Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.03.2022
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Formes posologiques et forces
INVEGA TRINZA® est disponible sous forme de suspension injectable aqueuse à libération prolongée blanche à blanc cassé pour injection intramusculaire dans des doses de 273 mg, 410 mg, 546 mg et 819 mg de palmitate de palipéridone.
Stockage et manutention
INVEGA TRINZA® est disponible sous forme de suspension aqueuse à libération prolongée stérile blanche à blanc cassé pour injection intramusculaire dans des doses de 273 mg, 410 mg, 546 mg et 819 mg de palmitate de palipéridone. Le kit contient une seringue préremplie et 2 aiguilles de sécurité (une aiguille de sécurité mince à paroi 22G, 1 pouce et une aiguille de sécurité à paroi mince de 22G, 1½ pouce).
273 mg kit de palmitate de palipéridone (NDC 50458-606-01)
410 mg kit de palmitate de palipéridone (NDC 50458-607-01)
546 mg kit de palmitate de palipéridone (NDC 50458-608-01)
819 mg kit de palmitate de palipéridone (NDC 50458-609-01)
Conserver à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); des excursions entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) sont autorisées.
Fabriqué par: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 © Janssen Pharmaceuticals. Révisé: février 2017
INVEGA TRINZA® (palmitat de palipéridone), une injection de 3 mois, est indiquée pour le traitement de la schizophrénie chez les patients après avoir été correctement traités par INVEGA SUSTENNA® (Suspension injectable de palmité de palipéridone à 1 mois) pendant au moins quatre mois.
Instructions d'administration
INVEGA TRINZA® doit être administré une fois tous les 3 mois.
Chaque injection ne doit être administrée que par un professionnel de la santé.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de matières étrangères et de décoloration avant l'administration. Il est important de secouer vigoureusement la seringue pendant au moins 15 secondes pour assurer une suspension homogène. Injectez INVEGA TRINZA® dans les 5 minutes suivant la secousse vigoureuse.
INVEGA TRINZA® est destiné à un usage intramusculaire uniquement. Ne pas administrer par un autre itinéraire. Évitez toute injection par inadvertance dans un vaisseau sanguin. Administrer la dose en une seule injection; ne pas administrer la dose en injections divisées. Injectez lentement, profondément dans le muscle deltoïde ou fessier.
INVEGA TRINZA® doit être administré en utilisant uniquement les aiguilles à paroi mince qui sont fournies dans l'INVEGA TRINZA® pack. N'utilisez pas d'aiguilles du pack de suspension injectable à palmité de palipéridone d'un mois ou d'autres aiguilles disponibles dans le commerce pour réduire le risque de blocage.
Injection deltoïde
La taille d'aiguille recommandée pour l'administration d'INVEGA TRINZA® dans le muscle deltoïde est déterminé par le poids du patient:
- Pour les patients pesant moins de 90 kg, l'aiguille mince de 1 pouce et 22 jauges est recommandée.
- Pour les patients pesant 90 kg ou plus, l'aiguille mince de 1½ pouce de calibre 22 est recommandée.
Administrer au centre du muscle deltoïde. Les injections de deltoïde doivent être alternées entre les deux muscles deltoïdes.
Injection de gluté
Quel que soit le poids du patient, la taille d'aiguille recommandée pour l'administration d'INVEGA TRINZA® dans le muscle fessier se trouve l'aiguille mince de 1½ pouce de calibre 22. Administrer dans le quadrant supérieur extérieur du muscle fessier. Les injections de gluté doivent être alternées entre les deux muscles fessiers.
Administration incomplète
Pour éviter une administration incomplète d'INVEGA TRINZA®, assurez-vous que la seringue préremplie est secoué vigoureusement pendant au moins 15 secondes dans les 5 minutes avant l'administration pour assurer une suspension homogène et s'assurer que l'aiguille ne se bouche pas pendant l'injection.
Cependant, en cas de dose incomplètement administrée, faire ne pas réinjectez la dose restante dans la seringue et faites ne pas administrer une autre dose d'INVEGA TRINZA® Surveiller et traiter étroitement le patient avec une supplémentation orale comme cliniquement approprié jusqu'à la prochaine injection programmée de 3 mois d'INVEGA TRINZA.®.
Schizophrénie
Adultes
INVEGA TRINZA® ne doit être utilisé qu'après INVEGA SUSTENNA® (Suspension injectable de palmité de palipéridone à 1 mois) a été établie comme traitement adéquat pendant au moins quatre mois. Afin d'établir une dose d'entretien cohérente, il est recommandé que les deux dernières doses d'INVEGA SUSTENNA® être la même force posologique avant de commencer INVEGA TRINZA®.
Initier INVEGA TRINZA® lorsque la prochaine dose de palmitate de palipéridone d'un mois est prévue avec un INVEGA TRINZA® dose basée sur la dose d'injection précédente d'un mois, en utilisant la dose équivalente 3,5 fois plus élevée, comme indiqué dans le tableau 1. INVEGA TRINZA® peut être administré jusqu'à 7 jours avant ou après le point d'heure mensuel de la prochaine dose prévue de palmitipidone d'un mois.
Tableau 1. INVEGA TRINZA® peut être administré jusqu'à 7 jours avant ou après le point d'heure mensuel de la prochaine dose prévue de palmitipidone d'un mois.
Si la dernière dose d'INVEGA SUSTENNA® est: | Initier INVEGA TRINZA® à la dose suivante: |
78 mg | 273 mg |
117 mg | 410 mg |
156 mg | 546 mg |
234 mg | 819 mg |
La conversion de la dose d'INVEGA SUSTENNA® 39 mg n'a pas été étudiée. |
Après l'INVEGA TRINZA initiale® dose, INVEGA TRINZA® doit être administré tous les 3 mois. Si nécessaire, un ajustement de la dose peut être effectué tous les 3 mois par incréments dans la plage de 273 mg à 819 mg en fonction de la tolérabilité et / ou de l'efficacité individuelle du patient. En raison de la nature à action prolongée d'INVEGA TRINZA®, la réponse du patient à une dose ajustée peut ne pas apparaître pendant plusieurs mois.
Doses manquées
Fenêtre de dosage
Doses manquantes d'INVEGA TRINZA® doit être évité. Si nécessaire, les patients peuvent recevoir l'injection jusqu'à 2 semaines avant ou après le point de 3 mois.
Dose oubliée 3½ mois à 4 mois depuis la dernière injection
Si plus de 3 mois et demi (jusqu'à mais moins de 4 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection d'INVEGA TRINZA®, l'INVEGA TRINZA précédemment administré® la dose doit être administrée dès que possible, puis poursuivre les injections de 3 mois après cette dose.
Dose oubliée 4 mois à 9 mois depuis la dernière injection
Si 4 mois jusqu'à 9 mois inclus se sont écoulés depuis la dernière injection d'INVEGA TRINZA®, N'administrez PAS la prochaine dose d'INVEGA TRINZA® Utilisez plutôt le schéma de réinitialisation indiqué dans le tableau 2.
Tableau 2. Régime de réinitiation après avoir raté 4 mois à 9 mois d'INVEGA TRINZA®
Si la dernière dose d'INVEGA TRINZA® était: | Administrer INVEGA SUSTENNA®, deux doses à une semaine d'intervalle (dans le muscle deltoïde) | Administrer ensuite INVEGA TRINZA® (en deltoïdea ou muscle fessier) | |
Jour 1 | Jour 8 | 1 mois après le jour 8 | |
273 mg | 78 mg | 78 mg | 273 mg |
410 mg | 117 mg | 117 mg | 410 mg |
546 mg | 156 mg | 156 mg | 546 mg |
819 mg | 156 mg | 156 mg | 819 mg |
a Voir les instructions d'utilisation pour la sélection des aiguilles d'injection deltoïde en fonction du poids corporel. |
Dose oubliée plus de 9 mois depuis la dernière injection
Si plus de 9 mois se sont écoulés depuis la dernière injection d'INVEGA TRINZA®, réinitialisez le traitement avec la suspension injectable à palmitate de palipéridone à 1 mois, comme décrit dans les informations de prescription de ce produit. INVEGA TRINZA® peut ensuite être repris après que le patient a été correctement traité avec la suspension injectable de palmité de palipéridone d'un mois pendant au moins 4 mois.
Utiliser avec Risperidone ou avec Palipéridone orale
La palipéridone étant le principal métabolite actif de la rispéridone, la prudence s'impose lorsque INVEGA TRINZA® est co-administré avec de la rispéridone ou de la palipéridone orale pendant de longues périodes. Données de sécurité impliquant l'utilisation concomitante d'INVEGA TRINZA® avec d'autres antipsychotiques est limité.
Ajustement posologique en cas de déficience rénale
INVEGA TRINZA® n'a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 50 ml / min à <80 ml / min [formule Cockcroft-Gault], ajuster la posologie et stabiliser le patient en utilisant la suspension injectable à libération prolongée de palmipéridone à 1 mois, puis passer à INVEGA TRINZA®.
INVEGA TRINZA® n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min).
Passer d'INVEGA TRINZA® À la suspension injectable à palmitate de 1 mois de palmipéridone à libération prolongée
Pour passer d'INVEGA TRINZA® à INVEGA SUSTENNA® (Suspension injectable de palmitéridone à 1 mois), la suspension injectable de palmitipidone à libération prolongée d'un mois doit être démarrée 3 mois après la dernière INVEGA TRINZA® dose, en utilisant la dose équivalente inférieure de 3,5 fois comme indiqué dans le tableau 3. La suspension injectable de palmitéridone à libération prolongée d'un mois doit ensuite se poursuivre, dosée à intervalles mensuels.
Tableau 3. Conversion d'INVEGA TRINZA® à INVEGA SUSTENNA®
Si la dernière dose d'INVEGA TRINZA® est: | Initiera INVEGA SUSTENNA® 3 mois plus tard à la dose suivante: |
273 mg | 78 mg |
410 mg | 117 mg |
546 mg | 156 mg |
819 mg | 234 mg |
aLe dosage d'initiation tel que décrit dans les informations de prescription d'INVEGA SUSTENNA® n'est pas requis. |
Passer d'INVEGA TRINZA® Aux comprimés oraux à libération prolongée de palipéridone
Pour passer d'INVEGA TRINZA® aux comprimés oraux de palipéridone à libération prolongée, le dosage quotidien des comprimés de palipéridone à libération prolongée doit être commencé 3 mois après la dernière INVEGA TRINZA® dose et transition au cours des prochains mois suivant la dernière INVEGA TRINZA® dose décrite dans le tableau 4. Le tableau 4 fournit des schémas de conversion de dose pour permettre aux patients précédemment stabilisés à différentes doses d'INVEGA TRINZA® pour atteindre une exposition similaire à la palipéridone avec des comprimés à libération prolongée de palipéridone une fois par jour.
Tableau 4. INVEGA TRINZA® Doses et schémas de conversion à libération prolongée de palipéridone une fois par jour
Nécessaire pour atteindre des expositions similaires à la palipéridone
Semaines depuis la dernière INVEGA TRINZA® Dose | |||
3 mois à 18 semaines | Plus de 18 semaines à 24 semaines | Plus de 24 semaines | |
Dernière INVEGA TRINZA® Dose | Doses de comprimés oraux de palipéridone à libération prolongée | ||
273 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
410 mg | 3 mg | 3 mg | 6 mg |
546 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
819 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
Instructions d'utilisation
Administrer tous les 3 mois
Agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 15 secondes
Pour injection intramusculaire uniquement. Ne pas administré par tout autre itinéraire.
Important
INVEGA TRINZA® doit être administré par un professionnel de la santé en une seule injection. NE PAS diviser la dose en injections multiples.
INVEGA TRINZA® est destiné à un usage intramusculaire uniquement. Injectez lentement, profondément dans le muscle en prenant soin d'éviter l'injection dans un vaisseau sanguin.
Lisez les instructions complètes avant utilisation.
Dosage
Ce médicament doit être administré une fois tous les 3 mois.
Préparation
Décollez l'étiquette de l'onglet de la seringue et placez-la dans le dossier du patient.
INVEGA TRINZA® nécessite une agitation plus longue et plus vigoureuse que INVEGA SUSTENNA® (Suspension injectable de palmité de palipéridone à 1 mois). Agitez vigoureusement la seringue, l'embout de la seringue pointant vers le haut, pour au moins 15 secondes dans les 5 minutes avant l'administration (voir étape 2).
Sélection d'aiguille de sécurité murale mince
Les aiguilles de sécurité à paroi mince sont conçues pour être utilisées avec INVEGA TRINZA® Par conséquent, c'est important pour. utiliser uniquement les aiguilles fournies dans l'INVEGA TRINZA® kit.
Contenu de l'emballage de dose
Seringue préremplie et aiguilles de sécurité murales minces
Vérifiez la suspension
Après avoir secoué la seringue pendant au moins 15 secondes, vérifiez le liquide dans la fenêtre de visualisation.
La suspension doit apparaître de couleur uniforme et blanc laiteux.
Il est également normal de voir de petites bulles d'air.
Ouvrez la pochette à aiguille et retirez le capuchon
Tout d'abord, ouvrez la pochette à l'aiguille en décollant le couvercle à mi-chemin. Placer sur une surface propre.
Ensuite, en tenant la seringue en position verticale, tournez et tirez le capuchon en caoutchouc pour retirer.
Saisissez la pochette d'aiguille
Housse d'aiguille rabattable et plateau en plastique. Ensuite, saisissez fermement la gaine de l'aiguille à travers la pochette, comme indiqué.
Fixez l'aiguille
Avec votre autre main, tenez la seringue par la connexion luer et fixez-la à l'aiguille de sécurité avec un léger mouvement de torsion dans le sens horaire.
Ne pas retirer la pochette jusqu'à ce que la seringue et l'aiguille soient solidement fixées.
Retirez la gaine d'aiguille
Retirez la gaine d'aiguille de l'aiguille en un mouvement droit.
Ne pas tordre la gaine, car cela peut desserrer l'aiguille de la seringue.
Éliminez les bulles d'air
Tenez la seringue en position verticale et appuyez doucement pour faire monter les bulles d'air vers le haut.
Retirez l'air en appuyant soigneusement sur la tige du piston jusqu'à ce qu'une goutte de liquide sorte du pointe d'aiguille.
Injectez lentement tout le contenu de la seringue intramusculaire, profondément dans le muscle deltoïde ou fessier sélectionné.
Ne pas administrer par un autre itinéraire.
Une fois l'injection terminée, utilisez votre pouce ou une surface plane pour fixer l'aiguille dans le dispositif de sécurité. L'aiguille est sécurisée lorsqu'un son «clic» est entendu.
Jetez correctement
Jetez la seringue et l'aiguille inutilisée dans un récipient de objets tranchants approuvé.
Les aiguilles de sécurité à paroi mince sont conçues spécifiquement pour être utilisées avec INVEGA TRINZA® L'aiguille inutilisée doit être jetée et non enregistrée pour une utilisation future.
INVEGA TRINZA® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone ou à la rispéridone, ou à l'un des excipients de l'INVEGA TRINZA® formulation. Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke, ont été rapportées chez des patients traités par rispéridone et chez des patients traités par palipéridone. Le palmitate de palipéridone est converti en palipéridone, qui est un métabolite de la rispéridone.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament compris entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. INVEGA TRINZA® n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.
Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Dans les essais contrôlés contre placebo avec la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine chez des sujets âgés atteints de démence, il y avait une incidence plus élevée d'effets indésirables cérébrovasculaires (accidents cérébrovasculaires et attaques ischémiques transitoires), y compris les décès par rapport aux sujets traités par placebo. Aucune étude n'a été menée avec la palipéridone orale, la suspension injectable de palmitipénate de palipéridone d'un mois ou INVEGA TRINZA® chez les patients âgés atteints de démence. Ces médicaments ne sont pas approuvés pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.
Syndrome malin des neuroleptiques
Un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec des antipsychotiques, dont la palipéridone. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.
L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Pour arriver à un diagnostic, il est important d'identifier les cas dans lesquels la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (par ex., pneumonie, infection systémique, etc.) et les signes et symptômes extrapyramidaux (EPS) non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les accidents vasculaires cérébraux, la fièvre médicamenteuse et le centre primaire pathologie du système nerveux.
.La prise en charge du SMN doit comprendre: (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels au traitement simultané; (2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il convient de tenir compte de la nature à action prolongée d'INVEGA TRINZA® Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour les SMN non compliqués.
Si un patient semble avoir besoin d'un traitement antipsychotique après sa récupération du SMN, la réintroduction du traitement médicamenteux doit être étroitement surveillée, car des récidives de SMN ont été rapportées.
Prolongation QT
La palipéridone provoque une augmentation modeste de l'intervalle QT (QTc) corrigé. L'utilisation de la palipéridone doit être évitée en association avec d'autres médicaments connus pour prolonger le QTc, y compris la classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) ou classe III (par ex., amiodarone, sotalol) médicaments antiarythmiques, médicaments antipsychotiques (par ex., chlorpromazine, thioridazine), antibiotiques (par ex., gatifloxacine, moxifloxacine) ou toute autre classe de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc. La palipéridone doit également être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques.
Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, y compris (1) bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTc; et (4) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.
Les effets de la palipéridone sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude de QT multicentrique en double aveugle et contrôlée par l'activité (moxifloxacine 400 mg dose unique), en QT multicentrique avec palipéridone orale chez des patients adultes, et dans quatre études d'efficacité à dose fixe et une étude d'entretien du produit injectable de palmitat de palipéridone à 1 mois.
Dans l'étude approfondie QT (n = 141) la dose de 8 mg de palipéridone orale à libération immédiate (n = 50) a montré une augmentation moyenne sous-traitée au placebo par rapport à la valeur initiale dans QTcLD (Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode dérivée linéaire spécifiée par la population) de 12,3 ms (IC à 90%: 8,9; 15.6) le jour 8 à 1,5 heure après l'administration. La concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre pour cette dose de 8 mg de palipéridone à libération immédiate (Cmax ss = 113 ng / mL) était d'environ 2 fois l'exposition avec la dose maximale recommandée de 819 mg d'INVEGA TRINZA® administré dans le muscle deltoïde (Cmax médiane prévue s = 56 ng / mL). Dans cette même étude, une dose de 4 mg de la formulation orale à libération immédiate de palipéridone, pour laquelle Cmax ss = 35 ng / mL, a montré un augmentation du QTcLD soustrait par placebo de 6,8 ms (IC à 90%: 3,6; 10,1) le jour 2 à 1,5 heure après l'administration de la dose.
Dans les quatre études d'efficacité à dose fixe du produit injectable de palmitipridone de 1 mois, aucun sujet n'a changé de QTcLD dépassant 60 msec et aucun sujet n'avait une valeur QTcLD> 500 msec à tout moment. Dans l'étude de maintenance, aucun sujet n'a eu de changement QTcLD> 60 msec, et un sujet avait une valeur QTcLD de 507 ms (valeur QT corrigée de l'intervalle QT [QTcB] de 483 ms); ce dernier sujet avait également une fréquence cardiaque de 45 battements par minute.
Dans l'essai d'entretien à long terme d'INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie, une augmentation du QTcLD supérieure à 60 ms a été observée chez 1 sujet (<1%) en phase ouverte, aucun sujet n'a connu d'augmentation du QTcLD supérieure à 60 ms après un traitement par INVEGA TRINZA® dans la phase en double aveugle, et aucun sujet n'avait une valeur QTcLD> 480 ms à aucun moment de l'étude.
Dyskinésie tardive
Un syndrome de mouvements dyskinésiques potentiellement irréversibles et involontaires peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de prédire quels patients développeront le syndrome. On ignore si les produits antipsychotiques diffèrent par leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.
Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible semblent augmenter à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale d'antipsychotiques administrés au patient augmentent, mais le syndrome peut se développer après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses, bien que ce soit rare.
Il n'y a pas de traitement connu pour la dyskinésie tardive établie, bien que le syndrome puisse rémettre, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est retiré. Le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut donc masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.
Compte tenu de ces considérations, INVEGA TRINZA® doit être prescrit de la manière la plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients souffrant d'une maladie chronique connue pour répondre aux antipsychotiques. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la durée la plus courte du traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.
Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par INVEGA TRINZA® , l'arrêt du médicament doit être envisagé. Il convient de tenir compte de la nature à action prolongée d'INVEGA TRINZA® Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par INVEGA TRINZA.® malgré la présence du syndrome.
Changements métaboliques
Des antipsychotiques atypiques ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire / cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Bien qu'il ait été démontré que tous les médicaments de la classe produisent des changements métaboliques, chaque médicament a son propre profil de risque spécifique.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie et un diabète sucré, dans certains cas extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, ont été rapportés chez des patients traités par tous les antipsychotiques atypiques. Ces cas ont été, pour la plupart, observés dans des études cliniques et épidémiologiques post-commercialisation, et non dans des essais cliniques. Une hyperglycémie et un diabète ont été rapportés chez des sujets d'essai traités par INVEGA TRINZA® L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les événements indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques.
Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont initiés à des antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.
Données de l'essai de maintenance à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Changement dans le glucose à jeun de l'essai d'entretien à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie
Phase ouverte (par rapport à la ligne de base en ouvert) |
Phase double aveugle (par rapport à la ligne de base en double aveugle) |
||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
Changement moyen par rapport à la ligne de base (mg / dL) | |||
n = 397 | n = 120 | n = 138 | |
Changement de glucose sérique par rapport à la ligne de base | 1.2 | -1.6 | -1.2 |
Proportion de patients avec des quarts | |||
n = 397 | n = 128 | n = 148 | |
Glucose sérique normal à élevé (<100 mg / dL à ≥126 mg / dL) |
2,3% (9/397) |
2,3% (3/128) |
4,1% (6/148) |
a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®. |
Dyslipidémie
Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.
Données de l'essai de maintenance à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6. Changement des lipides à jeun de l'essai d'entretien à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie
Phase ouverte (par rapport à la ligne de base en ouvert) |
Phase double aveugle (par rapport à la ligne de base en double aveugle) |
||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
Changement moyen par rapport à la ligne de base (mg / dL) | |||
Cholestérol | n = 400 | n = 120 | n = 138 |
Changement par rapport à la ligne de base | 0,5 | -0,4 | 0,9 |
LDL | n = 396 | n = 119 | n = 138 |
Changement par rapport à la ligne de base | 1.1 | -0,4 | 1.1 |
HDL | n = 397 | n = 119 | n = 138 |
Changement par rapport à la ligne de base | -0,2 | -0,5 | -1.3 |
Triglycérides | n = 400 | n = 120 | n = 138 |
Changement par rapport à la ligne de base | 0,1 | -2.0 | 5.1 |
Proportion de patients avec des quarts | |||
Cholestérol normal à élevé | 2,0% | 3,9% | 1,4% |
(<200 mg / dL à ≥240 mg / dL) | (8/400) | (5/128) | (2/148) |
LDL Normal à Haut (<100 mg / dL à ≥160 mg / dL) |
0,3% (1/396) |
0,8% (1/127) |
0% (0/148) |
HDL Normal à Faible (≥40 mg / dL à <40 mg / dL) |
8,6% (34/397) |
9,4% (12/127) |
13,5% (20/148) |
Triglycérides normaux à élevés (<150 mg / dL à ≥200 mg / dL) |
4,5% (18/400) |
1,6% (2/128) |
8,1% (12/148) |
a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®. |
Gain de poids
Un gain de poids a été observé avec une utilisation antipsychotique atypique. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
Données sur les changements moyens de poids corporel et la proportion de sujets répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel de l'essai d'entretien à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7. Changement de poids corporel (kg) et proportion de sujets avec ≥ 7% de gain de poids corporel à partir de l'essai d'entretien à long terme avec INVEGA TRINZA® chez les sujets atteints de schizophrénie
Phase ouverte (par rapport à la ligne de base en ouvert) |
Phase double aveugle (par rapport à la ligne de base en double aveugle) |
||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
n = 466 | n = 142 | n = 157 | |
Poids (kg) Changement par rapport à la ligne de base | 1.42 | -1,28 | 0,94 |
Gain de poids ≥ 7% d'augmentation par rapport à la valeur initiale | 15,2% | 0,7% | 9,6% |
a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®. |
Hypotension et syncope orthostatiques
La palipéridone peut induire une hypotension orthostatique et une syncope chez certains patients en raison de son activité de blocage alpha-adrénergique. Dans l'essai de maintenance à long terme, une syncope a été rapportée chez <1% (1/506) des sujets traités avec la suspension injectable à libération prolongée de palmitéridone à 1 mois pendant la phase en ouvert; aucun cas n'a été signalé pendant la phase en double aveugle dans l'un ou l'autre groupe de traitement. Dans l'essai de maintenance à long terme, l'hypotension orthostatique a été rapportée comme un événement indésirable par <1% (1/506) des sujets traités avec la suspension injectable de palmitéridone à libération prolongée d'un mois et <1% (1/379) des sujets après avoir reçu une dose unique d'INVEGA TRINZA® pendant la phase ouverte; aucun cas n'a été signalé pendant la phase en double aveugle dans l'un ou l'autre groupe de traitement.
INVEGA TRINZA® doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (par ex., insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, anomalies de conduction), de maladie cérébrovasculaire ou de conditions prédisposant le patient à l'hypotension (par ex., déshydratation, hypovolémie et traitement avec des médicaments antihypertenseurs). La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients vulnérables à l'hypotension.
Chutes
Une somnolence, une hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle ont été rapportées avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris INVEGA TRINZA®, ce qui peut entraîner des chutes et, par conséquent, des actes ou d'autres blessures liées aux chutes. Pour les patients, en particulier les personnes âgées, atteints de maladies, d'ondérations ou de médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, évaluez le risque de chutes lors de l'initiative d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente pour les patients sous traitement antipsychotique à long terme.
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
Dans l'expérience des essais cliniques et / ou de la post-commercialisation, des événements de leucopénie et de neutropénie ont été rapportés temporairement liés à des agents antipsychotiques, y compris INVEGA TRINZA® Une agranulocytose a également été rapportée.
Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie comprennent le faible nombre de globules blancs (WBC) / nombre absolu de neutrophiles (ANC) préexistants et les antécédents de leucopénie / neutropénie induite par le médicament. Chez les patients ayant des antécédents de faible WBC / ANC cliniquement significatif ou de leucopénie / neutropénie induite par un médicament, effectuer fréquemment une numération formule sanguine complète (CBC) au cours des premiers mois du traitement. Chez ces patients, envisager l'arrêt d'INVEGA TRINZA® au premier signe d'une baisse cliniquement significative de la WBC en l'absence d'autres facteurs causaux.
Surveillez les patients atteints de neutropénie cliniquement significative pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traitez rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Cesser INVEGA TRINZA® chez les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000 / mm3) et suivre leur WBC jusqu'à la récupération.
Hyperprolactinémie
Comme d'autres médicaments qui antagonisent la dopamine D2 récepteurs, la palipéridone élève les niveaux de prolactine et l'élévation persiste pendant l'administration chronique. La palipéridone a un effet élévateur de la prolactine similaire à celui observé avec la rispéridone, un médicament associé à des niveaux plus élevés de prolactine que les autres antipsychotiques.
L'hyperprolactinémie, quelle que soit l'étiologie, peut supprimer la GnRH hypothalamique, ce qui entraîne une réduction de la sécrétion hypophysaire de gonadotrophine. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction reproductrice en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patientes et les hommes. Une galactorrhée, une aménorrhée, une gynécomastie et une impuissance ont été rapportées chez des patients recevant des composés élévateurs de la prolactine. Une hyperprolactinémie de longue date associée à l'hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité osseuse chez les sujets féminins et masculins.
Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains dépendent de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez un patient atteint d'un cancer du sein précédemment détecté. Une augmentation de l'incidence des glandes hypophysaires, des glandes mammaires et des néoplasies des cellules des îlots pancréatiques (adénocarcinomes mammaires, adénomes hypophysaires et pancréatiques) a été observée dans les études de cancérogénicité sur la rispéridone menées chez la souris et le rat. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration chronique de cette classe de médicaments et la tumorigénèse chez l'homme, mais les preuves disponibles sont trop limitées pour être concluantes.
Dans un essai d'entretien à long terme d'INVEGA TRINZA®, des élévations de la prolactine au-dessus de la plage de référence (> 13,13 ng / mL chez les mâles et> 26,72 ng / mL chez les femelles) par rapport à la ligne de base en ouvert à tout moment pendant la phase en double aveugle ont été notées dans un pourcentage plus élevé de mâles dans l'INVEGA TRINZA® groupe que dans le groupe placebo (46% contre. 25%) et dans un pourcentage plus élevé de femelles dans l'INVEGA TRINZA® groupe que dans le groupe placebo (32% contre. 15%). Pendant la phase en double aveugle, 1 femelle (2,4%) dans l'INVEGA TRINZA® groupe a présenté un effet indésirable de l'aménorrhée, tandis qu'aucun effet indésirable potentiellement lié à la prolactine n'a été noté chez les femmes du groupe placebo. Il n'y a eu aucun effet indésirable potentiellement lié à la prolactine chez les hommes de l'un ou l'autre groupe.
Avant la phase en double aveugle (pendant la phase ouverte de 29 semaines de l'essai de maintenance à long terme), les valeurs moyennes de prolactine sérique (ET) au départ chez les hommes (N = 368) étaient de 17,1 (13,55) ng / mL et 51,6 (40,85) ng / mL chez les femmes (N = 1. Douze semaines après une seule injection d'INVEGA TRINZA® à la fin de la phase ouverte, les valeurs moyennes de prolactine (ET) étaient de 25,8 (13,49) ng / mL chez les hommes (N = 322) et de 70,6 (40,23) ng / mL chez les femmes (N = 107). Au cours des phases ouvertes, 27% des femmes et 42% des hommes ont connu des élévations de prolactine supérieures à la plage de référence par rapport à la ligne de base, et une proportion plus élevée de femmes ont présenté des effets indésirables potentiellement liés à la prolactine par rapport aux hommes (7,9% contre. 3,7%). L'aménorrhée (4,7%) et la galactorrhée (3,1%) ont été les effets indésirables potentiellement liés à la prolactine les plus fréquemment observés (≥3%) chez les femelles. Chez les hommes en phase ouverte, aucun effet indésirable potentiellement lié à la prolactine n'a été observé avec un taux supérieur à 3%.
Potentiel de déficience cognitive et motrice
La somnolence, la sédation et les étourdissements ont été rapportés comme des effets indésirables chez les sujets traités par INVEGA TRINZA® Antipsychotiques, y compris INVEGA TRINZA.®, ont le potentiel de nuire au jugement, à la pensée ou à la motricité. Les patients doivent être avertis de la réalisation d'activités nécessitant une vigilance mentale, telles que l'utilisation de machines dangereuses ou l'utilisation d'un véhicule à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par la palipéridone ne les affecte pas négativement.
Convulsions
Dans l'essai d'entretien à long terme, aucun cas de convulsions ou de convulsions n'a été signalé. Dans les études cliniques pivots avec la suspension injectable à palmitate de palipéridone à 1 mois qui comprenait quatre doses fixes, en double aveugle, études contrôlées contre placebo chez des sujets atteints de schizophrénie, <1% (1/1293) des sujets traités par l'injection d'un mois ont connu un événement indésirable de convulsion par rapport à <1% (1/510) de sujets traités par placebo qui ont connu un événement indésirable de convulsion de grand mal.
Comme d'autres antipsychotiques, INVEGA TRINZA® doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres conditions susceptibles d'abaisser le seuil de convulsions. Les conditions qui abaissent le seuil de crise peuvent être plus fréquentes chez les patients de 65 ans ou plus.
Dysphagie
La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à l'utilisation de médicaments antipsychotiques. INVEGA TRINZA® et d'autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.
Priapisme
Des médicaments ayant des effets de blocage alpha-adrénergiques auraient induit un priapisme. Bien qu'aucun cas de priapisme n'ait été signalé dans les essais cliniques avec INVEGA TRINZA®, le priapisme a été signalé avec la palipéridone orale pendant la surveillance post-commercialisation. Un priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.
Perturbation de la régulation de la température corporelle
La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale a été attribuée aux agents antipsychotiques. Des soins appropriés sont conseillés lors de la prescription d'INVEGA TRINZA® aux patients qui connaîtront des conditions qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par ex., faire de l'exercice vigoureux, être exposé à une chaleur extrême, recevoir des médicaments concomitants avec une activité anticholinergique ou être soumis à une déshydratation.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Conseiller les patients sur un effet secondaire potentiellement mortel appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN) qui a été signalé en association avec l'administration d'antipsychotiques drogues. Les patients doivent contacter leur fournisseur de soins de santé ou signaler aux urgences s'ils présentent les signes et symptômes suivants du SMN, y compris l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, une altération de l'état mental et des signes d'instabilité autonome (impulsion irrégulière ou tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque.
Dyskinésie tardive
Conseiller les patients sur les signes et symptômes de la dyskinésie tardive et contacter leur fournisseur de soins de santé si ces mouvements anormaux se produisent.
Changements métaboliques
Éduquer les patients sur le risque de changements métaboliques, comment reconnaître les symptômes de l'hyperglycémie (hypoglycémie) et du diabète sucré (par ex., polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse), et la nécessité d'une surveillance spécifique, y compris la glycémie, les lipides et le poids .
Hypotension orthostatique
Éduquer les patients sur le risque d'hypotension orthostatique, en particulier au moment de l'initiation du traitement, de la réinitialisation du traitement ou de l'augmentation de la dose.
Leucopénie / Neutropénie
Conseiller les patients atteints d'un faible WBC préexistant ou ayant des antécédents de leucopénie / neutropénie induite par un médicament qu'ils devraient faire surveiller leur CBC pendant la prise d'INVEGA TRINZA®.
Hyperprolactinémie
Conseiller les patients sur les signes et symptômes d'hyperprolactinémie pouvant être associés à l'utilisation chronique d'INVEGA TRINZA® Conseillez-leur de consulter un médecin s'ils présentent l'une des situations suivantes: aménorrhée ou galactorrhée chez les femelles, dysfonction érectile ou gynécomastie chez les mâles.
Interférence avec les performances cognitives et motrices
Comme INVEGA TRINZA® a le potentiel de nuire au jugement, à la réflexion ou à la motricité, avertissant les patients de l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que INVEGA TRINZA® la thérapie ne les affecte pas négativement.
Priapisme
Conseiller les patients sur la possibilité d'érections péniennes douloureuses ou prolongées (priapisme). Demandez au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de priapisme [AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS].
Exposition à la chaleur et déshydratation
Conseiller les patients sur l'importance d'éviter la surchauffe et la déshydratation.
Médicaments concomitants
Conseiller aux patients d'informer leurs fournisseurs de soins de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, car il existe un potentiel d'interactions.
Grossesse
Informez les patients que INVEGA TRINZA® peut provoquer des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage chez un nouveau-né et informer leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par INVEGA TRINZA® Informez les patientes qu'il existe un registre des grossesses qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à INVEGA TRINZA.® pendant la grossesse.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec la suspension injectable à palmitate de palipéridone à libération prolongée de 3 mois.
Le potentiel cancérogène de l'injection intramusculaire de la suspension injectable à libération prolongée de palmitéridone de 1 mois a été évalué chez le rat. Il y a eu une augmentation des adénocarcinomes des glandes mammaires chez les rats femelles à 16, 47 et 94 mg / kg / mois, qui sont 0,2, 0,6 et 1 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 819 mg de palmitéridone à 3 mois suspension injectable à libération prolongée en mg / m2 base. Une dose sans effet n'a pas été établie. Les rats mâles ont montré une augmentation des adénomes des glandes mammaires, des fibroadénomes et des carcinomes à des doses qui sont de 0,6 et 1 fois la MRHD de 819 mg de palmitéridone à 3 mois suspension injectable à libération prolongée en mg / m2 base. Aucune étude de cancérogénicité chez la souris n'a été menée avec la suspension injectable de palmitate de palipéridone à libération prolongée d'un mois.
Des études de cancérogénicité sur la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat, la souris et l'homme, ont été menées chez des souris albinos suisses et des rats Wistar. La rispéridone a été administrée dans l'alimentation pendant 18 mois aux souris et pendant 25 mois aux rats à des doses quotidiennes de 0,63, 2.5, et 10 mg / kg / jour, qui sont 0,2 à 3 fois chez la souris et 0,4 à 6 fois chez le rat le MRHD de 16 mg / jour de rispéridone en mg / m2 base. Une dose maximale tolérée n'a pas été atteinte chez les souris mâles. Il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes des glandes hypophysaires, des adénomes du pancréas endocrinien et des adénocarcinomes des glandes mammaires. La dose sans effet pour ces tumeurs était inférieure ou égale au MRHD de la rispéridone en mg / m2 base (voir RISPERDAL® insert de paquet). Une augmentation des néoplasmes mammaires, hypophysaires et endocriniens du pancréas a été observée chez les rongeurs après administration chronique d'autres antipsychotiques et est considérée comme médiée par un antagonisme et une hyperprolactinémie prolongés des récepteurs de la dopamine D2. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnue.
Mutagenèse
Aucune étude de mutagenèse n'a été menée avec la suspension injectable de palmitate de palipéridone à libération prolongée de 3 mois.
Le palmitate de palipéridone n'a montré aucune génotoxicité dans le in vitro Ames mutation inverse bactérienne te
EFFETS CÔTÉ
Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
- Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
- Syndrome malin des neuroleptiques
- Allongement de l'intervalle QT
- Dyskinésie tardive
- Changements métaboliques
- Hypotension orthostatique et syncope
- Chutes
- Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
- Hyperprolactinémie
- Potentiel de déficience cognitive et motrice
- Convulsions
- Dysphagie
- Priapisme
- Perturbation de la régulation de la température corporelle
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Exposition des patients
Les données décrites dans cette section incluent les données de deux essais cliniques. L'un est un essai d'entretien à long terme, dans lequel 506 sujets atteints de schizophrénie ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable à libération prolongée de palmitéridone à 1 mois pendant la phase ouverte, dont 379 sujets ont continué à recevoir une seule injection d'INVEGA TRINZA® pendant la phase ouverte, et 160 sujets ont ensuite été randomisés pour recevoir au moins une dose d'INVEGA TRINZA® et 145 sujets ont reçu un placebo pendant la phase contrôlée par placebo en double aveugle. La durée moyenne (ET) d'exposition pendant la phase en double aveugle était de 150 (79) jours dans le groupe placebo et de 175 (90) jours dans l'INVEGA TRINZA® groupe. L'autre est une étude de phase 1 (N = 308), qui comprenait des patients atteints de schizophrénie qui ont reçu une seule injection d'INVEGA TRINZA® en concomitance avec d'autres antipsychotiques oraux.
Effets indésirables dans un essai clinique à double insu (maintenance à long terme)
Effets indésirables couramment observés:
Les effets indésirables les plus courants (incidence d'au moins 5% en phase ouverte ou en INVEGA TRINZA® groupe et au moins le double de l'incidence dans le groupe placebo pendant la phase en double aveugle) étaient la réaction au site d'injection, l'augmentation du poids, les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures, l'akathisie et le parkinsonisme.
Arrêt du traitement en raison d'événements indésirables:
Les pourcentages de sujets qui ont abandonné en raison d'événements indésirables dans l'essai d'entretien à long terme étaient de 5,1% au cours de la phase d'étiquette ouverte. Pendant la phase en double aveugle, pas d'INVEGA TRINZA®- sujet traité et un sujet traité par placebo abandonnés en raison d'événements indésirables.
Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus dans INVEGA TRINZA®-Patients traités:
Le profil de sécurité d'INVEGA TRINZA® était similaire à celui observé avec la suspension injectable de palipéridone à libération prolongée d'un mois. Le tableau 8 répertorie les effets indésirables rapportés dans un essai d'entretien à long terme chez des sujets atteints de schizophrénie.
Tableau 8. Incidences des effets indésirables 2% ou plus d'INVEGA TRINZA®-Patients traités (et supérieurs à Placebo) pour les phases en ouvert et en double aveugle d'un essai d'entretien à long terme chez des patients atteints de schizophrénie
Classe d'organes système | Ouvrir l'étiquette | Double aveugle | |
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) | (N = 145) | (N = 160) | |
Réaction indésirableb | %c | %c | %c |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Réaction au site d'injection | 12 | 0 | 3 |
Infections et infestations | |||
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 4 | 10 |
Infection des voies urinaires | <1 | 1 | 3 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Le poids a augmenté | 10 | 3 | 9 |
Troubles du système nerveux | |||
Akathisia | 5 | 2 | 5 |
Maux de tête | 7 | 4 | 9 |
Parkinsonisme | 5 | 0 | 4 |
Le tableau comprend les effets indésirables signalés chez 2% ou plus des sujets de l'INVEGA TRINZA® groupe pendant la phase en double aveugle et qui s'est produit à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo. a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA® avant la randomisation vers un placebo ou INVEGA TRINZA® dans la phase en double aveugle suivante. b Les termes suivants ont été combinés: La réaction au site d'injection comprend la réaction au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'extravasation au site d'injection Injection au site d'injection, inflammation au site d'injection, masse au site d'injection, nodule au site d'injection, site d'injection douleur, gonflement au site d'injection. Le poids augmenté comprend le poids augmenté, la circonférence de la taille augmentée. L'infection des voies respiratoires supérieures comprend l'infection des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite, la pharyngite Rhinite. Akathisia comprend Akasthisia, l'agitation. Le parkinsonisme comprend le parkinsonisme, la rigidité des roues dentées, la drool, le trouble extrapyramidal, l'hypokinésie , Rigidité musculaire, oppression musculaire, raideur musculo-squelettique, hypersécrétion salivaire. c L'incidence est basée sur le nombre de sujets subissant au moins un événement indésirable, pas sur le nombre de événements. |
Différences démographiques
Un examen des sous-groupes de population dans l'essai d'entretien à long terme n'a révélé aucune preuve de différences de sécurité en fonction de l'âge, du sexe ou de la race seule; cependant, il y avait peu de sujets âgés de 65 ans et plus.
Symptômes extrapyramidaux (EPS)
Les données de l'essai de maintenance à long terme ont fourni des informations concernant EPS. Plusieurs méthodes ont été utilisées pour mesurer EPS : (1) le score global de Simpson-Angus qui évalue largement le parkinsonisme, (2) le score de notation clinique globale de l'échelle de notation Barnes Akathisia qui évalue l'akathisie, (3) les scores de l'échelle du mouvement involontaire anormal qui évaluent la dyskinésie, et (4) utilisation de médicaments anticholinergiques pour traiter l'EPS (Tableau 9) et (5) incidence de rapports spontanés d'EPS (Tableau 10).
Tableau 9. Symptômes extrapyramidaux (EPS) évalués par l'incidence des échelles de notation et de l'utilisation des médicaments anticholinergiques
Échelle | Pourcentage de sujets | ||
Phase en ouvert | Phase en double aveugle | ||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) % |
(N = 145) % |
(N = 160) % |
|
Parkinsonismeb | 6 | 3 | 6 |
Akathisiac | 3 | 1 | 4 |
Dyskinésied | 1 | 3 | 3 |
Utilisation des médicaments anticholinergiquese | 11 | 9 | 11 |
a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®. b Pour le parkinsonisme, pourcentage de sujets avec Simpson-Angus Score total> 0,3 à tout moment (Global score défini comme la somme totale des éléments score divisé par le nombre d'éléments) c Pour Akathisia, pourcentage de sujets avec Barnes Akathisia Rating Scale score global ≥ 2 à tout moment d Pour la dyskinésie, pourcentage de sujets avec un score ≥ 3 sur l'un des 7 premiers éléments ou un score ≥ 2 sur deux ou plusieurs des 7 premiers éléments de l'échelle anormale des mouvements involontaires à tout moment e Pourcentage de sujets ayant reçu des médicaments anticholinergiques pour traiter l'EPS |
Tableau 10. Événements liés aux symptômes extrapyramidaux (EPS) par MedDRA Terme préféré
Groupe EPS | Pourcentage de sujets | ||
Phase en ouvert | Phase en double aveugle | ||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) % |
(N = 145) % |
(N = 160) % |
|
Pourcentage global de sujets présentant des événements indésirables liés à l'EPS | 10 | 3 | 8 |
Parkinsonisme | 4 | 0 | 4 |
Hyperkinésie | 5 | 2 | 5 |
Tremblement | 2 | 0 | 1 |
Dyskinésie | <1 | 1 | 1 |
Dystonie | 1 | 0 | 1 |
a Pendant la phase en ouvert, les sujets ont reçu plusieurs doses de palipéridone d'un mois
suspension injectable à libération prolongée de palmitate suivie d'une dose unique d'INVEGA
TRINZA®. Le groupe de parkinsonisme comprend: la rigidité des roues dentées, la bave, le trouble extrapyramidal, l'hypokinésie , rigidité musculaire, oppression musculaire, raideur musculo-squelettique, parkinsonisme Le groupe Hyperkinésie comprend: Akathisia, agitation Le groupe Dystonie comprend: Blepharospasme, dystonie, spasmes musculaires |
Après injection d'INVEGA TRINZA® en phase ouverte, 12 (3,2%) sujets avaient un EPS nouveau ou aggravé en gravité, les événements sous les groupes d'hyperkinésie (1,6%) et de parkinsonisme (1,3%) étant les plus courants. Après injection d'INVEGA TRINZA® dans les phases en ouvert ou en double aveugle, un sujet a abandonné la phase en ouvert en raison de l'agitation.
Un examen du temps passé à EPS pendant la phase en double aveugle n'a montré aucun regroupement de ces événements lors de visites qui devraient correspondre aux concentrations plasmatiques maximales médianes de palipéridone pour les sujets randomisés à INVEGA TRINZA®.
Dystonie
Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.
Évaluation de la douleur et réactions au site d'injection local
Évaluations du site d'injection par l'investigateur. Des rougeurs et un gonflement ont été observés chez 2% ou moins des sujets de l'INVEGA TRINZA® et les groupes placebo pendant la phase en double aveugle de l'étude de maintenance à long terme, et ont été jugés légers sur la base des notes de l'investigateur en utilisant une échelle de 4 points (0 = absent; 1 = doux; 2 = modéré; 3 = sévère). Il n'y a eu aucun rapport d'induration non plus groupe pendant la phase en double aveugle, et aucun sujet abandonné en raison d'INVEGA TRINZA® injection.
Notes de sujet sur la douleur au site d'injection
Les évaluations des sujets de la douleur par injection pendant la phase en double aveugle étaient également similaires pour le placebo et INVEGA TRINZA®.
Évaluations des sujets de douleur au site d'injection dans l'étude de phase 1 à dose unique a permis d'évaluer le cours temporel de la douleur au site d'injection. La douleur par injection résiduelle a culminé 1 ou 6 heures après l'injection et a tendance à la baisse 3 jours après l'injection. Les injections de deltoïdes étaient numériquement plus douloureuses que les injections de gluté, bien que la plupart des taux de douleur soient inférieurs à 10 mm sur une échelle de 100 mm.
Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation des essais cliniques d'INVEGA TRINZA®
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'essai d'entretien à long terme. La liste suivante ne comprend pas de réactions: 1) déjà répertorié dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l'étiquetage, 2) pour laquelle une cause de drogue était éloignée, 3) qui étaient si généraux qu'ils n'étaient pas informatifs, 4) qui n'étaient pas considérés comme ayant des implications cliniques importantes, ou 5) survenu à une incidence inférieure à celle des patients sous placebo.
Troubles cardiaques: tachycardie
Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperinsulinémie
Troubles psychiatriques: anxiété
Effets indésirables supplémentaires signalés dans les essais cliniques avec la suspension injectable de palmitidone de 1 mois à libération prolongée
Voici une liste des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés dans les essais cliniques avec la suspension injectable à libération prolongée de palmipéridone à 1 mois:
Troubles cardiaques: bloc auriculo-ventriculaire au premier degré, bradycardie, bloc de branche, palpitations, syndrome de tachycardie orthostatique posturale
Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige
Troubles oculaires: trouble du mouvement oculaire, roulement des yeux, crise oculogyrique, vision floue
Affections gastro-intestinales: gêne abdominale / douleur abdominale supérieure, diarrhée, sécheresse de la bouche, mal des dents
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie, fatigue
Troubles du système immunitaire: hypersensibilité
Enquêtes: électrocardiogramme anormal
Troubles du métabolisme et de la nutrition: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: maux de dos, myalgie, douleur aux extrémités, articulation raideur, spasmes musculaires, contractions musculaires, rigidité nucale
Troubles du système nerveux: bradykinésie, accident vasculaire cérébral, convulsion, étourdissements, étourdissements posturaux, dysarthrie, hypertonie, léthargie, dystonie oromandibulaire, hyperactivité psychomoteur, syncope
Troubles psychiatriques: agitation, cauchemar
Système reproducteur et troubles mammaires: écoulement mammaire, dysfonction érectile, gynécomastie, troubles menstruels, menstruations retardées, menstruations irrégulières, dysfonction sexuelle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption médicamenteuse, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, urticaire
Troubles vasculaires: hypertension
Effets indésirables supplémentaires signalés dans les essais cliniques avec la palipéridone orale
Voici une liste des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés dans les essais cliniques avec la palipéridone orale :
Troubles cardiaques: faisceau de branche gauche, arythmie sinusale
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, constipation, flatulences, petite obstruction intestinale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: œdème, œdème périphérique
Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie, douleurs musculo-squelettiques, torticolis, trismus
Troubles du système nerveux: convulsion grand mal, démarche parkinsonienne, attaque ischémique transitoire
Troubles psychiatriques: trouble du sommeil
Système reproducteur et troubles mammaires: engorgement mammaire, sensibilité mammaire / douleur mammaire, éjaculation rétrograde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, aspiration à la pneumonie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: papule téméraire
Troubles vasculaires: hypotension, ischémie
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la palipéridone après approbation; parce que ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament: œdème de Quincke, iléus, langue gonflée, purpura thrombocytopénique thrombotique, incontinence urinaire, et rétention urinaire.
Des cas de réaction anaphylactique après injection avec la suspension à libération prolongée de palmitipéridone d'un mois ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation chez des patients qui ont déjà toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale.
La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. Les effets indésirables rapportés avec la rispéridone orale et l'injection à action prolongée de la rispéridone peuvent être trouvés dans les sections Effets indésirables (6) des inserts de colis pour ces produits.
INTERACTIONS DE DROGUES
Médicaments ayant des interactions cliniquement importantes avec INVEGA TRINZA®
Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone, les résultats des études avec la palipéridone orale doivent être pris en considération lors de l'évaluation du potentiel d'interaction médicamenteuse. En outre, considérez l'intervalle posologique de 3 mois et la longue demi-vie d'INVEGA TRINZA®.
Tableau 11. Interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec INVEGA TRINZA®
Nom ou classe de médicaments concomitants | Justification clinique | Recommandation clinique |
Médicaments susceptibles d'entraîner une hypotension orthostatique | Parce qu'INVEGA TRINZA® a le potentiel d'induire une hypotension orthostatique, un effet additif peut se produire lorsque INVEGA TRINZA® est administré avec d'autres agents thérapeutiques qui ont ce potentiel. | Surveiller les signes vitaux orthostatiques chez les patients vulnérables à l'hypotension. |
Forte inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp (par ex., carbamazépine, rifampicine ou St. Millepertuis) | L'utilisation concomitante de palipéridone et de puissants inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut diminuer l'exposition à la palipéridone. | Évitez d'utiliser des inducteurs CYP3A4 et / ou P-gp avec INVEGA TRINZA® pendant l'intervalle posologique de 3 mois, si possible. Si l'administration d'un inducteur puissant est nécessaire, envisagez de gérer le patient à l'aide de comprimés à libération prolongée de palipéridone. |
Levodopa et autres agonistes de la dopamine | La palipéridone peut antagoniser l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes de la dopamine. | Surveiller et gérer le patient comme cliniquement approprié. |
Médicaments sans interaction cliniquement importante avec INVEGA TRINZA®
Basé sur des études pharmacocinétiques avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique d'INVEGA TRINZA® est requis lorsqu'il est administré en concomitance avec du valproate. De plus, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le valproate lorsqu'il est co-administré avec INVEGA TRINZA®.
Interaction pharmacocinétique entre le lithium et INVEGA TRINZA® Est peu probable.
La palipéridone ne devrait pas provoquer d'interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450. In vitro des études indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent être impliqués dans le métabolisme de la palipéridone; cependant, il n'y a aucune preuve in vivo que les inhibiteurs de ces enzymes affectent de manière significative le métabolisme de la palipéridone. La palipéridone n'est pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 et CYP2C19; une interaction avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isozymes est peu probable.
Abus de drogue et dépendance
Substance contrôlée
INVEGA TRINZA® (palipéridone) n'est pas une substance contrôlée.
Abuser
La palipéridone n'a pas été systématiquement étudiée chez l'animal ou l'homme pour son potentiel d'abus.
Dépendance
La palipéridone n'a pas été systématiquement étudiée chez l'animal ou l'homme pour son potentiel de tolérance ou de dépendance physique.
Registre d'exposition de grossesse
Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des antipsychotiques atypiques, y compris INVEGA TRINZA®, pendant la grossesse. Pour plus d'informations, contactez le Registre national des grossesses pour les antipsychotiques atypiques au 1-866-961-2388 ou visitez http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.
Résumé des risques
Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Il n'y a pas de données disponibles sur INVEGA TRINZA® utilisation chez la femme enceinte pour éclairer tout risque associé à un médicament de malformations congénitales ou de fausse couche. La palipéridone a été détectée dans le plasma à des niveaux très faibles jusqu'à 18 mois après l'administration d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®, et la signification clinique d'INVEGA TRINZA® administré avant la grossesse ou à tout moment pendant la grossesse n'est pas connu. Aucune tératogénicité n'a été observée lorsque des rates gravides ont été injectées par voie intramusculaire avec la suspension injectable à libération prolongée de palmipéridone d'un mois pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg, soit 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 819 mg de 3 mois de palmipéridone suspension injectable en mg / m2 base.
Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Effets indésirables fœtaux / néonatals
Des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage, notamment une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles de l'alimentation ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômes ont une gravité variée. Surveillez les nouveau-nés pour détecter les symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage et gérez les symptômes de manière appropriée. Certains nouveau-nés se rétablissent en quelques heures ou jours sans traitement spécifique; d'autres peuvent nécessiter une hospitalisation prolongée.
Données
Données humaines
Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation ont été signalés chez des nouveau-nés in utero exposition aux antipsychotiques au troisième trimestre. Ces complications ont une gravité variée; alors que dans certains cas, les symptômes ont été auto-limités, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont eu besoin d'un soutien de l'unité de soins intensifs et d'une hospitalisation prolongée.
Données animales
Aucune étude de toxicité sur le développement n'a été menée avec la suspension injectable à palmitate de palipéridone à libération prolongée de 3 mois.
Aucun effet lié au traitement sur la progéniture n'a été observé lorsque des rates gravides ont été injectées par voie intramusculaire avec une suspension injectable à libération prolongée de palmipéridone à 1 mois pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg, qui est 3 fois le MRHD de 819 mg de la suspension injectable à libération prolongée de palmitéridone de 3 mois en mg / m2 base.
Aucune augmentation des anomalies fœtales n'a été observée lorsque la palipéridone a été administrée par voie orale à des rates et des lapines gravides pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 8 fois le MRHD de 12 mg / jour de palipéridone orale en mg / m2 base.
Dans les études de reproduction chez le rat avec la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat et l'homme, les décès chez les petits ont augmenté à des doses orales, qui sont inférieures au MRHD de la rispéridone en mg / m2 base (voir RISPERDAL® insert de paquet).
Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
- Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
- Syndrome malin des neuroleptiques
- Allongement de l'intervalle QT
- Dyskinésie tardive
- Changements métaboliques
- Hypotension orthostatique et syncope
- Chutes
- Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
- Hyperprolactinémie
- Potentiel de déficience cognitive et motrice
- Convulsions
- Dysphagie
- Priapisme
- Perturbation de la régulation de la température corporelle
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Exposition des patients
Les données décrites dans cette section incluent les données de deux essais cliniques. L'un est un essai d'entretien à long terme, dans lequel 506 sujets atteints de schizophrénie ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable à libération prolongée de palmitéridone à 1 mois pendant la phase ouverte, dont 379 sujets ont continué à recevoir une seule injection d'INVEGA TRINZA® pendant la phase ouverte, et 160 sujets ont ensuite été randomisés pour recevoir au moins une dose d'INVEGA TRINZA® et 145 sujets ont reçu un placebo pendant la phase contrôlée par placebo en double aveugle. La durée moyenne (ET) d'exposition pendant la phase en double aveugle était de 150 (79) jours dans le groupe placebo et de 175 (90) jours dans l'INVEGA TRINZA® groupe. L'autre est une étude de phase 1 (N = 308), qui comprenait des patients atteints de schizophrénie qui ont reçu une seule injection d'INVEGA TRINZA® en concomitance avec d'autres antipsychotiques oraux.
Effets indésirables dans un essai clinique à double insu (maintenance à long terme)
Effets indésirables couramment observés:
Les effets indésirables les plus courants (incidence d'au moins 5% en phase ouverte ou en INVEGA TRINZA® groupe et au moins le double de l'incidence dans le groupe placebo pendant la phase en double aveugle) étaient la réaction au site d'injection, l'augmentation du poids, les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures, l'akathisie et le parkinsonisme.
Arrêt du traitement en raison d'événements indésirables:
Les pourcentages de sujets qui ont abandonné en raison d'événements indésirables dans l'essai d'entretien à long terme étaient de 5,1% au cours de la phase d'étiquette ouverte. Pendant la phase en double aveugle, pas d'INVEGA TRINZA®- sujet traité et un sujet traité par placebo abandonnés en raison d'événements indésirables.
Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus dans INVEGA TRINZA®-Patients traités:
Le profil de sécurité d'INVEGA TRINZA® était similaire à celui observé avec la suspension injectable de palipéridone à libération prolongée d'un mois. Le tableau 8 répertorie les effets indésirables rapportés dans un essai d'entretien à long terme chez des sujets atteints de schizophrénie.
Tableau 8. Incidences des effets indésirables 2% ou plus d'INVEGA TRINZA®-Patients traités (et supérieurs à Placebo) pour les phases en ouvert et en double aveugle d'un essai d'entretien à long terme chez des patients atteints de schizophrénie
Classe d'organes système | Ouvrir l'étiquette | Double aveugle | |
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) | (N = 145) | (N = 160) | |
Réaction indésirableb | %c | %c | %c |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Réaction au site d'injection | 12 | 0 | 3 |
Infections et infestations | |||
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 4 | 10 |
Infection des voies urinaires | <1 | 1 | 3 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Le poids a augmenté | 10 | 3 | 9 |
Troubles du système nerveux | |||
Akathisia | 5 | 2 | 5 |
Maux de tête | 7 | 4 | 9 |
Parkinsonisme | 5 | 0 | 4 |
Le tableau comprend les effets indésirables signalés chez 2% ou plus des sujets de l'INVEGA TRINZA® groupe pendant la phase en double aveugle et qui s'est produit à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo. a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA® avant la randomisation vers un placebo ou INVEGA TRINZA® dans la phase en double aveugle suivante. b Les termes suivants ont été combinés: La réaction au site d'injection comprend la réaction au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'extravasation au site d'injection Injection au site d'injection, inflammation au site d'injection, masse au site d'injection, nodule au site d'injection, site d'injection douleur, gonflement au site d'injection. Le poids augmenté comprend le poids augmenté, la circonférence de la taille augmentée. L'infection des voies respiratoires supérieures comprend l'infection des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite, la pharyngite Rhinite. Akathisia comprend Akasthisia, l'agitation. Le parkinsonisme comprend le parkinsonisme, la rigidité des roues dentées, la drool, le trouble extrapyramidal, l'hypokinésie , Rigidité musculaire, oppression musculaire, raideur musculo-squelettique, hypersécrétion salivaire. c L'incidence est basée sur le nombre de sujets subissant au moins un événement indésirable, pas sur le nombre de événements. |
Différences démographiques
Un examen des sous-groupes de population dans l'essai d'entretien à long terme n'a révélé aucune preuve de différences de sécurité en fonction de l'âge, du sexe ou de la race seule; cependant, il y avait peu de sujets âgés de 65 ans et plus.
Symptômes extrapyramidaux (EPS)
Les données de l'essai de maintenance à long terme ont fourni des informations concernant EPS. Plusieurs méthodes ont été utilisées pour mesurer EPS : (1) le score global de Simpson-Angus qui évalue largement le parkinsonisme, (2) le score de notation clinique globale de l'échelle de notation Barnes Akathisia qui évalue l'akathisie, (3) les scores de l'échelle du mouvement involontaire anormal qui évaluent la dyskinésie, et (4) utilisation de médicaments anticholinergiques pour traiter l'EPS (Tableau 9) et (5) incidence de rapports spontanés d'EPS (Tableau 10).
Tableau 9. Symptômes extrapyramidaux (EPS) évalués par l'incidence des échelles de notation et de l'utilisation des médicaments anticholinergiques
Échelle | Pourcentage de sujets | ||
Phase en ouvert | Phase en double aveugle | ||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) % |
(N = 145) % |
(N = 160) % |
|
Parkinsonismeb | 6 | 3 | 6 |
Akathisiac | 3 | 1 | 4 |
Dyskinésied | 1 | 3 | 3 |
Utilisation des médicaments anticholinergiquese | 11 | 9 | 11 |
a Pendant la phase ouverte, les sujets ont reçu plusieurs doses de la suspension injectable de palmitéridone de 1 mois à libération prolongée, suivie d'une dose unique d'INVEGA TRINZA®. b Pour le parkinsonisme, pourcentage de sujets avec Simpson-Angus Score total> 0,3 à tout moment (Global score défini comme la somme totale des éléments score divisé par le nombre d'éléments) c Pour Akathisia, pourcentage de sujets avec Barnes Akathisia Rating Scale score global ≥ 2 à tout moment d Pour la dyskinésie, pourcentage de sujets avec un score ≥ 3 sur l'un des 7 premiers éléments ou un score ≥ 2 sur deux ou plusieurs des 7 premiers éléments de l'échelle anormale des mouvements involontaires à tout moment e Pourcentage de sujets ayant reçu des médicaments anticholinergiques pour traiter l'EPS |
Tableau 10. Événements liés aux symptômes extrapyramidaux (EPS) par MedDRA Terme préféré
Groupe EPS | Pourcentage de sujets | ||
Phase en ouvert | Phase en double aveugle | ||
Palmitate de palipéridonea | Placebo | INVEGA TRINZA® | |
(N = 506) % |
(N = 145) % |
(N = 160) % |
|
Pourcentage global de sujets présentant des événements indésirables liés à l'EPS | 10 | 3 | 8 |
Parkinsonisme | 4 | 0 | 4 |
Hyperkinésie | 5 | 2 | 5 |
Tremblement | 2 | 0 | 1 |
Dyskinésie | <1 | 1 | 1 |
Dystonie | 1 | 0 | 1 |
a Pendant la phase en ouvert, les sujets ont reçu plusieurs doses de palipéridone d'un mois
suspension injectable à libération prolongée de palmitate suivie d'une dose unique d'INVEGA
TRINZA®. Le groupe de parkinsonisme comprend: la rigidité des roues dentées, la bave, le trouble extrapyramidal, l'hypokinésie , rigidité musculaire, oppression musculaire, raideur musculo-squelettique, parkinsonisme Le groupe Hyperkinésie comprend: Akathisia, agitation Le groupe Dystonie comprend: Blepharospasme, dystonie, spasmes musculaires |
Après injection d'INVEGA TRINZA® en phase ouverte, 12 (3,2%) sujets avaient un EPS nouveau ou aggravé en gravité, les événements sous les groupes d'hyperkinésie (1,6%) et de parkinsonisme (1,3%) étant les plus courants. Après injection d'INVEGA TRINZA® dans les phases en ouvert ou en double aveugle, un sujet a abandonné la phase en ouvert en raison de l'agitation.
Un examen du temps passé à EPS pendant la phase en double aveugle n'a montré aucun regroupement de ces événements lors de visites qui devraient correspondre aux concentrations plasmatiques maximales médianes de palipéridone pour les sujets randomisés à INVEGA TRINZA®.
Dystonie
Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.
Évaluation de la douleur et réactions au site d'injection local
Évaluations du site d'injection par l'investigateur. Des rougeurs et un gonflement ont été observés chez 2% ou moins des sujets de l'INVEGA TRINZA® et les groupes placebo pendant la phase en double aveugle de l'étude de maintenance à long terme, et ont été jugés légers sur la base des notes de l'investigateur en utilisant une échelle de 4 points (0 = absent; 1 = doux; 2 = modéré; 3 = sévère). Il n'y a eu aucun rapport d'induration non plus groupe pendant la phase en double aveugle, et aucun sujet abandonné en raison d'INVEGA TRINZA® injection.
Notes de sujet sur la douleur au site d'injection
Les évaluations des sujets de la douleur par injection pendant la phase en double aveugle étaient également similaires pour le placebo et INVEGA TRINZA®.
Évaluations des sujets de douleur au site d'injection dans l'étude de phase 1 à dose unique a permis d'évaluer le cours temporel de la douleur au site d'injection. La douleur par injection résiduelle a culminé 1 ou 6 heures après l'injection et a tendance à la baisse 3 jours après l'injection. Les injections de deltoïdes étaient numériquement plus douloureuses que les injections de gluté, bien que la plupart des taux de douleur soient inférieurs à 10 mm sur une échelle de 100 mm.
Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation des essais cliniques d'INVEGA TRINZA®
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'essai d'entretien à long terme. La liste suivante ne comprend pas de réactions: 1) déjà répertorié dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l'étiquetage, 2) pour laquelle une cause de drogue était éloignée, 3) qui étaient si généraux qu'ils n'étaient pas informatifs, 4) qui n'étaient pas considérés comme ayant des implications cliniques importantes, ou 5) survenu à une incidence inférieure à celle des patients sous placebo.
Troubles cardiaques: tachycardie
Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperinsulinémie
Troubles psychiatriques: anxiété
Effets indésirables supplémentaires signalés dans les essais cliniques avec la suspension injectable de palmitidone de 1 mois à libération prolongée
Voici une liste des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés dans les essais cliniques avec la suspension injectable à libération prolongée de palmipéridone à 1 mois:
Troubles cardiaques: bloc auriculo-ventriculaire au premier degré, bradycardie, bloc de branche, palpitations, syndrome de tachycardie orthostatique posturale
Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige
Troubles oculaires: trouble du mouvement oculaire, roulement des yeux, crise oculogyrique, vision floue
Affections gastro-intestinales: gêne abdominale / douleur abdominale supérieure, diarrhée, sécheresse de la bouche, mal des dents
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie, fatigue
Troubles du système immunitaire: hypersensibilité
Enquêtes: électrocardiogramme anormal
Troubles du métabolisme et de la nutrition: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: maux de dos, myalgie, douleur aux extrémités, articulation raideur, spasmes musculaires, contractions musculaires, rigidité nucale
Troubles du système nerveux: bradykinésie, accident vasculaire cérébral, convulsion, étourdissements, étourdissements posturaux, dysarthrie, hypertonie, léthargie, dystonie oromandibulaire, hyperactivité psychomoteur, syncope
Troubles psychiatriques: agitation, cauchemar
Système reproducteur et troubles mammaires: écoulement mammaire, dysfonction érectile, gynécomastie, troubles menstruels, menstruations retardées, menstruations irrégulières, dysfonction sexuelle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption médicamenteuse, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, urticaire
Troubles vasculaires: hypertension
Effets indésirables supplémentaires signalés dans les essais cliniques avec la palipéridone orale
Voici une liste des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés dans les essais cliniques avec la palipéridone orale :
Troubles cardiaques: faisceau de branche gauche, arythmie sinusale
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, constipation, flatulences, petite obstruction intestinale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: œdème, œdème périphérique
Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie, douleurs musculo-squelettiques, torticolis, trismus
Troubles du système nerveux: convulsion grand mal, démarche parkinsonienne, attaque ischémique transitoire
Troubles psychiatriques: trouble du sommeil
Système reproducteur et troubles mammaires: engorgement mammaire, sensibilité mammaire / douleur mammaire, éjaculation rétrograde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, aspiration à la pneumonie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: papule téméraire
Troubles vasculaires: hypotension, ischémie
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la palipéridone après approbation; parce que ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament: œdème de Quincke, iléus, langue gonflée, purpura thrombocytopénique thrombotique, incontinence urinaire, et rétention urinaire.
Des cas de réaction anaphylactique après injection avec la suspension à libération prolongée de palmitipéridone d'un mois ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation chez des patients qui ont déjà toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale.
La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. Les effets indésirables rapportés avec la rispéridone orale et l'injection à action prolongée de la rispéridone peuvent être trouvés dans les sections Effets indésirables (6) des inserts de colis pour ces produits.
Expérience humaine
Aucun cas de surdosage n'a été signalé dans les études de pré-commercialisation avec injection de palmitate de palipéridone. Parce qu'INVEGA TRINZA® doit être administré par des professionnels de la santé, le potentiel de surdosage des patients est faible.
Bien que l'expérience avec le surdosage de palipéridone soit limitée, parmi les quelques cas de surdosage signalés dans les essais de pré-commercialisation avec la palipéridone orale, l'ingestion estimée la plus élevée était de 405 mg. Les signes et symptômes observés comprenaient des symptômes extrapyramidaux et une imparfaite de la marche. D'autres signes et symptômes potentiels comprennent ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, c'est-à-dire., somnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et allongement de l'intervalle QT. Des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées chez un patient en cas de surdosage avec de la palipéridone orale.
La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. L'expérience de surdosage rapportée avec la rispéridone peut être trouvée dans la section SURDOSAGE de l'insert de colis rispéridone.
Gestion de l'overdosage
Contactez un centre de contrôle du poison certifié pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion de la palipéridone et de l'INVEGA TRINZA® surdosage (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Fournir des soins de soutien, y compris une surveillance médicale étroite et un suivi. Le traitement doit consister en des mesures générales utilisées dans la gestion du surdosage avec tout médicament. Considérez la possibilité d'une surdose de plusieurs médicaments. Assurer des voies respiratoires, une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez le rythme cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures de soutien et symptomatiques. Il n'y a pas d'antidote spécifique à la palipéridone.
Considérez les caractéristiques de libération prolongée d'INVEGA TRINZA® et la longue demi-vie apparente de la palipéridone lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la récupération.
La palipéridone est une dopamine de type 2 active au centre (D2) antagoniste des récepteurs et une sérotonine de type 2 (5HT2A) antagoniste des récepteurs. La palipéridone est également active en tant qu'antagoniste à α1 et α2 récepteurs adrénergiques et H1 récepteurs histaminergiques, qui peuvent expliquer certains des autres effets du médicament. La palipéridone n'a aucune affinité pour la muscarinique cholinergique ou β1-et β2récepteurs -adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) - et (-) - palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire in vitro.
Absorption et distribution
En raison de sa solubilité dans l'eau extrêmement faible, la formulation de 3 mois de palmitat de palipéridone se dissout lentement après l'injection intramusculaire avant d'être hydrolysée en palipéridone et absorbée dans la circulation systémique. La libération du médicament commence dès le premier jour et dure jusqu'à 18 mois.
Après une dose intramusculaire unique d'INVEGA TRINZA®, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales à un Tmax médian de 30 à 33 jours. Après injection intramusculaire d'INVEGA TRINZA® à des doses de 273 à 819 mg dans le muscle deltoïde, en moyenne, une Cmax 11 à 12% plus élevée a été observée par rapport à l'injection dans le muscle fessier. Profil de libération et schéma posologique d'INVEGA TRINZA® se traduit par des concentrations thérapeutiques soutenues sur 3 mois. L'exposition totale et maximale de la palipéridone après INVEGA TRINZA® l'administration était proportionnelle à la dose sur une dose de 273 à 819 mg gamme. Le rapport moyen crête / creux à l'état d'équilibre pour une INVEGA TRINZA® la dose était de 1,6 après administration fessière et de 1,7 après administration deltoïde. Après administration d'INVEGA TRINZA®, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 1960 L
La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%.
Après administration d'INVEGA TRINZA®, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone s'interconvertissent, atteignant un rapport AUC (+) à (-) d'environ 1,7 à 1,8.
Métabolisme et élimination
Dans une étude avec libération immédiate orale 14C-palipéridone, une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg à libération immédiate 14C-palipéridone, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ce qui indique que la palipéridone n'est pas largement métabolisée dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucun ne représentait plus de 10% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et scission du benzisoxazole. Bien que in vitro des études ont suggéré un rôle pour le CYP2D6 et le CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'y a aucune preuve in vivo que ces isozymes jouent un rôle important dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont indiqué aucune différence perceptible sur la clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone orale entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6.
La demi-vie apparente médiane de la palipéridone après INVEGA TRINZA® l'administration sur la plage de doses de 273 à 819 mg variait de 84 à 95 jours après les injections de deltoïde et de 118 à 139 jours après les injections de gluté. La concentration de palipéridone restant en circulation 18 mois après l'administration de 819 mg INVEGA TRINZA® est arrêté est estimé à 3% (après injection deltoïde) ou 7% (après injection fessière) des niveaux moyens à l'état d'équilibre.
Palmité de 3 mois à action prolongée Injection de palmitidone par rapport aux autres formulations de palipéridone
INVEGA TRINZA® est conçu pour délivrer de la palipéridone sur une période de 3 mois, tandis que l'injection de palmitate de palipéridone sur 1 mois est administrée sur une base mensuelle. INVEGA TRINZA®, lorsqu'il est administré à des doses 3,5 fois supérieures à la dose correspondante d'injection de palmitat de palipéridone sur 1 mois, entraîne des expositions à la palipéridone similaires à celles obtenues avec des doses mensuelles correspondantes d'injection de palmitate de palipéridone sur 1 mois et des doses correspondantes une fois par jour de palipéridone comprimés à libération prolongée. La plage d'exposition pour INVEGA TRINZA® est englobé dans la plage d'exposition pour les dosages approuvés des comprimés à libération prolongée de palipéridone.
La variabilité entre les sujets pour la pharmacocinétique de la palipéridone après l'accouchement par INVEGA TRINZA® était similaire à la variabilité des comprimés à libération prolongée de palipéridone. En raison de la différence de profils pharmacocinétiques médians entre les trois formulations, la prudence est de mise lors de la comparaison directe de leurs propriétés pharmacocinétiques.
However, we will provide data for each active ingredient