Ifaxim

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de l'Ifaxim et d'autres médicaments antibactériens, l'Ifaxim, lorsqu'il est utilisé pour traiter l'infection, ne doit être utilisé que pour traiter ou prévenir les infections prouvées ou fortement suspectées d'être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, l'épidémiologie locale et les schémas de sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Diarrhée des voyageurs

Ifaxim est indiqué pour le traitement de la diarrhée des voyageurs (TD) causée par des souches non invasives d'Escherichia coli chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus.

Limitations d'utilisation

Ifaxim ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diarrhée compliquée par de la fièvre ou du sang dans les selles ou de la diarrhée due à des agents pathogènes autres qu'Escherichia coli.

Encéphalopathie hépatique

Ifaxim est indiqué pour la réduction du risque de récidive d'encéphalopathie hépatique manifeste (HE) chez l'adulte.

Dans les essais d'Ifaxim pour l'HE, 91% des patients utilisaient de la lactulose en concomitance. Les différences dans l'effet du traitement des patients n'utilisant pas de lactulose en concomitance n'ont pas pu être évaluées.

Ifaxim n'a pas été étudié chez les patients atteints de MELD (modèle de maladie hépatique terminale), et seulement 8,6% des patients de l'essai contrôlé avaient des scores MELD supérieurs à 19. Il y a une exposition systémique accrue chez les patients présentant une dysfonction hépatique plus sévère.

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Ifaxim est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D) chez l'adulte.

Posologie pour la diarrhée des voyageurs

La dose recommandée d'Ifaxim est d'un comprimé à 200 mg pris par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours.

Posologie de l'encéphalopathie hépatique

La dose recommandée d'Ifaxim est d'un comprimé à 550 mg pris par voie orale deux fois par jour.

Posologie pour le syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Les sections ou sous-sections omises des informations de prescription complètes ne sont pas répertoriées.

La dose recommandée d'Ifaxim est d'un comprimé à 550 mg pris par voie orale trois fois par jour pendant 14 jours.

Les patients qui présentent une récidive des symptômes peuvent être retraités jusqu'à deux fois avec le même schéma posologique.

Administration

Ifaxim peut être pris avec ou sans nourriture.

Ifaxim est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la rifaximine, à l'un des agents antimicrobiens de la rifamycine ou à l'un des composants d'Ifaxim. Les réactions d'hypersensibilité ont inclus une dermatite exfoliatrice, un œdème angioneurotique et une anaphylaxie.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Diarrhée des voyageurs non causée par Escherichia Coli

L'ifaxim n'a pas été jugé efficace chez les patients souffrant de diarrhée compliquée par la fièvre et / ou le sang dans les selles ou la diarrhée due à des agents pathogènes autres que Escherichia coli.

Arrêtez l'ifaxim si les symptômes de la diarrhée s'aggravent ou persistent plus de 24 à 48 heures et une antibiothérapie alternative doit être envisagée.

L'ifaxim n'est pas efficace en cas de diarrhée des voyageurs due à Campylobacter jejuni L'efficacité de l'Ifaxim dans la diarrhée des voyageurs causée par. Shigella spp. et Salmonella spp. n'a pas été prouvé. Ifaxim ne doit pas être utilisé chez les patients où Campylobacter jejuni, Shigella spp., ou Salmonella spp. peut être suspecté comme pathogènes causaux.

Diarrhée associée à Clostridium Difficile

Clostridium difficile-une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris l'Ifaxim, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon qui peut entraîner une prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients présentant une diarrhée après une utilisation d'antibiotiques. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car le CDAD se produirait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si le CDAD est suspecté ou confirmé, l'utilisation continue d'antibiotiques n'est pas dirigée contre C. difficile peut devoir être interrompu. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibiotique de C. difficile, et une évaluation chirurgicale doit être instituée comme indiqué cliniquement.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Il est peu probable que l'Ifaxim pour la diarrhée des voyageurs en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C)

Il y a une exposition systémique accrue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Les essais cliniques ont été limités aux patients avec des scores MELD <25. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'administration d'Ifaxim à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P avec Ifaxim peut augmenter considérablement l'exposition systémique à la rifaximine. Il faut être prudent lorsque l'utilisation concomitante d'Ifaxim et d'un inhibiteur de la glycoprotéine P tel que la cyclosporine est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, un effet additif potentiel de métabolisme réduit et d'inhibiteurs concomitants de la glycoprotéine P peut augmenter encore l'exposition systémique à la rifaximine.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les schwannomas malins dans le cœur ont été considérablement augmentés chez les hommes Crl: CD® (SD) rats ayant reçu de la rifaximine par gavage oral pendant deux ans entre 150 et 250 mg / kg par jour (doses équivalentes à 2,4 à 4 fois la dose recommandée de 200 mg trois fois par jour pour la TD, et équivalent à 1,3 à 2,2 fois la dose recommandée de 550 mg deux fois par jour pour l'HE, basé sur des comparaisons de surface corporelle relative). Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs chez les souris Tg.rasH2 dosées par voie orale avec de la rifaximine pendant 26 semaines entre 150 et 2000 mg / kg par jour (doses équivalentes à 1,2 à 16 fois la dose quotidienne recommandée pour la TD et équivalentes à 0,7 à 9 fois la dose quotidienne recommandée pour l'HE, basé sur des comparaisons de surface corporelle relative).

La rifaximine n'était pas génotoxique dans le test de mutation inverse bactérienne, le test d'aberration chromosomique, le test du micronoyau de moelle osseuse de rat, le test de synthèse d'ADN imprévu d'hépatocyte de rat ou le test de mutation CHO / HGPRT. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles après l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg (environ 5 fois la dose clinique de 600 mg par jour pour la TD, et environ 2,6 fois la dose clinique de 1100 mg par jour pour l'HE, ajusté pour la surface corporelle).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation d'Ifaxim chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. Des effets tératogènes ont été observés dans des études de reproduction animale après l'administration de rifaximine à des rates et lapines gravides pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0,9 à 5 fois et de 0,7 à 33 fois, respectivement des doses humaines recommandées de 600 mg à 1650 mg par jour. Chez le lapin, des malformations oculaires, orales et maxillo-faciales, cardiaques et lombaires ont été observées. Des malformations oculaires ont été observées chez le rat et le lapin à des doses qui ont entraîné une réduction du poids corporel maternel. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Données

Données animales

La rifaximine était tératogène chez le rat à des doses de 150 à 300 mg / kg (environ 2,5 à 5 fois la dose recommandée pour la TD [600 mg par jour] et environ 1,3 à 2,6 fois la dose recommandée pour HE [1100 mg par jour] et environ 0,9 à 1,8 fois la dose recommandée pour le SCI-D [1650 mg par jour] ajusté pour la surface corporelle). La rifaximine était tératogène chez le lapin à des doses de 62,5 à 1000 mg / kg (environ 2 à 33 fois la dose recommandée pour la TD [600 mg par jour] et environ 1,1 à 18 fois la dose recommandée pour l'HE [1100 mg par jour] et environ 0,7 à 12 fois la dose recommandée pour le SCI-D [1650 mg par jour] ajusté pour la surface corporelle). Ces effets comprennent la fente palatine, l'agnathie, le raccourcissement de la mâchoire, l'hémorragie, l'œil partiellement ouvert, les petits yeux, la brachygnathie, l'ossification incomplète et l'augmentation des vertèbres thoracolombaires.

Une étude de développement pré et postnatal chez le rat n'a montré aucun effet indésirable sur le développement pré et postnatal à des doses orales de rifaximine allant jusqu'à 300 mg / kg par jour (environ 5 fois la dose recommandée pour la TD [600 mg par jour] et environ 2,6 fois la dose recommandée pour HE [1100 mg par jour] et environ 1,8 fois la dose recommandée pour IBS-D [1650 mg par jour] ajusté pour la surface corporelle).

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de rifaximine dans le lait maternel, les effets de la rifaximine sur le nourrisson allaité ou les effets de la rifaximine sur la production de lait. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour l'Ifaxim et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité d'Ifaxim ou de l'état maternel sous-jacent.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Ifaxim n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de TD ou chez les patients de moins de 18 ans pour l'HE et l'IBS-D

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans l'étude clinique d'Ifaxim pour l'HE, 19% des patients avaient 65 ans et plus, tandis que 2% avaient 75 ans et plus. Dans les études cliniques sur le SCI-D, 11% des patients avaient 65 ans et plus, tandis que 2% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes pour l'une ou l'autre indication. Les études cliniques avec Ifaxim pour la TD n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

Après administration d'Ifaxim 550 mg deux fois par jour à des patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique, l'exposition systémique (c.-à-d., L'ASC τ) de la rifaximine était environ 10, 14 et 21 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), modérée (Child-Pugh classe B) et sévère (Child-Pugh classe C) , respectivement, par rapport à celle des volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est recommandé car la rifaximine agit probablement localement. Néanmoins, la prudence s'impose lorsque Ifaxim est administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Diarrhée des voyageurs

L'innocuité de l'Ifaxim 200 mg pris trois fois par jour a été évaluée chez des patients souffrant de diarrhée de voyage consistant en 320 patients dans deux essais cliniques contrôlés contre placebo avec 95% des patients recevant trois ou quatre jours de traitement par Ifaxim. La population étudiée avait un âge moyen de 31,3 ans (18-79 ans), dont environ 3% avaient ≥65 ans, 53% étaient des hommes et 84% étaient des blancs, 11% étaient hispaniques.

Des arrêts dus à des effets indésirables sont survenus chez 0,4% des patients. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement étaient la perte de goût, la dysenterie, la diminution de poids, l'anorexie, les nausées et l'irritation du passage nasal.

L'effet indésirable survenu à une fréquence ≥2% chez les patients traités par Ifaxim (n = 320) à un taux plus élevé que le placebo (n = 228) dans les deux essais contrôlés contre placebo de la TD était:

• maux de tête (10% d'Ifaxim, 9% de placebo)

Encéphalopathie hépatique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Ifaxim chez 348 patients, dont 265 exposés pendant 6 mois et 202 exposés pendant plus d'un an (l'exposition moyenne était de 364 jours). L'innocuité de l'Ifaxim 550 mg pris deux fois par jour pour réduire le risque de récidive hépatique manifeste chez les patients adultes a été évaluée dans un essai clinique contrôlé par placebo de 6 mois (n = 140) et dans une étude de suivi à long terme (n = 280). La population étudiée avait un âge moyen de 56 ans (fourchette: 21 à 82) ans; environ 20% des patients avaient ≥ 65 ans, 61% étaient des hommes, 86% étaient blancs et 4% étaient noirs. Quatre-vingt-onze pour cent des patients de l'essai prenaient de la lactulose en concomitance. Les effets indésirables les plus fréquents survenus à une incidence ≥5% et à une incidence plus élevée chez les sujets traités par Ifaxim que dans le groupe placebo dans l'essai de 6 mois sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets indésirables les plus courants dans l'essai HE

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

L'innocuité d'Ifaxim pour le traitement de l'IBS-D a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo dans lesquelles 952 patients ont été randomisés à Ifaxim 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours. Dans les 3 études, 96% des patients ont reçu au moins 14 jours de traitement par Ifaxim. Dans les essais 1 et 2, 624 patients n'ont reçu qu'un seul traitement de 14 jours. L'essai 3 a évalué l'innocuité d'Ifaxim chez 328 patients ayant reçu 1 traitement en ouvert et 2 traitements répétés en double aveugle de 14 jours chacun sur une période pouvant aller jusqu'à 46 semaines. La population combinée étudiée avait un âge moyen de 47 ans (fourchette: 18 à 88 ans) dont environ 11% des patients avaient ≥65 ans, 72% étaient des femmes, 88% étaient des blancs, 9% étaient des noirs et 12% étaient hispaniques.

L'effet indésirable survenu à une fréquence ≥2% chez les patients traités par Ifaxim à un taux plus élevé que le placebo dans les essais 1 et 2 pour le SCI-D était:

• nausées (3% d'Ifaxim, 2% de placebo)

Les effets indésirables survenus à une fréquence> 2% chez les patients traités par Ifaxim (n = 328) à un taux plus élevé que le placebo (n = 308) dans l'essai 3 pour le SCI-D pendant la phase de traitement en double aveugle étaient:

ALT augmenté (Ifaxim 2%, placebo 1%)

• nausées (Ifaxim 2%, placebo 1%)

Effets indésirables moins fréquents

Les effets indésirables suivants, présentés par le système corporel, ont été rapportés chez moins de 2% des patients dans les essais cliniques de TD et IBS-D et chez moins de 5% des patients dans les essais cliniques de HE :

Affections hépatobiliaires: Colite Clostridium

Enquêtes: Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgie

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Ifaxim. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, des estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces réactions ont été choisies pour inclusion en raison de leur gravité, rapportée chez ≥5% des patients recevant de l'Ifaxim et à une incidence plus élevée que la fréquence de déclaration du placebo ou la connexion causale à l'Ifaxim.

Infections et infestations

Cas de C. difficile-une colite associée a été rapportée.

Général

Des réactions d'hypersensibilité, y compris une dermatite exfoliatrice, une éruption cutanée, un œdème angioneurotique (gonflement du visage et de la langue et difficulté à avaler), une urticaire, des bouffées vasomotrices, un prurit et une anaphylaxie ont été rapportés. Ces événements se sont produits dès 15 minutes après l'administration du médicament.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement des surdosages avec Ifaxim. Dans les études cliniques à des doses supérieures à la dose recommandée (supérieur à 600 mg par jour pour la TD, supérieur à 1100 mg par jour pour l'HE ou supérieur à 1650 mg par jour pour l'IBS-D) les effets indésirables étaient similaires chez les sujets ayant reçu des doses supérieures à la dose recommandée et au placebo. En cas de surdosage, arrêtez Ifaxim, traitez les symptômes et instituez des mesures de soutien au besoin.

Absorption

Chez les sujets sains, le temps moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de rifaximine était d'environ une heure et la Cmax moyenne variait de 2,4 à 4 ng / ml après une dose unique et plusieurs doses d'Ifaxim 550 mg.

Diarrhée des voyageurs

L'absorption systémique d'Ifaxim (200 mg trois fois par jour) a été évaluée chez 13 sujets confrontés à une shigellose aux jours 1 et 3 d'un traitement de trois jours. Les concentrations et expositions plasmatiques de rifaximine étaient faibles et variables. Il n'y avait aucun signe d'accumulation de rifaximine après administration répétée pendant 3 jours (9 doses). Les concentrations plasmatiques maximales de rifaximine après 3 et 9 doses consécutives variaient de 0,81 à 3,4 ng / ml au jour 1 et de 0,68 à 2,26 ng / ml au jour 3. De même, les estimations de l'ASC0 étaient de 6,95 ± 5,15 ng • h / mL au jour 1 et de 7,83 ± 4,94 ng • h / mL au jour 3. L'ifaxim ne convient pas pour traiter les infections bactériennes systémiques en raison d'une exposition systémique limitée après administration orale.

Encéphalopathie hépatique

L'exposition moyenne à la rifaximine (ASC τ) chez les patients ayant des antécédents d'HE était environ 12 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients ayant des antécédents d'HE, l'ASC moyenne chez les patients atteints d'insuffisance hépatique Child-Pugh de classe C était 2 fois plus élevée que chez les patients atteints d'insuffisance hépatique Child-Pugh de classe A.

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D) traités par Ifaxim 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours, le Tmax médian était de 1 heure et la Cmax et l'ASCtau moyens étaient généralement comparables à ceux des sujets sains. Après plusieurs doses, l'ASC était 1,65 fois plus élevée que celle du jour 1 chez les patients atteints du SCI-D (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de Rifaximine après Ifaxim 550 mg trois fois par jour chez les patients atteints du SCI et les sujets sains

Effet alimentaire chez les sujets sains

Un repas riche en graisses consommé 30 minutes avant le dosage d'Ifaxim chez des sujets sains a retardé le temps moyen de pic de concentration plasmatique de 0,75 à 1,5 heure et a augmenté l'exposition systémique (ASC) de la rifaximine de 2 fois mais n'a pas affecté de manière significative la Cmax.

Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le taux moyen de liaison aux protéines était de 67,5% chez les sujets sains et de 62% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique lors de l'administration d'Ifaxim.

Élimination

La demi-vie moyenne de la rifaximine chez les sujets sains à l'état d'équilibre était de 5,6 heures et de 6 heures chez les patients atteints de SCI.

Métabolisme

Dans une étude in vitro, la rifaximine a été métabolisée principalement par le CYP3A4. La rifaximine représentait 18% de la radioactivité plasmatique, ce qui suggère que la rifaximine absorbée subit un métabolisme important.

Excrétion

Dans une étude de bilan massique, après administration de 400 mg ¹⁴C-raximine par voie orale à des volontaires sains, sur la récupération totale de 96,94%, 96,62% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces principalement sous forme inchangée et 0,32% a été récupérée dans l'urine principalement sous forme de métabolites avec 0,03% sous forme inchangée.

L'excrétion biliaire de la rifaximine a été suggérée par une étude distincte dans laquelle la rifaximine a été détectée dans la bile après la cholécystectomie chez des patients atteints de muqueuse gastro-intestinale intacte.