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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 21.03.2022
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Ilotycine-A (trétinoïne) les gélules sont indiquées pour l'induction de la rémission chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) Français-américain-britannique (FAB) classification M3 (y compris la variante M3) caractérisé par la présence du t(15;17) translocation et / ou présence du gène PML / RARα réfractaire à, ou qui ont rechuté, chimiothérapie à l'anthracycline, ou pour qui la chimiothérapie à base d'anthracycline est contre-indiquée. L'ilotycine-A (trétinoïne) est destiné à l'induction de la rémission uniquement. Les schémas optimaux de consolidation ou d'entretien n'ont pas été définis, mais tous les patients doivent recevoir une forme acceptée de consolidation de rémission et / ou de thérapie d'entretien pour l'APL après la fin du traitement d'induction avec l'ilotycine-A (trétinoïne).
L'ilotycine-A est indiquée pour une application topique dans le traitement de l'acné vulgaire. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation à long terme de ce produit dans le traitement d'autres troubles n'ont pas été établies.
La dose recommandée est de 45 mg / m2/ jour administré en deux doses uniformément divisées jusqu'à ce que la rémission complète soit documentée. Le traitement doit être interrompu 30 jours après la fin de la rémission complète ou après 90 jours de traitement, selon la première éventualité.
Si, après le début du traitement de l'ilotycine-A (trétinoïne), la présence de la translocation t (15; 17) n'est pas confirmée par la cytogénétique et / ou par les études de réaction en chaîne par la polymérase et que le patient n'a pas répondu à l'ilotycine-A (trétinoïne) , une thérapie alternative appropriée à la le le le le le le leucémie myéloïde aiguë doit être envisagée.
L'ilotycine-A (trétinoïne) est destiné à l'induction de la rémission uniquement. Les schémas optimaux de consolidation ou de maintenance n'ont pas été déterminés. Tous les patients doivent donc recevoir un schéma de chimiothérapie de consolidation et / ou d'entretien standard pour l'APL après un traitement d'induction avec l'ilotycine-A (trétinoïne), sauf indication contraire.
L'ilotycine-A Gel, crème ou liquide doit être appliqué une fois par jour, avant de prendre sa retraite, sur la peau où les lésions d'acné apparaissent, en utilisant suffisamment pour couvrir légèrement toute la zone affectée. Liquide: Le liquide peut être appliqué à l'aide d'un bout des doigts, d'un tampon de gaze ou d'un coton. Si de la gaze ou du coton est utilisé, il convient de veiller à ne pas la sursaturer dans la mesure où le liquide se heurterait à des zones où le traitement n'est pas prévu. Gel: une application excessive entraîne un «remplissage» du gel, ce qui minimise la probabilité de surapplication par le patient. L'application peut provoquer une sensation transitoire de chaleur ou de légère piqûre. Dans les cas où il a été nécessaire d'arrêter temporairement le traitement ou de réduire la fréquence d'application, le traitement peut être repris ou la fréquence d'application augmentée lorsque les patients peuvent tolérer le traitement.
Les modifications du véhicule, de la concentration du médicament ou de la fréquence de la dose doivent être étroitement surveillées en observant attentivement la réponse thérapeutique clinique et la tolérance cutanée.
Pendant les premières semaines de traitement, une exacerbation apparente des lésions inflammatoires peut survenir. Cela est dû à l'action du médicament sur des lésions profondes et invisibles et ne doit pas être considéré comme une raison pour arrêter le traitement.
Les résultats thérapeutiques doivent être remarqués après deux à trois semaines, mais plus de six semaines de traitement peuvent être nécessaires avant de voir des effets bénéfiques définis.
Une fois que les lésions d'acné ont réagi de manière satisfaisante, il peut être possible de maintenir l'amélioration avec des applications moins fréquentes ou d'autres formes posologiques.
Les patients traités par un traitement à l'acné à l'ilotycine-A (trétinoïne) peuvent utiliser des cosmétiques, mais la zone à traiter doit être soigneusement nettoyée avant l'application du médicament. (Voir PRÉCAUTIONS.)
L'ilotycine-A (trétinoïne) est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'ilotycine-A (trétinoïne), à l'un de ses composants ou à d'autres rétinoïdes. L'ilotycine-A (trétinoïne) ne doit pas être administrée aux patients sensibles aux parabènes, qui sont utilisés comme conservateurs dans la capsule de gélatine.
L'utilisation du produit doit être interrompue si une hypersensibilité à l'un des ingrédients est notée.
AVERTISSEMENTS
Catégorie de grossesse D - Voir AVERTISSEMENTS en boîte
La trétinoïne a des effets tératogènes et embryotoxiques chez la souris, le rat, le hamster, le lapin et le singe queue de cochon, et peut être susceptible de causer un préjudice fœtal lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La trétinoïne provoque des résorptions fœtales et une diminution des fœtus vivants chez tous les animaux étudiés. Externe brut, des altérations des tissus mous et du squelette sont survenues à des doses supérieures à 0,7 mg / kg / jour chez la souris, 2 mg / kg / jour chez le rat, 7 mg / kg / jour chez les hamsters, et à une dose de 10 mg / kg / jour, la seule dose testée, chez les singes en queue de cochon (environ 1/20, 1/4, et 1/2 et 4 fois la dose humaine, respectivement, sur un mg / m2 base).
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Bien que l'expérience avec les humains administrés par l'ilotycine-A (trétinoïne) soit extrêmement limitée, des avortements spontanés accrus et des anomalies fœtales humaines majeures liées à l'utilisation d'autres rétinoïdes ont été documentés chez l'homme. Les défauts signalés comprennent des anomalies du SNC, du système musculo-squelettique, de l'oreille externe, de l'œil, du thymus et des grands vaisseaux; et dysmorphie faciale, fente palatine et carence en hormones parathyroïdiennes. Certaines de ces anomalies ont été mortelles. Des cas de scores de QI inférieurs à 85, avec ou sans anomalies évidentes du SNC, ont également été signalés. Tous les fœtus exposés pendant la grossesse peuvent être affectés et, à l'heure actuelle, il n'existe aucun moyen antepartum de déterminer quels fœtus sont et ne sont pas affectés.
Une contraception efficace doit être utilisée par toutes les femelles pendant le traitement par l'ilotycine-A (trétinoïne) et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. La contraception doit être utilisée même en cas d'antécédents d'infertilité ou de ménopause, sauf si une hystérectomie a été effectuée. Chaque fois qu'une contraception est requise, il est recommandé d'utiliser simultanément deux formes de contraception fiables, sauf si l'abstinence est la méthode choisie. Si une grossesse survient pendant le traitement, le médecin et la patiente doivent discuter de l'opportunité de poursuivre ou d'interrompre la grossesse.
Patients sans la translocation t (15; 17)
L'initiation d'un traitement par Ilotycine-A (trétinoïne) peut être basée sur le diagnostic morphologique de la leucémie promyélocytaire aiguë. La confirmation du diagnostic d'APL doit être recherchée par détection du marqueur génétique t (15; 17) par des études cytogénétiques. Si elles sont négatives, la fusion PML / RARα doit être recherchée à l'aide de techniques de diagnostic moléculaire. Le taux de réponse d'autres sous-types de LMA à l'ilotycine-A (trétinoïne) n'a pas été démontré; par conséquent, les patients qui n'ont pas le marqueur génétique doivent être pris en compte pour un traitement alternatif.
Syndrome d'acide rétinoïque-APL (RA-APL)
Chez jusqu'à 25% des patients atteints d'APL traités par l'ilotycine-A (trétinoïne), un syndrome peut être mortel (voir AVERTISSEMENTS en boîte et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Leucocytose à la présentation et évolution rapide de la leucocytose pendant le traitement par l'ilotycine A
Voir AVERTISSEMENTS en boîte .
Pseudotumor Cerebri
Les rétinoïdes, y compris l'ilotycine-A (trétinoïne), ont été associés au pseudotumor cerebri (hypertension intracrânienne bénigne), en particulier chez les patients pédiatriques. L'utilisation concomitante d'autres agents connus pour provoquer une hypertension pseudotumor cérébrale / intracrânienne, tels que les tétracyclines, pourrait augmenter le risque de cette condition (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES). Les premiers signes et symptômes de la pseudotumor cérébrale comprennent un papilledème, des maux de tête, des nausées et des vomissements et des troubles visuels. Les patients présentant ces symptômes doivent être évalués pour la pseudotumor cérébrale et, s'ils sont présents, des soins appropriés doivent être institués de concert avec une évaluation neurologique.
Lipides
Jusqu'à 60% des patients ont présenté une hypercholestérolémie et / ou une hypertriglycéridémie, qui étaient réversibles à la fin du traitement. Les conséquences cliniques de l'élévation temporaire des triglycérides et du cholestérol sont inconnues, mais une thrombose veineuse et un infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients qui présentent généralement un faible risque de telles complications.
Résultats élevés des tests de la fonction hépatique
Des résultats élevés des tests de la fonction hépatique se produisent chez 50% à 60% des patients pendant le traitement. Les résultats des tests de la fonction hépatique doivent être soigneusement surveillés pendant le traitement et il faut envisager un retrait temporaire de l'ilotycine-A (trétinoïne) si les résultats des tests atteignent> 5 fois la limite supérieure des valeurs normales. Cependant, la majorité de ces anomalies disparaissent sans interruption de l'ilotycine-A (trétinoïne) ou après la fin du traitement.
PRÉCAUTIONS
Général
L'ilotycine-A (trétinoïne) a des effets secondaires toxiques potentiellement importants chez les patients atteints de LAP. Les patients sous traitement doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de compromis respiratoire et / ou de leucocytose (voir AVERTISSEMENTS en boîte). Les soins de soutien appropriés aux patients atteints de LAP, par exemple la prophylaxie pour les saignements, un traitement rapide pour l'infection, doivent être maintenus pendant le traitement par Ilotycine-A (trétinoïne).
Il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) pouvant impliquer tout système d'organes, au cours du premier mois de traitement (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement de patients avec l'association d'ilotycine-A (trétinoïne) et d'agents anti-fibrinolytiques, tels que l'acide tranexamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir INTERACTIONS DE DROGUES).
La capacité de conduire ou d'utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités par Ilotycine-A (trétinoïne), en particulier s'ils éprouvent des étourdissements ou des maux de tête sévères.
Les préparations de progestérone microdosées ("minipill") peuvent être une méthode de contraception inadéquate pendant le traitement par Ilotycine-A (trétinoïne).
Tests de laboratoire
Le profil hématologique du patient, le profil de coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique et les taux de triglycérides et de cholestérol doivent être surveillés fréquemment.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité à long terme avec la trétinoïne n'a été menée. Dans les études de cancérogénicité à court terme, la trétinoïne à une dose de 30 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose humaine en mg / m2 base) a montré une augmentation du taux d'adénomes et de carcinomes du foie de souris induits par la diéthylnitrosamine (DEN). La trétinoïne était négative lorsqu'elle a été testée dans les tests HGPRT à cellules Ames et Chinese Hamster V79 pour la mutagénicité. Une double augmentation de l'échange de chromatides sœurs (SCE) a été démontrée dans les fibroblastes diploïdes humains, mais d'autres tests d'aberration chromosomique, y compris un in vitrotest dans les lymphocytes périphériques humains et an in vivo le test du micronoyau de souris n'a pas montré d'effet clastogène ou aneuploïdogène. Aucun effet indésirable sur la fertilité et les performances de reproduction n'a été observé dans les études menées chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 mg / kg / jour (environ 2/3 de la dose humaine en mg / m2 base). Dans une étude toxicologique de 6 semaines chez le chien, une dégénérescence testiculaire minimale à marquée, avec un nombre accru de spermatozoïdes immatures, a été observée à 10 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose humaine équivalente en mg / m2).
Mères infirmières
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves de l'ilotycine-A (trétinoïne) chez les nourrissons allaités, les mères doivent cesser de allaiter avant de prendre ce médicament.
Utilisation pédiatrique
Les données cliniques sur l'utilisation pédiatrique de l'ilotycine-A (trétinoïne) sont limitées. Sur 15 patients pédiatriques (tranche d'âge: 1 à 16 ans) traités par Ilotycine-A (trétinoïne), l'incidence de la rémission complète était de 67%. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins d'un an n'ont pas été établies. Certains patients pédiatriques présentent des céphalées sévères et un pseudotumor cerebri, nécessitant un traitement analgésique et une ponction lombaire pour le soulagement. Une prudence accrue est recommandée dans le traitement des patients pédiatriques. Une réduction de la dose peut être envisagée pour les patients pédiatriques présentant une toxicité grave et / ou intolérable; cependant, l'efficacité et l'innocuité de l'ilotycine-A (trétinoïne) à des doses inférieures à 45 mg / m2/ jour n'ont pas été évalués dans la population pédiatrique.
Utilisation gériatrique
Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques sur l'ilotycine-A (trétinoïne), 21,4% étaient 60 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
AVERTISSEMENTS
Aucune information fournie.
PRÉCAUTIONS
Général
Si une réaction suggérant une sensibilité ou une irritation chimique se produit, l'utilisation du médicament doit être interrompue. L'exposition au soleil, y compris les lampes solaires, doit être minimisée pendant l'utilisation de l'ilotycine-A, et les patients avec coup de soleil doivent être avisés de ne pas utiliser le produit jusqu'à ce qu'il soit complètement récupéré en raison de la sensibilité accrue au soleil résultant de l'utilisation de la trétinoïne. Les patients qui peuvent être tenus d'avoir une exposition considérable au soleil en raison de l'occupation et ceux qui ont une sensibilité inhérente au soleil doivent faire preuve d'une prudence particulière. L'utilisation de produits de protection solaire et de vêtements de protection sur les zones traitées est recommandée lorsque l'exposition ne peut être évitée.
Les conditions météorologiques extrêmes, telles que le vent ou le froid, peuvent également être irritantes pour les patients sous traitement par la trétinoïne. Le traitement à l'acné par l'ilotycine A (trétinoïne) doit être éloigné des yeux, de la bouche, des angles du nez et des muqueuses. L'utilisation topique peut induire un érythème local sévère et un peeling au site d'application. Si le degré d'irritation locale le justifie, les patients doivent être invités à utiliser le médicament moins fréquemment, à cesser temporairement l'utilisation ou à cesser complètement l'utilisation. La trétinoïne a provoqué une irritation sévère de la peau eczémateuse et doit être utilisée avec la plus grande prudence chez les patients atteints de cette affection.
Cancérogenèse
Aucune étude à long terme sur les animaux pour déterminer le potentiel cancérogène de la trétinoïne n'a été réalisée. Des études sur des souris albinos sans poils suggèrent que la trétinoïne peut accélérer le potentiel tumorigène de la lumière faiblement cancérigène d'un simulateur solaire. Dans d'autres études, lorsque des souris glabres légèrement pigmentées traitées à la trétinoïne ont été exposées à des doses cancérigènes de lumière UVB, l'incidence et le taux de développement des tumeurs cutanées ont été réduits. En raison de conditions expérimentales sensiblement différentes, aucune comparaison stricte de ces données disparates n'est possible. Bien que l'importance de ces études pour l'homme ne soit pas claire, les patients doivent éviter ou minimiser l'exposition au soleil.
Grossesse
Effets tératogènes - Catégorie de grossesse C
Oral la trétinoïne s'est révélée tératogène chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses 1000 fois supérieures à la dose humaine topique. La trétinoïne orale s'est révélée foetotoxique chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses 500 fois supérieures à la dose humaine topique.
Topique il n'a pas été démontré que la trétinoïne est tératogène chez le rat et le lapin lorsqu'elle est administrée à des doses de 100 et 320 fois la dose humaine topique, respectivement (en supposant qu'un adulte de 50 kg applique 250 mg de crème topique). Cependant, à ces doses topiques, une ossification retardée d'un certain nombre d'os s'est produite chez les deux espèces. Ces changements peuvent être considérés comme des variantes du développement normal et sont généralement corrigés après le sevrage. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La trétinoïne ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient d'être prudent lorsque l'ilotycine-A est administrée à une femme qui allaite.
LES GELS SONT FLAMMABLES . Remarque: éloignez-vous de la chaleur et des flammes. Gardez le tube bien fermé.
Virtually all patients experience some drug-related toxicity, especially headache, fever, weakness, and fatigue. These adverse effects are seldom permanent or irreversible nor do they usually require interruption of therapy. Some of the adverse events are common in patients with APL, including hemorrhage, infections, gastrointestinal hemorrhage, disseminated intravascular coagulation, pneumonia, septicemia, and cerebral hemorrhage. The following describes the adverse events, regardless of drug relationship, that were observed in patients treated with Ilotycin-A (tretinoin).
Typical Retinoid Toxicity
The most frequently reported adverse events were similar to those described in patients taking high doses of vitamin A and included headache (86%), fever (83%), skin/mucous membrane dryness (77%), bone pain (77%), nausea/vomiting (57%), rash (54%), mucositis (26%), pruritus (20%), increased sweating (20%), visual disturbances (17%), ocular disorders (17%), alopecia (14%), skin changes (14%), changed visual acuity (6%), bone inflammation (3%), visual field defects (3%).
RA-APL Syndrome
APL patients treated with Ilotycin-A (tretinoin) have experienced a potentially fatal syndrome characterized by fever, dyspnea, acute respiratory distress, weight gain, radiographic pulmonary infiltrates, pleural and pericardial effusions, edema, and hepatic, renal, and multi-organ failure. This syndrome has occasionally been accompanied by impaired myocardial contractility and episodic hypotension and has been observed with or without concomitant leukocytosis. Some patients have expired due to progressive hypoxemia and multi-organ failure. The syndrome generally occurs during the first month of treatment, with some cases reported following the first dose of Ilotycin-A (tretinoin). The management of the syndrome has not been defined rigorously, but high-dose steroids given at the first signs of the syndrome appear to reduce morbidity and mortality. Treatment with dexamethasone, 10 mg intravenously administered every 12 hours for 3 days or until resolution of symptoms, should be initiated without delay at the first suspicion of symptoms (one or more of the following: fever, dyspnea, weight gain, abnormal chest auscultatory findings or radiographic abnormalities). Sixty percent or more of patients treated with Ilotycin-A (tretinoin) may require high-dose steroids because of these symptoms. The majority of patients do not require termination of Ilotycin-A (tretinoin) therapy during treatment of the syndrome.
Body as a Whole
General disorders related to Ilotycin-A (tretinoin) administration and/or associated with APL included malaise (66%), shivering (63%), hemorrhage (60%), infections (58%), peripheral edema (52%), pain (37%), chest discomfort (32%), edema (29%), disseminated intravascular coagulation (26%), weight increase (23%), injection site reactions (17%), anorexia (17%), weight decrease (17%), myalgia (14%), flank pain (9%), cellulitis (8%), face edema (6%), fluid imbalance (6%), pallor (6%), lymph disorders (6%), acidosis (3%), hypothermia (3%), ascites (3%).
Respiratory System Disorders
Respiratory system disorders were commonly reported in APL patients administered Ilotycin-A (tretinoin). The majority of these events are symptoms of the RA-APL syndrome (see boxed WARNINGS). Respiratory system adverse events included upper respiratory tract disorders (63%), dyspnea (60%), respiratory insufficiency (26%), pleural effusion (20%), pneumonia (14%), rales (14%), expiratory wheezing (14%), lower respiratory tract disorders (9%), pulmonary infiltration (6%), bronchial asthma (3%), pulmonary edema (3%), larynx edema (3%), unspecified pulmonary disease (3%).
Ear Disorders
Ear disorders were consistently reported, with earache or feeling of fullness in the ears reported by 23% of the patients. Hearing loss and other unspecified auricular disorders were observed in 6% of patients, with infrequent (<1%) reports of irreversible hearing loss.
Gastrointestinal Disorders
GI disorders included GI hemorrhage (34%), abdominal pain (31%), other gastrointestinal disorders (26%), diarrhea (23%), constipation (17%), dyspepsia (14%), abdominal distention (11%), hepatosplenomegaly (9%), hepatitis (3%), ulcer (3%), unspecified liver disorder (3%).
Cardiovascular and Heart Rate and Rhythm Disorders
Arrhythmias (23%), flushing (23%), hypotension (14%), hypertension (11%), phlebitis (11%), cardiac failure (6%) and for 3% of patients: cardiac arrest, myocardial infarction, enlarged heart, heart murmur, ischemia, stroke, myocarditis, pericarditis, pulmonary hypertension, secondary cardiomyopathy.
Central and Peripheral Nervous System Disorders and Psychiatric
Dizziness (20%), paresthesias (17%), anxiety (17%), insomnia (14%), depression (14%), confusion (11%), cerebral hemorrhage (9%), intracranial hypertension (9%), agitation (9%), hallucination (6%) and for 3% of patients: abnormal gait, agnosia, aphasia, asterixis, cerebellar edema, cerebellar disorders, convulsions, coma, CNS depression, dysarthria, encephalopathy, facial paralysis, hemiplegia, hyporeflexia, hypotaxia, no light reflex, neurologic reaction, spinal cord disorder, tremor, leg weakness, unconsciousness, dementia, forgetfulness, somnolence, slow speech.
Urinary System Disorders
Renal insufficiency (11%), dysuria (9%), acute renal failure (3%), micturition frequency (3%), renal tubular necrosis (3%), enlarged prostate (3%).
Miscellaneous Adverse Events
Isolated cases of erythema nodosum, basophilia and hyperhistaminemia, Sweet's syndrome, organomegaly, hypercalcemia, pancreatitis and myositis have been reported.
Additional Adverse Reactions Reported With Ilotycin-A (tretinoin)
Cardiovascular
Cases of thrombosis (both venous and arterial) involving various sites (eg, cerebrovascular accident, myocardial infarction, renal infarct) have been reported rarely (see PRECAUTIONS: General).
Hematologic
Rare cases of thrombocytosis have been reported.
Skin
Genital ulceration
Miscellaneous Adverse Events
Rare cases of vasculitis, predominantly involving the skin, have been reported.
The skin of certain sensitive individuals may become excessively red, edematous, blistered, or crusted. If these effects occur, the medication should either be discontinued until the integrity of the skin is restored, or the medication should be adjusted to a level the patient can tolerate. True contact allergy to topical tretinoin is rarely encountered. Temporary hyper- or hypopigmentation has been reported with repeated application of Ilotycin-A. Some individuals have been reported to have heightened susceptibility to sunlight while under treatment with Ilotycin-A. To date, all adverse effects of Ilotycin-A have been reversible upon discontinuance of therapy (see DOSAGE AND ADMINISTRATION Section).
En cas de surdosage avec Ilotycine-A (trétinoïne), des signes réversibles d'hypervitaminose A (maux de tête, nausées, vomissements, symptômes muco-cutanés) peuvent apparaître. La dose maximale tolérée chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou des tumeurs solides était de 195 mg / m2/jour. La dose maximale tolérée chez les patients pédiatriques était plus faible à 60 mg / m2/jour. Un surdosage avec d'autres rétinoïdes a été associé à des maux de tête transitoires, des bouffées vasomotrices, une cheilose, des douleurs abdominales, des étourdissements et de l'ataxie. Ces symptômes ont rapidement disparu sans effets résiduels apparents.
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage; cependant, il est important que le patient soit traité dans une unité hématologique spéciale.
Si le médicament est appliqué de manière excessive, aucun résultat plus rapide ou meilleur ne sera obtenu et une rougeur, un peeling ou une gêne marqués peut survenir. L'ingestion orale du médicament peut entraîner les mêmes effets secondaires que ceux associés à un apport oral excessif de vitamine A
L'activité trétinoïne est principalement due au médicament parent. Dans les études de pharmacocinétique humaine, le médicament administré par voie orale a été bien absorbé dans la circulation systémique, avec environ les deux tiers du radiomarqueur administré récupérés dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale de la trétinoïne après l'administration initiale est de 0,5 à 2 heures chez les patients atteints d'APL. Il existe des preuves que la trétinoïne induit son propre métabolisme. Les concentrations plasmatiques de trétinoïne diminuent en moyenne au tiers de leurs valeurs de jour 1 pendant 1 semaine de traitement continu. Les concentrations moyennes de ± ET de trétinoïne maximales sont passées de 394 89 à 138 ± 139 ng / mL, tandis que les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) sont passées de 537 ± 191 ng · h / mL à 249 ± 185 ng · h / mL pendant 45 mg2 dosage quotidien chez 7 patients APL. L'augmentation de la dose à «correcte» pour ce changement n'a pas augmenté la réponse.
Absorption
Un seul 45 mg / m2 (~ 80 mg) la dose orale aux patients atteints de PAP a entraîné une concentration moyenne de trétinoïne maximale SD de 347 ± 266 ng / ml. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était compris entre 1 et 2 heures.
Distribution
Le volume apparent de distribution de trétinoïne n'a pas été déterminé. La trétinoïne est liée à plus de 95% dans le plasma, principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques reste constante sur la plage de concentration de 10 à 500 ng / ml
Métabolisme
Les métabolites de la trétinoïne ont été identifiés dans le plasma et l'urine. Les enzymes du cytochrome P450 ont été impliquées dans le métabolisme oxydatif de la trétinoïne. Les métabolites comprennent l'acide rétinoïque 13 cis, le 4-oxo trans acide rétinoïque, acide 4-oxo cis rétinoïque et 4-oxo trans glucuronide d'acide rétinoïque. Chez les patients atteints de LAP, administration quotidienne de 45 mg / m2 la dose de trétinoïne a entraîné une augmentation d'environ dix fois de l'excrétion urinaire de 4-oxo trans glucuronide d'acide rétinoïque après 2 à 6 semaines de dosage continu, par rapport aux valeurs de base.
Excrétion
Des études avec un médicament radiomarqué ont démontré qu'après l'administration orale de doses de 2,75 et 50 mg de trétinoïne, plus de 90% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et les excréments. Sur la base des données de 3 sujets, environ 63% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine en 72 heures et 31% est apparue dans les fèces en 6 jours.
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