3% et 5% des patients traités avec IXEMPRA en monothérapie, respectivement. Un décès lié à la neutropénie s'est produit chez 1,9% des 414 patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère traité avec IXEMPRA en association avec la capécitabine. Le taux de neutropénie lié les décès étaient plus élevés (29%, 5 sur 17) chez les patients atteints d'AST ou d'ALAT> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1,5 x LSN. Un décès lié à la neutropénie s'est produit 0,4% des 240 patients traités par IXEMPRA en monothérapie. Pas de neutropénie des décès ont été signalés chez 24 patients atteints d'AST ou d'ALAT> 2,5 x LSN ou bilirubine > 1,5 x LSN traité en monothérapie IXEMPRA. IXEMPRA ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de neutrophiles est <1500 cellules / mm³. Surveiller la myélosuppression, le nombre fréquent de cellules sanguines périphériques est recommandé tous les patients recevant IXEMPRA. Patients atteints de neutropénie sévère ou la thrombocytopénie doit voir sa dose réduite.
Insuffisance hépatique
Patients avec AST ou ALT de base> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1,5 x LSN a connu une toxicité plus élevée que les patients avec AST ou ALT de base ≤ 2,5 x LSN ou bilirubine ≤ 1,5 x LSN lorsqu'il est traité avec IXEMPRA à 40 mg / m² en association avec la capécitabine ou en monothérapie dans les études sur le cancer du sein. En association avec la capécitabine, la fréquence globale des effets indésirables de grade 3/4 réactions, neutropénie fébrile, effets indésirables graves et liés à la toxicité les décès étaient plus importants. En monothérapie, la neutropénie de grade 4, la neutropénie fébrile et les effets indésirables graves l'ont été plus fréquent. L'innocuité et la pharmacocinétique d'IXEMPRA en monothérapie l'étaient évalué dans une étude d'escalade de dose chez 56 patients avec différents degrés de insuffisance hépatique. L'exposition a été augmentée chez les patients présentant une AST élevée ou bilirubine.
IXEMPRA en association avec la capécitabine est contre-indiqué chez les patients atteints AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1 x LSN en raison d'un risque accru de toxicité et la mort liée à la neutropénie. Patients traités par IXEMPRA en monothérapie doit recevoir une dose réduite en fonction du degré hépatique déficience. Utilisation chez les patients atteints d'AST ou ALT> 10 x LSN ou bilirubine> 3 x LSN n'est pas recommandé. Données limitées sont disponibles pour les patients avec AST ou ALT> 5 x ULN. La prudence est de mise lors du traitement de ces patients.
Réactions d'hypersensibilité
Patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à des agents contenant Cremophor® EL ou ses dérivés (par exemple, l'huile de ricin polyoxyéthylée) devraient ne pas être traité avec IXEMPRA. Tous les patients doivent être prémédicamentés avec un H1 et un H2 antagoniste environ 1 heure avant la perfusion d'IXEMPRA et être observé pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, bouffées vasomotrices, éruption cutanée, dyspnée, et bronchospasme). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, perfusion de IXEMPRA doit être arrêté et un traitement de soutien agressif (par exemple, l'épinéphrine, corticostéroïdes) a commencé. Sur les 1323 patients traités par IXEMPRA en clinique études, 9 patients (1%) ont présenté des réactions d'hypersensibilité sévères (y compris anaphylaxie). Trois des 9 patients ont pu être retraités. Des patients qui une réaction d'hypersensibilité dans un cycle d'IXEMPRA doit être prémédicamentée dans les cycles suivants avec un corticostéroïde en plus du H1 et H2 les antagonistes et l'extension du temps de perfusion doivent être considéré.
Grossesse
Catégorie de grossesse D
IXEMPRA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Il y a aucune étude adéquate et bien contrôlée avec IXEMPRA chez la femme enceinte. Femmes doit être avisée de ne pas tomber enceinte lors de la prise d'IXEMPRA. Si ce médicament l'est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.
L'ixabépilone a été étudiée pour des effets sur le développement embryo-fœtal chez la femme enceinte rats et lapins ayant reçu des doses IV de 0,02, 0,08 et 0,3 mg / kg / jour et 0,01, 0,03 0,11 et 0,3 mg / kg / jour, respectivement. Il n'y a eu aucun effet tératogène. Dans rats, augmentation des résorptions et perte post-implantation et diminution de le nombre de fœtus vivants et le poids fœtal ont été observés chez les toxiques pour la mère dose de 0,3 mg / kg / jour (environ un dixième de l'exposition clinique humaine basée sur AUC). Les anomalies comprenaient une ossification réduite des vertèbres caudales stérnebrae et métacarpiens. Chez le lapin, l'ixabépilone a provoqué une toxicité maternelle (décès) et toxicité embryo-fœtale (résorptions) à 0,3 mg / kg / jour (environ un dixième de la dose clinique humaine en fonction de la surface corporelle). Aucun fœtus ne l'était disponible à cette dose pour évaluation.
Effets indésirables cardiaques
La fréquence des effets indésirables cardiaques (ischémie myocardique et ventriculaire dysfonctionnement) était plus élevé dans l'IXEMPRA en association avec la capécitabine (1,9%) que dans le seul groupe de traitement à la capécitabine (0,3%). Arythmies supraventriculaires ont été observés dans le bras combiné (0,5%) et non dans la capécitabine seule bras. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. L'arrêt de l'IXEMPRA doit être envisagé chez les patients qui développent un cardiaque ischémie ou altération de la fonction cardiaque.
Potentiel de déficience cognitive des excipients
Étant donné que l'IXEMPRA contient de l'alcool déshydraté USP, il convient de tenir compte à la possibilité d'un système nerveux central et d'autres effets de l'alcool.
Information sur le conseil aux patients
Neuropathie périphérique
Les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin tout engourdissement et picotements des mains ou des pieds.
Fièvre / Neutropénie
Les patients doivent être informés d'appeler leur médecin en cas de fièvre de 100,5 ° F ou plus ou tout autre signe d'infection potentielle comme les frissons, la toux, ou une brûlure ou une douleur à la miction se développe.
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être avisés d'appeler leur médecin s'ils subissent de l'urticaire prurit, éruption cutanée, bouffées vasomotrices, gonflement, dyspnée, oppression thoracique ou autre hypersensibilité symptômes suite à une perfusion d'IXEMPRA
Grossesse
Il faut conseiller aux patients d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pour prévenir grossesse et éviter les soins infirmiers pendant le traitement par IXEMPRA
Effets indésirables cardiaques
Les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin des douleurs thoraciques, des difficultés respiration, palpitations ou gain de poids inhabituel.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité avec l'ixabépilone n'a été menée. Ixabépilone n'a pas induit de mutations dans le test de mutagenèse microbienne (Ames) et ne l'a pas été clastogène dans un in vitro essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains primaires. L'ixabépilone était clastogène (induction de micronoyaux) dans le micronoyau in vivo du rat dosage à des doses ≥ 0,625 mg / kg / jour.
Il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement masculin ou féminin des rats ou la fertilité à des doses élevées à 0,2 mg / kg / jour chez les mâles et les femelles (environ un quinzième exposition clinique humaine attendue basée sur l'ASC). L'effet de l'ixabépilone sur la fertilité humaine est inconnue. Cependant, lorsque les rats ont reçu une perfusion IV de ixabépilone pendant la reproduction et au cours des 7 premiers jours de gestation, un significatif augmentation des résorptions et des pertes avant et après implantation et diminution de le nombre de corps jaunes a été observé à 0,2 mg / kg / jour. Atrophie testiculaire ou une dégénérescence a été observée dans les études de 6 mois sur le rat et le chien de 9 mois lorsque l'ixabépilone a été administré tous les 21 jours à des doses intraveineuses de 6,7 mg / kg (40 mg / m²) rats (environ 2,1 fois l'exposition clinique attendue basée sur l'ASC) et 0,5 et 0,75 mg / kg (10 et 15 mg / m²) chez le chien (environ 0,2 et 0,4 fois l'exposition clinique attendue basée sur l'ASC).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D.
Mères infirmières
On ne sait pas si l'ixabépilone est excrétée dans le lait maternel. Suivant administration intraveineuse d'ixabépilone radiomarquée à des rats les jours 7 à 9 post-partum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient comparables à celles-ci dans le plasma et diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques. Parce que beaucoup les médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de troubles graves réactions chez les nourrissons allaités à partir de l'ixabépilone, une décision doit être prise de savoir si d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre IXEMPRA en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
Utilisation pédiatrique
L'efficacité de l'IXEMPRA chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. IXEMPRA a été évalué dans un essai de phase 1 et une phase 2. Les patients pédiatriques avait un profil de sécurité cohérent avec celui observé chez l'adulte, et aucune nouvelle sécurité des signaux ont été identifiés.
Dans l'essai ouvert de recherche de dose de phase 1, l'innocuité de l'IXEMPRA a été évaluée chez 19 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides avancées ou réfractaires et 2 avec leucémies aiguës. IXEMPRA a été administré en perfusion IV d'une heure par jour pendant les cinq premiers jours d'un cycle de 21 jours à l'un des 5 niveaux de dose, allant de 3 à 10 mg / m². Parmi les 21 patients, 12 avaient entre 2 et 12 ans et 9 variaient de 13 à 18 ans. La dose maximale tolérée était de 8 mg / m² IV tous les jours pendant 5 jours tous les 21 jours. Aucune activité anti-tumorale significative n'a été observée. La pharmacocinétique de l'ixabépilone a été caractérisée par une pharmacocinétique de population analyse des données de 16 patients de cet essai, âgés de 2 à 18 ans (médiane 12 ans). Les paramètres pharmacocinétiques de l'ixabépilone dans ces pédiatries les patients ont été comparés aux paramètres correspondants de 130 patients adultes inscrit aux essais cliniques utilisant le même schéma posologique. Le BSA médian normalisé la clairance de l'ixabépilone chez les patients pédiatriques (17 L / h / m²) était similaire à celle des patients adultes (20 L / h / m²).
Dans l'essai de phase 2 de 59 patients atteints de tumeurs solides avancées ou réfractaires, 28 ans variaient de 3 à 12 ans et 19 ans variaient de 13 à 18 ans. Douze patients supplémentaires de plus de 18 ans ont été traités dans cet essai. IXEMPRA a été administré à une dose de 8 mg / m² IV par jour pendant 5 jours tous les 21 jours. Cet essai a été interrompu tôt en raison d'un manque d'efficacité.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de l'IXEMPRA n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de soixante-cinq ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment sujets plus jeunes.
Quarante-cinq des 431 patients traités par IXEMPRA en association avec la capécitabine étaient ≥ 65 ans et 3 patients étaient ≥ 75. Dans l'ensemble, l'incidence des effets indésirables de grade 3/4 étaient plus élevés chez les patients ≥ 65 ans versus ceux <65 ans (82% contre 68%), y compris la stomatite de grade 3/4 (9% contre 1%), diarrhée (9% contre 6%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (27% contre 20%), neuropathie périphérique (24% contre 22%), neutropénie fébrile (9% contre 3%), fatigue (16% contre 12%) et asthénie (11% contre 6%). Lié à la toxicité décès survenus chez 2 (4,7%) des 43 patients ≥ 65 ans avec une ligne de base normale fonction hépatique ou insuffisance légère.
Trente-deux des 240 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par IXEMPRA en monothérapie étaient ≥ 65 ans et 6 patients étaient ≥ 75. Pas de différences globales en toute sécurité ont été observés chez ces patients par rapport à ceux <65 ans âge.
Insuffisance hépatique
IXEMPRA a été évalué chez 56 patients atteints d'insuffisance hépatique légère à sévère définis par les niveaux de bilirubine et les niveaux d'AST. Comparé aux patients avec une normale fonction hépatique (n = 17), l'aire sous la courbe (ASC0-infinity) de l'ixabépilone augmenté de:
- 22% chez les patients avec a) bilirubine> 1 - 1,5 x LSN ou b) AST> LSN mais bilirubine <1,5 x LSN ;
- 30% chez les patients atteints de bilirubine> 1,5 - 3 x LSN et tout niveau AST; et
- 81% chez les patients atteints de bilirubine> 3 x LSN et tout niveau AST.
Des doses de 10 et 20 mg / m² en monothérapie ont été tolérées chez 17 patients avec insuffisance hépatique sévère (bilirubine> 3 x LSN).
IXEMPRA en association avec la capécitabine ne doit pas être administré aux patients atteints AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirubine> 1 x LSN. Réduction de la dose est recommandé lors de l'administration d'IXEMPRA en monothérapie à des patients atteints de foie déficience. Parce qu'il y en a un besoin ajustement posologique basé sur la fonction hépatique, évaluation de la fonction hépatique est recommandé avant le début de l'IXEMPRA et périodiquement par la suite.
Insuffisance rénale
L'ixabépilone est minimement excrétée par le rein. Pas de pharmacocinétique contrôlée des études ont été menées avec IXEMPRA chez des patients atteints d'insuffisance rénale. IXEMPRA en association avec la capécitabine n'a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine est calculée <50 ml / min. IXEMPRA en monothérapie n'a pas été évalué chez les patients avec créatinine> 1,5 fois LSN. Dans une population pharmacocinétique analyse de l'IXEMPRA en monothérapie, il n'y a eu aucun effet significatif de la douceur et insuffisance rénale modérée (CrCL> 30 ml / min) sur la pharmacocinétique de ixabépilone.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections.
- Neuropathie périphérique
- Myélosuppression
- Réactions d'hypersensibilité
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, le les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas l'être directement par rapport aux taux dans d'autres essais cliniques et peut ne pas refléter le taux observés en pratique clinique.
Sauf indication contraire, l'évaluation des effets indésirables est basée sur un étude randomisée (étude 046) et une étude à un seul bras (étude 081). En étude 046, 369 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été traitées par IXEMPRA 40 mg / m² administrés par voie intraveineuse sur 3 heures tous les 21 jours, combinés avec capécitabine 1000 mg / m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivie d'un repos d'une semaine période. Patients traités par la capécitabine en monothérapie (n = 368) dans cette étude reçu 1250 mg / m² deux fois par jour pendant 2 semaines tous les 21 jours. Dans l'étude 081 , 126 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé ont été traitées avec IXEMPRA 40 mg / m² administré par voie intraveineuse sur 3 heures toutes les 3 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) rapportés par les patients recevant IXEMPRA était une neuropathie sensorielle périphérique, une fatigue / asthénie, une myalgie / arthralgie , alopécie, nausées, vomissements, stomatite / mucite, diarrhée et musculo-squelettique douleur. Les réactions supplémentaires suivantes se sont produites dans ≥ 20% en combinaison traitement: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (pied-main), anorexie , douleur abdominale, trouble des ongles et constipation. L'hématologique le plus courant les anomalies (> 40%) comprennent la neutropénie, la leucopénie, l'anémie et la thrombocytopénie.
Le tableau 4 présente les effets indésirables non hématologiques rapportés dans 5% ou plus de patients. Les anomalies hématologiques sont présentées séparément dans le tableau 5.
Tableau 4: Effets indésirables non hématologiques liés aux médicaments
chez au moins 5% des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou avancé localement
Traité avec IXEMPRA
Classe d'organes systèmea/ Préféré Terme | Étude 046 | Étude 081 | ||||
IXEMPRA avec capécitabine n = 369 | Capécitabine n = 368 | IXEMPRA monothérapie n = 126 | ||||
Total (%) | 3/4 (%) | Total (%) | 3/4 (%) | Total (%) | 3/4 (%) | |
Infections et infestations | ||||||
Infection des voies respiratoires supérieuresb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Troubles du sang et du système lymphatique | ||||||
Neutropénie fébrile | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Troubles du système immunitaire | ||||||
Hypersensibilitéb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||||
Anorexieb | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Déshydratationb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psychiatrique | ||||||
Insomnieb | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||||
Neuropathie périphérique | ||||||
Neuropathie sensorielleb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropathie motriceb | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Maux de tête | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Trouble du goûtb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Vertiges | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Troubles oculaires | ||||||
La lacrimation a augmenté | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Troubles vasculaires | ||||||
Rinçage à chaudb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||||
Dyspnéeb | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Touxb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||||
Nausées | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vomissementsb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatite / muciteb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarrhéeb | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipation | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Douleur abdominaleb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Maladie de reflux gastro-œsophagienb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||||
Alopéciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Éruption cutanéeb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Trouble des onglesb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaireb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurit | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Exfoliation cutanéeb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hyperpigmentation cutanéeb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os | ||||||
Myalgie / arthralgieb | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Douleur musculo-squelettiqueb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Troubles généraux et conditions administratives du site | ||||||
Fatigue / asthénieb | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Œdèmeb | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pyrexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Douleurb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Douleur thoraciqueb | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Enquêtes | ||||||
Le poids a diminué | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Classe de système d'organes présentée
comme indiqué dans les directives pour la préparation des informations de sécurité cliniques de base
sur les drogues par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales
(CIOMS). b Un composite de plusieurs termes préférés MedDRA. c Le classement NCI CTC pour la neutropénie fébrile varie de la catégorie 3 à 5. Trois patients (1%) ont connu une neutropénie fébrile de grade 5 (fatale). D'autres décès liés à la neutropénie (9) sont survenus en l'absence de rapport neutropénie fébrile. d Aucun rapport de grade 4. e Neuropathie sensorielle périphérique (classée avec l'échelle NCI CTC) a été défini comme l'occurrence de l'un des éléments suivants: aréflexie, brûlure sensation, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, hyporéflexie, névralgie , névrite, neuropathie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, réponse douloureuse aux stimuli normaux, paresthésie, pallanesthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, polyneuropathie toxique et trouble sensorimoteur. Périphérique la neuropathie motrice a été définie comme la survenue de l'un des éléments suivants: neuropathie motrice multifocale, toxicité neuromusculaire, moteur périphérique neuropathie et neuropathie sensorimotrice périphérique. f L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) l'était classé sur une échelle de gravité 1-3 dans l'étude 046. |
Tableau 5: Anomalies hématologiques chez les patients atteints de métastatique
ou cancer du sein localement avancé traité avec IXEMPRA
Paramètre d'hématologie | Study046 | Study081 | ||||
IXEMPRA avec capécitabine n = 369 | Capécitabine n = 368 | IXEMPRA monothérapie n = 126 | ||||
3e année (%) | 4e année (%) | 3e année (%) | 4e année (%) | 3e année (%) | 4e année (%) | |
Neutropéniea | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopénie (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anémie (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombocytopénie | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (stimulation des colonies de granulocytes facteur) ou GM-CSF (facteur de stimulation du macrophage des granulocytes) a été utilisé chez 20% et 17% des patients ayant reçu IXEMPRA dans l'étude 046 et l'étude 081, respectivement. |
Les effets indésirables graves suivants ont également été rapportés chez 1323 patients ÈME traité avec IXEMPRA en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies dans les études de phase 2 et 3.
Infections et infestations: septicémie, pneumonie, infection, neutropénique infection, infection des voies urinaires, infection bactérienne, entérocolite, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures
Troubles du sang et du système lymphatique: coagulopathie, lymphopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyponatrémie, acidose métabolique , hypokaliémie, hypovolémie
Troubles du système nerveux: trouble cognitif, syncope, hémorragie cérébrale , coordination anormale, léthargie
Troubles cardiaques: infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, dysfonction ventriculaire gauche, angine de poitrine, flutter auriculaire, cardiomyopathie, ischémie myocardique
Troubles vasculaires: hypotension, thrombose, embolie, hémorragie, hypovolémique choc, vascularite
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: pneumonie, hypoxie , insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, dysphonie, douleur pharyngolaryngée
Troubles gastro-intestinaux: iléus, colite, altération de la vidange gastrique œsophagite, dysphagie, gastrite, hémorragie gastro-intestinale
Troubles hépatobiliaires: insuffisance hépatique aiguë, jaunisse
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: érythème polymorphe
Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des troubles osseux: musclé faiblesse, spasmes musculaires, trismus
Troubles rénaux et urinaires: néphrolithiase, insuffisance rénale
Troubles généraux et conditions du site d'administration: frissons
Enquêtes: augmentation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Expérience post-commercialisation
Un rappel de rayonnement a été signalé lors de l'utilisation post-commercialisation d'IXEMPRA. Parce que cette réaction a été rapportée volontairement par une population de taille incertaine il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir un relation causale avec l'exposition au médicament.
INTERACTIONS DE DROGUES
Effet d'autres médicaments sur l'Ixabépilone
Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'ixabépilone
Inhibiteurs du CYP3A4: Co-administration d'ixabépilone avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a augmenté l'ASC de l'ixabépilone de 79% par rapport à l'ixabépilone traitement seul. Si un traitement alternatif ne peut pas être administré, un ajustement de la dose doit être pris en considération. L'effet des inhibiteurs légers ou modérés (par exemple, l'érythromycine, fluconazole ou vérapamil) sur l'exposition à l'ixabépilone n'a pas été étudié. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'administration du CYP3A4 léger ou modéré inhibiteurs pendant le traitement par IXEMPRA et agents thérapeutiques alternatifs qui n'inhibent pas le CYP3A4 doit être pris en compte. Patients recevant des inhibiteurs du CYP3A4 pendant le traitement par IXEMPRA doit être étroitement surveillé pour les toxicités aiguës (par exemple, surveillance fréquente des numérations sanguines périphériques entre les cycles de l'IXEMPRA) .
Médicaments qui peuvent diminuer les concentrations plasmatiques d'ixabépilone
Inducteurs du CYP3A4: IXEMPRA est un substrat du CYP3A4. Co-administration de IXEMPRA avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a diminué l'ASC de l'ixabépilone 43% par rapport au traitement IXEMPRA seul. Autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine et le phénobarbital) peuvent également diminuer l'ixabépilone concentrations conduisant à des niveaux sous-thérapeutiques. Par conséquent, les agents thérapeutiques avec un faible potentiel d'induction enzymatique doit être envisagé pour la co-administration avec IXEMPRA. St. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques d'ixabépilone imprévisible et doit être évité. Si les patients doivent être co-administrés, un fort Inducteur du CYP3A4, un ajustement progressif de la dose peut être envisagé.
Effet de l'Ixabépilone sur d'autres drogues
L'ixabépilone n'inhibe pas les enzymes CYP aux concentrations cliniques pertinentes et ne devrait pas modifier les concentrations plasmatiques d'autres médicaments.
Capécitabine
Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ixabépilone (40 mg / m²) en association avec la capécitabine (1000 mg / m²), la Cmax de l'ixabépilone a diminué de 19%, la capécitabine La Cmax a diminué de 27% et l'ASC du 5-fluorouracile a augmenté de 14% par rapport à l'ixabépilone ou à la capécitabine administrées séparément. L'interaction ne l'est pas cliniquement significatif étant donné que le traitement combiné est soutenu par données d'efficacité.
Catégorie de grossesse D
IXEMPRA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Il y a aucune étude adéquate et bien contrôlée avec IXEMPRA chez la femme enceinte. Femmes doit être avisée de ne pas tomber enceinte lors de la prise d'IXEMPRA. Si ce médicament l'est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.
L'ixabépilone a été étudiée pour des effets sur le développement embryo-fœtal chez la femme enceinte rats et lapins ayant reçu des doses IV de 0,02, 0,08 et 0,3 mg / kg / jour et 0,01, 0,03 0,11 et 0,3 mg / kg / jour, respectivement. Il n'y a eu aucun effet tératogène. Dans rats, augmentation des résorptions et perte post-implantation et diminution de le nombre de fœtus vivants et le poids fœtal ont été observés chez les toxiques pour la mère dose de 0,3 mg / kg / jour (environ un dixième de l'exposition clinique humaine basée sur AUC). Les anomalies comprenaient une ossification réduite des vertèbres caudales stérnebrae et métacarpiens. Chez le lapin, l'ixabépilone a provoqué une toxicité maternelle (décès) et toxicité embryo-fœtale (résorptions) à 0,3 mg / kg / jour (environ un dixième de la dose clinique humaine en fonction de la surface corporelle). Aucun fœtus ne l'était disponible à cette dose pour évaluation.
Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections.
- Neuropathie périphérique
- Myélosuppression
- Réactions d'hypersensibilité
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, le les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas l'être directement par rapport aux taux dans d'autres essais cliniques et peut ne pas refléter le taux observés en pratique clinique.
Sauf indication contraire, l'évaluation des effets indésirables est basée sur un étude randomisée (étude 046) et une étude à un seul bras (étude 081). En étude 046, 369 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été traitées par IXEMPRA 40 mg / m² administrés par voie intraveineuse sur 3 heures tous les 21 jours, combinés avec capécitabine 1000 mg / m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivie d'un repos d'une semaine période. Patients traités par la capécitabine en monothérapie (n = 368) dans cette étude reçu 1250 mg / m² deux fois par jour pendant 2 semaines tous les 21 jours. Dans l'étude 081 , 126 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé ont été traitées avec IXEMPRA 40 mg / m² administré par voie intraveineuse sur 3 heures toutes les 3 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) rapportés par les patients recevant IXEMPRA était une neuropathie sensorielle périphérique, une fatigue / asthénie, une myalgie / arthralgie , alopécie, nausées, vomissements, stomatite / mucite, diarrhée et musculo-squelettique douleur. Les réactions supplémentaires suivantes se sont produites dans ≥ 20% en combinaison traitement: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (pied-main), anorexie , douleur abdominale, trouble des ongles et constipation. L'hématologique le plus courant les anomalies (> 40%) comprennent la neutropénie, la leucopénie, l'anémie et la thrombocytopénie.
Le tableau 4 présente les effets indésirables non hématologiques rapportés dans 5% ou plus de patients. Les anomalies hématologiques sont présentées séparément dans le tableau 5.
Tableau 4: Effets indésirables non hématologiques liés aux médicaments
chez au moins 5% des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou avancé localement
Traité avec IXEMPRA
Classe d'organes systèmea/ Préféré Terme | Étude 046 | Étude 081 | ||||
IXEMPRA avec capécitabine n = 369 | Capécitabine n = 368 | IXEMPRA monothérapie n = 126 | ||||
Total (%) | 3/4 (%) | Total (%) | 3/4 (%) | Total (%) | 3/4 (%) | |
Infections et infestations | ||||||
Infection des voies respiratoires supérieuresb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Troubles du sang et du système lymphatique | ||||||
Neutropénie fébrile | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Troubles du système immunitaire | ||||||
Hypersensibilitéb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||||
Anorexieb | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Déshydratationb | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psychiatrique | ||||||
Insomnieb | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||||
Neuropathie périphérique | ||||||
Neuropathie sensorielleb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropathie motriceb | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Maux de tête | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Trouble du goûtb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Vertiges | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Troubles oculaires | ||||||
La lacrimation a augmenté | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Troubles vasculaires | ||||||
Rinçage à chaudb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||||
Dyspnéeb | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Touxb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||||
Nausées | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vomissementsb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Stomatite / muciteb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarrhéeb | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipation | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Douleur abdominaleb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Maladie de reflux gastro-œsophagienb | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||||
Alopéciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Éruption cutanéeb | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Trouble des onglesb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaireb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurit | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Exfoliation cutanéeb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hyperpigmentation cutanéeb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os | ||||||
Myalgie / arthralgieb | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Douleur musculo-squelettiqueb | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Troubles généraux et conditions administratives du site | ||||||
Fatigue / asthénieb | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Œdèmeb | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pyrexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Douleurb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Douleur thoraciqueb | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Enquêtes | ||||||
Le poids a diminué | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Classe de système d'organes présentée
comme indiqué dans les directives pour la préparation des informations de sécurité cliniques de base
sur les drogues par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales
(CIOMS). b Un composite de plusieurs termes préférés MedDRA. c Le classement NCI CTC pour la neutropénie fébrile varie de la catégorie 3 à 5. Trois patients (1%) ont connu une neutropénie fébrile de grade 5 (fatale). D'autres décès liés à la neutropénie (9) sont survenus en l'absence de rapport neutropénie fébrile. d Aucun rapport de grade 4. e Neuropathie sensorielle périphérique (classée avec l'échelle NCI CTC) a été défini comme l'occurrence de l'un des éléments suivants: aréflexie, brûlure sensation, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, hyporéflexie, névralgie , névrite, neuropathie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, réponse douloureuse aux stimuli normaux, paresthésie, pallanesthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, polyneuropathie toxique et trouble sensorimoteur. Périphérique la neuropathie motrice a été définie comme la survenue de l'un des éléments suivants: neuropathie motrice multifocale, toxicité neuromusculaire, moteur périphérique neuropathie et neuropathie sensorimotrice périphérique. f L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) l'était classé sur une échelle de gravité 1-3 dans l'étude 046. |
Tableau 5: Anomalies hématologiques chez les patients atteints de métastatique
ou cancer du sein localement avancé traité avec IXEMPRA
Paramètre d'hématologie | Study046 | Study081 | ||||
IXEMPRA avec capécitabine n = 369 | Capécitabine n = 368 | IXEMPRA monothérapie n = 126 | ||||
3e année (%) | 4e année (%) | 3e année (%) | 4e année (%) | 3e année (%) | 4e année (%) | |
Neutropéniea | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopénie (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anémie (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Thrombocytopénie | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (stimulation des colonies de granulocytes facteur) ou GM-CSF (facteur de stimulation du macrophage des granulocytes) a été utilisé chez 20% et 17% des patients ayant reçu IXEMPRA dans l'étude 046 et l'étude 081, respectivement. |
Les effets indésirables graves suivants ont également été rapportés chez 1323 patients ÈME traité avec IXEMPRA en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies dans les études de phase 2 et 3.
Infections et infestations: septicémie, pneumonie, infection, neutropénique infection, infection des voies urinaires, infection bactérienne, entérocolite, laryngite, infection des voies respiratoires inférieures
Troubles du sang et du système lymphatique: coagulopathie, lymphopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyponatrémie, acidose métabolique , hypokaliémie, hypovolémie
Troubles du système nerveux: trouble cognitif, syncope, hémorragie cérébrale , coordination anormale, léthargie
Troubles cardiaques: infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, dysfonction ventriculaire gauche, angine de poitrine, flutter auriculaire, cardiomyopathie, ischémie myocardique
Troubles vasculaires: hypotension, thrombose, embolie, hémorragie, hypovolémique choc, vascularite
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: pneumonie, hypoxie , insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, dysphonie, douleur pharyngolaryngée
Troubles gastro-intestinaux: iléus, colite, altération de la vidange gastrique œsophagite, dysphagie, gastrite, hémorragie gastro-intestinale
Troubles hépatobiliaires: insuffisance hépatique aiguë, jaunisse
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: érythème polymorphe
Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des troubles osseux: musclé faiblesse, spasmes musculaires, trismus
Troubles rénaux et urinaires: néphrolithiase, insuffisance rénale
Troubles généraux et conditions du site d'administration: frissons
Enquêtes: augmentation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Expérience post-commercialisation
Un rappel de rayonnement a été signalé lors de l'utilisation post-commercialisation d'IXEMPRA. Parce que cette réaction a été rapportée volontairement par une population de taille incertaine il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir un relation causale avec l'exposition au médicament.
L'expérience d'un surdosage d'IXEMPRA est limitée aux cas isolés. Le défavorable les réactions rapportées dans ces cas comprenaient la neuropathie périphérique, la fatigue, le musculo-squelettique douleur / myalgie et symptômes gastro-intestinaux (nausées, anorexie, diarrhée, abdominale douleur, stomatite). La dose la plus élevée reçue par erreur était de 100 mg / m² (total dose 185 mg).
Il n'y a pas d'antidote connu pour un surdosage d'IXEMPRA. En cas de surdosage , le patient doit être étroitement surveillé et un traitement de soutien doit être administré.
La gestion du surdosage doit inclure des interventions médicales de soutien pour traiter les manifestations cliniques présentant.
Chez les patients cancéreux, l'ixabépilone a un effet dépendant de la concentration plasmatique sur la dynamique des tubulines dans les cellules mononucléaires du sang périphérique qui est observée comme la formation de faisceaux de microtubules. L'ixabépilone a une activité antitumorale vivo contre plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines, y compris les types résistants aux médicaments qui surexpriment les isoformes de la P-gp, du MRP-1 et de la tubuline βIII, ou abritent de la tubuline mutations. L'ixabépilone est active dans les xénogreffes résistantes à plusieurs les agents, y compris les taxanes, les anthracyclines et les alcaloïdes vinca. Ixabépilone a démontré activité antitumorale synergique en association avec la capécitabine in vivo. Dans en plus de l'activité antitumorale directe, l'ixabépilone a une activité antiangiogénique.
Absorption
Après administration d'une dose unique de 40 mg / m² d'IXEMPRA chez les patients avec le cancer, la Cmax moyenne était de 252 ng / mL (coefficient de variation, CV 56%) et l'ASC moyenne était de 2143 ng • h / mL (CV 48%). En règle générale, la Cmax s'est produite au fin de la perfusion de 3 heures. Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique de l'ixabépilone étaient linéaires à des doses de 15 à 57 mg / m².
Distribution
Volume de distribution moyen de 40 mg / m² d'ixabépilone à l'état d'équilibre était supérieur à 1000 L. In vitro, la liaison de l'ixabépilone au sérum humain les protéines variaient de 67 à 77% et les rapports de concentration sang-plasma dans le sang humain variait de 0,65 à 0,85 sur une plage de concentration de 50 à 5000 ng / mL .
Métabolisme
L'ixabépilone est largement métabolisée dans le foie. Études in vitro indiquées que la principale voie du métabolisme oxydatif de l'ixabépilone est via le CYP3A4. Plus que 30 métabolites de l'ixabépilone sont excrétés dans l'urine humaine et les excréments. Aucun métabolite ne représentait plus de 6% de la dose administrée. Le produits de biotransformation générés par l'ixabépilone par les microsomes hépatiques humains n'étaient pas actifs lorsqu'ils ont été testés in vitro cytotoxicité contre un humain lignée cellulaire tumorale.
In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent cela cliniquement les concentrations pertinentes d'ixabépilone n'inhibent pas le CYP3A4, le CYP1A2, le CYP2A6 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. L'ixabépilone n'induit pas le activité ou les niveaux d'ARNm correspondants des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 dans les hépatocytes humains cultivés à des concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, il est peu probable que l'ixabépilone affecte les taux plasmatiques de médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP.
Élimination
L'ixabépilone est éliminée principalement sous forme de médicament métabolisé. Après un intraveineux 14Dose de [C] -ixabépilone aux patients, environ 86% de la dose a été éliminé dans les 7 jours dans les fèces (65% de la dose) et dans l'urine (21% de la dose). L'ixabépilone inchangé représentait environ 1,6% et 5,6% de la dose dans les matières fécales et l'urine, respectivement. L'ixabépilone a une élimination terminale demi-vie d'environ 52 heures. Aucune accumulation de plasma n'est attendue ixabépilone administré toutes les 3 semaines.
Systèmes de transport de drogues
L'ixabépilone est un substrat et un faible inhibiteur du transporteur d'efflux de médicaments Glycoprotéine P (P-gp) in vitro .
L'ixabépilone n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro .
Effets de l'âge, du sexe et de la race
Basé sur une analyse pharmacocinétique de population chez 676 patients cancéreux, sexe , la race et l'âge n'ont pas d'effets significatifs sur la pharmacocinétique de l'ixabépilone.
Effet de l'Ixabépilone sur l'intervalle QT / QTc
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT de l'ixabépilone a été évalué dans le cadre d'une étude non contrôlée, ouverte et à dose unique chez des patients atteints de cancer avancés. Quatorze patients a reçu une dose unique d'IXEMPRA 40 mg / m² par voie intraveineuse sur 3 heures et les ECG en série ont été collectés sur 24 heures. La moyenne maximale ΔQTcF a été observée 1 heure après la fin de la perfusion et était de 8 ms (IC supérieur à 95%: 12 ms). Pas de patients avait un intervalle QTcF> 450 ms ou ΔQTcF> 30 ms après l'administration IXEMPRA. Cependant, de petites augmentations de l'intervalle QTc avec l'utilisation de l'ixabépilone ne peuvent pas être exclu en raison des limites de conception de l'étude.