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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
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PALLADONE est indiqué pour la prise en charge de la douleur chez les patients tolérants aux opioïdes suffisamment sévère pour nécessiter un traitement opioïde quotidien 24h / 24 et à long terme et pour lequel les options de traitement alternatives sont inadéquates.
Les patients considérés comme tolérants aux opioïdes sont ceux qui reçoivent, pendant une semaine ou plus, au moins 60 mg de morphine orale par jour, 25 mcg de fentanyl transdermique / heure, 30 mg d'oxycodone orale / jour, 8 mg d'hydromorphone oral / jour, 25 mg d'oxymore oral / ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde.
Limitations d'utilisation
- En raison des risques de dépendance, d'abus et de mauvaise utilisation avec les opioïdes, même aux doses recommandées, et en raison des risques plus élevés de surdosage et de décès avec des formulations opioïdes à libération prolongée, réservez PALLADONE pour une utilisation chez les patients pour lesquels des options de traitement alternatives (par ex., les analgésiques non opioïdes ou les opioïdes à libération immédiate) sont inefficaces, non tolérés ou seraient par ailleurs insuffisants pour assurer une gestion suffisante de la douleur.
- PALLADONE n'est pas indiqué comme analgésique (prn) selon les besoins.
Dosage initial
PALLADONE ne doit être prescrit que par des professionnels de la santé qui connaissent bien l'utilisation d'opioïdes puissants pour la gestion de la douleur chronique.
En raison du risque de dépression respiratoire, PALLADONE n'est indiqué que pour une utilisation chez les patients déjà tolérants aux opioïdes. Arrêtez ou réduisez tous les autres opioïdes à libération prolongée au début du traitement par PALLADONE. PALLADONE étant uniquement destiné aux patients tolérants aux opioïdes, ne commencez aucun patient sous PALLADONE comme premier opioïde.
Les patients considérés comme tolérants aux opioïdes sont ceux qui prennent au moins 60 mg de morphine par jour, ou au moins 30 mg d'oxycodone par jour, ou au moins 8 mg d'hydromorphone oral par jour ou une dose d'équianalgésique d'un autre opioïde pendant une semaine ou plus.
Initier le schéma posologique de chaque patient individuellement; en tenant compte de l'expérience antérieure du traitement analgésique du patient et des facteurs de risque de dépendance, d'abus et de mauvaise utilisation. Surveillez étroitement les patients pour la dépression respiratoire, en particulier dans les 24 à 72 premières heures suivant le début du traitement par PALLADONE
Les gélules à libération prolongée PALLADONE doivent être prises entières. L'écrasement, la mastication ou la dissolution des capsules PALLADONE entraînera la livraison incontrôlée d'hydromorphone et peut entraîner une surdose ou la mort.
Conversion d'autres opioïdes oraux en PALLADONE
Arrêtez tous les autres médicaments opioïdes 24 heures sur 24 lorsque le traitement par PALLADONE est instauré.
Bien que des tableaux utiles d'équivalents opioïdes soient facilement disponibles, il existe une variabilité inter-patients substantielle dans la puissance relative des différents médicaments et produits opioïdes. À ce titre, il est préférable de sous-estimer les besoins en hydromorphone oral d'un patient sur 24 heures et de fournir des médicaments de sauvetage (par ex., opioïde à libération immédiate) que de surestimer les besoins en hydromorphone oral 24 heures qui pourraient entraîner des effets indésirables.
Dans un essai clinique PALLADONE avec une période de titration en ouvert, les patients ont été convertis de leur opioïde antérieur en PALLADONE en utilisant le tableau 1 comme guide pour la dose initiale de PALLADONE. La dose initiale recommandée de PALLADONE est de 50% de l'estimation calculée des besoins quotidiens en hydromorphone. Calculez les besoins quotidiens estimés en matière d'hydromorphone à l'aide du tableau 1.
Considérez ce qui suit lors de l'utilisation des informations du tableau 1:
- C'est ne pas un tableau des doses équianalgésiques.
- Les facteurs de conversion dans ce tableau sont uniquement destinés à la conversion de l'un des analgésiques opioïdes oraux répertoriés to PALLADONE .
- La table ne peut pas être utilisé pour convertir de PALLADONE à un autre opioïde. Cela entraînera une surestimation de la dose du nouvel opioïde et peut entraîner une surdose mortelle.
Tableau 1: Facteurs de conversion à PALLADONE *
Opioïde oral antérieur | Facteur de conversion orale approximatif |
Hydromorphone | 1 |
Codeine | 0,04 |
Hydrocodone | 0,22 |
Méthadone † | 0,38 |
Morphine | 0,12 |
Oxycodone | 0,25 |
Pour calculer la dose estimée de PALLADONE à l'aide du tableau 1 :
- Pour les patients sous un seul opioïde, additionnez la dose quotidienne totale actuelle d'opioïde, puis multipliez la dose quotidienne totale par le facteur de conversion pour calculer la dose quotidienne approximative d'hydromorphone oral.
- Pour les patients sous un régime de plus d'un opioïde, calculez la dose approximative d'hydromorphone oral pour chaque opioïde et additionnez les totaux pour obtenir la dose quotidienne totale d'hydromorphone.
- Pour les patients sous régime de produits analgésiques opioïdes / non opioïdes à rapport fixe, n'utilisez que le composant opioïde de ces produits dans la conversion.
Arrondir toujours la dose, si nécessaire, à la ou aux forces PALLADONE appropriées disponibles.
Exemple de conversion d'un seul opioïde en PALLADONE :
Étape 1: Sommez la dose quotidienne totale d'opioïde
- 30 mg d'oxycodone 2 fois = 60 mg de dose quotidienne totale d'oxycodone
Étape 2: Calculez la dose équivalente approximative d'hydromorphone oral en fonction de la dose quotidienne totale d'opioïde actuel à l'aide du tableau 1
- Dose quotidienne totale de 60 mg d'oxycodone x facteur de conversion de 0,25 = 15 mg d'hydromorphone oral par jour
Étape 3: Calculez la dose initiale approximative de PALLADONE à administrer toutes les 24 heures, soit 50% de la dose d'hydromorphone oral calculée. Arrondir, si nécessaire, aux concentrations de capsules PALLADONE appropriées disponibles.
- 50% de 15 mg est une dose initiale de 6 mg de PALLADONE une fois par jour
- Ajuster individuellement pour chaque patient
Une observation étroite et une titration fréquente sont justifiées jusqu'à ce que la gestion de la douleur soit stable sur le nouvel opioïde. Surveiller les patients pour les signes et symptômes de sevrage aux opioïdes ou pour les signes de sursédation / toxicité après la conversion des patients en PALLADONE
Conversion du fentanyl transdermique en PALLADONE
Dix-huit heures après l'élimination du patch transdermique de fentanyl, le traitement par PALLADONE peut être initié. Pour calculer la dose de PALLADONE sur 24 heures, utilisez un facteur de conversion de patch transdermique de fentanyl de 25 mcg / h à 12 mg de PALLADONE. Réduisez ensuite la dose de PALLADONE de 50%.
Par exemple:
Étape 1: Identifier la dose de fentanyl transdermique.
- 75 mg de fentanyl transdermique
Étape 2: Utilisez le facteur de conversion du patch transdermique de fentanyl de 25 mcg / h en 12 mg de PALLADONE .
- 75 mg de fentanyl transdermique: dose quotidienne totale de 36 mg de PALLADONE
Étape 3: Calculez la dose initiale approximative de PALLADONE à administrer toutes les 24 heures, soit 50% de la dose convertie. Arrondir, si nécessaire, aux concentrations de comprimés PALLADONE appropriées disponibles.
- 50% de 36 mg entraîne une dose initiale de 18 mg, qui serait arrondie à 16 mg de PALLADONE une fois par jour
- Ajuster individuellement pour chaque patient
Conversion de la méthadone en PALLADONE
Une surveillance étroite revêt une importance particulière lors de la conversion de la méthadone à d'autres agonistes opioïdes. Le rapport entre la méthadone et d'autres agonistes opioïdes peut varier considérablement en fonction de l'exposition à la dose précédente. La méthadone a une longue demi-vie et peut s'accumuler dans le plasma.
Titration et entretien de la thérapie
Titrez individuellement PALLADONE à une dose qui fournit une analgésie adéquate et minimise les effets indésirables. Réévaluer continuellement les patients recevant PALLADONE pour évaluer le maintien du contrôle de la douleur et l'incidence relative des effets indésirables, ainsi que la surveillance du développement de la toxicomanie, de l'abus ou de l'abus. La communication fréquente est importante chez le prescripteur, les autres membres de l'équipe de santé, le patient et le soignant / famille pendant les périodes de changement des exigences analgésiques, y compris le titrage initial. Pendant la thérapie chronique, réévaluez périodiquement le besoin continu d'analgésiques opioïdes.
Les taux plasmatiques de PALLADONE sont maintenus pendant 18 à 24 heures. Des ajustements posologiques de PALLADONE peuvent être effectués par incréments de 4 à 8 mg tous les 3 à 4 jours au besoin pour obtenir une analgésie adéquate.
Les patients qui ressentent une douleur aiguë peuvent nécessiter une augmentation de la dose de PALLADONE, ou peuvent avoir besoin de médicaments de sauvetage avec une dose appropriée d'analgésique à libération immédiate. Si le niveau de douleur augmente après la stabilisation de la dose, essayez d'identifier la source d'augmentation de la douleur avant d'augmenter la dose de PALLADONE.
Si des effets indésirables inacceptables liés aux opioïdes sont observés, les doses suivantes peuvent être réduites. Ajuster la dose pour obtenir un équilibre approprié entre la prise en charge de la douleur et les effets indésirables liés aux opioïdes.
Arrêt de PALLADONE
Lorsqu'un patient ne nécessite plus de traitement par PALLADONE, réduire progressivement les doses de 25% à 50% tous les 2 ou 3 jours jusqu'à une dose de 12 mg avant l'arrêt du traitement, pour prévenir les signes et symptômes de sevrage chez le patient tolérant aux opioïdes.
Pour éliminer PALLADONE inutilisé, rincez toutes les capsules restantes dans les toilettes ou remettez-les aux autorités dans le cadre d'un programme de reprise de médicaments certifié.
Insuffisance hépatique
Démarrer les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sur 25% de la dose de PALLADONE qui serait prescrite pour les patients ayant une fonction hépatique normale. Surveiller étroitement les patients présentant une insuffisance hépatique modérée pour la dépression respiratoire et du système nerveux central pendant le début du traitement par PALLADONE et pendant la titration de la dose. L'utilisation d'analgésiques alternatifs est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale
Démarrer les patients présentant une insuffisance rénale modérée à 50% et les patients présentant une insuffisance rénale sévère à 25% de la dose de PALLADONE qui serait prescrite pour les patients ayant une fonction rénale normale. Surveiller étroitement les patients atteints d'insuffisance rénale pour la dépression respiratoire et du système nerveux central pendant le début du traitement par PALLADONE et pendant la titration de la dose. PALLADONE n'est destiné qu'à une administration quotidienne unique, envisager l'utilisation d'un analgésique alternatif qui peut permettre une plus grande flexibilité avec l'intervalle posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Administration de PALLADONE
Demandez aux patients d'avaler les capsules PALLADONE intactes. Les gélules ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou mâchées en raison du risque de libération rapide et d'absorption d'une dose potentiellement mortelle d'hydromorphone.
PALLADONE est contre-indiqué dans :
- Patients opioïdes non tolérants. Une dépression respiratoire fatale peut survenir chez les patients qui ne sont pas tolérants aux opioïdes.
- Patients souffrant de dépression respiratoire importante
- Patients souffrant d'asthme bronchique aigu ou sévère dans un cadre non surveillé ou en l'absence d'équipement réanimation
- Patients atteints d'iléus paralytique connu ou suspecté
- Les patients qui ont subi des interventions chirurgicales et / ou une maladie sous-jacente entraînant un rétrécissement du tractus gastro-intestinal, ou qui ont des «boucles aveugles» du tractus gastro-intestinal ou une obstruction gastro-intestinale.
- Patients présentant une hypersensibilité (par ex., anaphylaxie) aux médicaments contenant de l'hydromorphone ou du sulfite.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Dépendance, abus et abus
PALLADONE contient de l'hydromorphone, une substance contrôlée de l'annexe II. En tant qu'opioïde, PALLADONE expose les utilisateurs aux risques de dépendance, d'abus et de mauvaise utilisation. Comme les produits à libération modifiée tels que PALLADONE livrent l'opioïde sur une longue période de temps, il existe un risque accru de surdosage et de décès en raison de la plus grande quantité d'hydromorphone présente.
Bien que le risque de dépendance chez tout individu soit inconnu, il peut survenir chez les patients prescrits PALLADONE de manière appropriée et chez ceux qui obtiennent le médicament illicitement. La toxicomanie peut survenir aux doses recommandées et si le médicament est mal utilisé ou abusé.
Évaluez le risque de dépendance, d'abus ou d'abus d'opioïdes de chaque patient avant de prescrire PALLADONE et surveillez tous les patients recevant PALLADONE pour le développement de ces comportements ou conditions. Les risques sont augmentés chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de toxicomanie (y compris la toxicomanie ou l'alcoolisme ou l'abus) ou de maladie mentale (par ex., dépression majeure). Le potentiel de ces risques ne doit cependant pas empêcher la prescription de PALLADONE pour la bonne gestion de la douleur chez un patient donné. Les patients à risque accru peuvent se voir prescrire des formulations opioïdes à libération modifiée telles que PALLADONE, mais l'utilisation chez ces patients nécessite des conseils intensifs sur les risques et l'utilisation appropriée de PALLADONE ainsi qu'une surveillance intensive des signes de dépendance, d'abus et de mauvaise utilisation.
L'abus ou l'utilisation abusive de PALLADONE en écrasant, en mâchant, en reniflant ou en injectant le produit dissous entraînera la livraison incontrôlée d'hydromorphone et peut entraîner une surdose et la mort.
Les agonistes opioïdes tels que PALLADONE sont recherchés par les toxicomanes et les personnes souffrant de troubles de la toxicomanie et sont sujets à détournement criminel. Considérez ces risques lors de la prescription ou de la distribution de PALLADONE. Les stratégies pour réduire ces risques comprennent la prescription du médicament dans la plus petite quantité appropriée et l'avis du patient sur l'élimination appropriée du médicament inutilisé. Contactez le conseil local de délivrance des licences professionnelles de l'État ou l'autorité des substances contrôlées par l'État pour savoir comment prévenir et détecter les abus ou les détournements de ce produit.
Dépression respiratoire mortelle
Une dépression respiratoire grave, mortelle ou mortelle a été rapportée avec l'utilisation d'opioïdes à libération modifiée, même lorsqu'elle est utilisée comme recommandé. La dépression respiratoire due à l'utilisation d'opioïdes, si elle n'est pas immédiatement reconnue et traitée, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. La prise en charge de la dépression respiratoire peut inclure une observation étroite, des mesures de soutien et l'utilisation d'antagonistes opioïdes, selon l'état clinique du patient. La rétention de dioxyde de carbone (CO2) due à une dépression respiratoire induite par les opioïdes peut exacerber les effets sédatifs des opioïdes.
Bien qu'une dépression respiratoire grave, mortelle ou mortelle puisse survenir à tout moment pendant l'utilisation de PALLADONE, le risque est plus élevé pendant le début du traitement ou après une augmentation de la dose. Surveillez étroitement les patients souffrant de dépression respiratoire lors de l'initiation d'un traitement par PALLADONE et des augmentations de dose suivantes.
Pour réduire le risque de dépression respiratoire, un dosage et une titration corrects de PALLADONE sont essentiels. Une surestimation de la dose de PALLADONE lors de la conversion de patients d'un autre produit opioïde peut entraîner un surdosage mortel avec la première dose.
L'ingestion accidentelle d'une seule dose de PALLADONE, en particulier par les enfants, peut entraîner une dépression respiratoire et la mort en raison d'une surdose d'hydromorphone.
Syndrome de sevrage opioïde néonatal
L'utilisation prolongée de PALLADONE pendant la grossesse peut entraîner des signes de sevrage chez le nouveau-né. Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatals, contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez l'adulte, peut mettre la vie en danger s'il n'est pas reconnu et traité, et nécessite une prise en charge selon les protocoles développés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes est requise pendant une période prolongée chez une femme enceinte, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage des opioïdes néonatals et assurez-vous qu'un traitement approprié sera disponible.
Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatals présente une irritabilité, une hyperactivité et un schéma de sommeil anormal, des pleurs, des tremblements, des vomissements, de la diarrhée et une incapacité à prendre du poids. L'apparition, la durée et la gravité du syndrome de sevrage des opioïdes néonatals varient en fonction de l'opioïde spécifique utilisé, de la durée d'utilisation, du moment et de la quantité de la dernière utilisation maternelle, et du taux d'élimination du médicament par le nouveau-né.
Interactions avec les dépresseurs du système nerveux central
L'hypotension, la sédation profonde, le coma, la dépression respiratoire et la mort peuvent survenir si PALLADONE est utilisé en concomitance avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) (par ex., sédatifs, anxiolytiques, hypnotiques, neuroleptiques, autres opioïdes).
Lorsque vous envisagez d'utiliser PALLADONE chez un patient prenant un dépresseur du SNC, évaluez la durée d'utilisation du dépresseur du SNC et la réponse du patient, y compris le degré de tolérance qui s'est développé à la dépression du SNC. De plus, évaluez la consommation d'alcool ou de drogues illicites par le patient qui provoquent une dépression du SNC. Si la décision de commencer PALLADONE est prise, commencez par 1/3 à ½ la dose initiale calculée de PALLADONE, surveillez les patients pour détecter les signes de sédation et de dépression respiratoire, et envisagez d'utiliser une dose plus faible de dépresseur CNS concomitant.
Utilisation chez les patients étriqués, cachectiques et débilités
La dépression respiratoire potentiellement mortelle est plus susceptible de se produire chez les patients âgés, cachectiques ou débilités car ils peuvent avoir modifié la pharmacocinétique ou modifié la clairance par rapport aux patients plus jeunes et en meilleure santé. Surveillez ces patients de près, en particulier lors de l'initiation et du titrage de PALLADONE et lorsque PALLADONE est administré en concomitance avec d'autres médicaments qui dépriment la respiration.
Utilisation chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique
Surveiller les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique importante ou de cor pulmonale, et les patients ayant une réserve respiratoire considérablement diminuée, hypoxie, hypercapnie, ou dépression respiratoire préexistante pour dépression respiratoire, en particulier lors de l'initiation d'un traitement et du titrage avec PALLADONE, comme chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de PALLADONE peuvent diminuer la pulsion respiratoire jusqu'au point d'apnée. Considérez si possible l'utilisation d'analgésiques alternatifs non opioïdes chez ces patients.
Effet hypotenseur
PALLADONE peut provoquer une hypotension sévère, y compris une hypotension orthostatique et une syncope chez les patients ambulatoires. Il y a un risque accru chez les patients dont la capacité de maintenir la pression artérielle a déjà été compromise par une diminution du volume sanguin ou l'administration simultanée de certains médicaments dépresseurs du SNC (par ex. phénothiazines ou anesthésiques généraux). Surveillez ces patients pour détecter des signes d'hypotension après avoir initié ou titré la dose de PALLADONE
Utilisation chez les patients souffrant de lésions crâniennes ou d'une pression intracrânienne accrue
Surveiller les patients prenant PALLADONE qui peuvent être sensibles aux effets intracrâniens de la rétention de CO2 (par ex., ceux qui présentent des signes d'augmentation de la pression intracrânienne ou des tumeurs cérébrales) pour les signes de sédation et de dépression respiratoire, en particulier lors de l'initiation d'un traitement par PALLADONE. PALLADONE peut réduire la transmission respiratoire et la rétention de CO2 qui en résulte peut augmenter encore la pression intracrânienne. Les opioïdes peuvent également masquer le cours clinique chez un patient souffrant d'une blessure à la tête. Évitez l'utilisation de PALLADONE chez les patients présentant une déficience visuelle ou coma.
Utilisation chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux
PALLADONE est contre-indiqué chez les patients atteints d'iléus paralytique. Évitez l'utilisation de PALLADONE chez les patients présentant une autre obstruction gastro-intestinale.
Parce que la capsule PALLADONE est non réformable et ne change pas sensiblement de forme dans le tractus gastro-intestinal, PALLADONE est contre-indiqué chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène, par exemple: troubles de la motilité œsophagienne, maladie inflammatoire de l'intestin grêle, Syndrome «intestin court» dû à des adhérences ou à une diminution du temps de transit, antécédents de péritonite, fibrose kystique, pseudoobstruction intestinale chronique, ou le diverticulum de Meckel). Des symptômes obstructifs ont été signalés chez des patients présentant des restrictions connues ou un risque de restrictions, telles que la chirurgie gastro-intestinale précédente, en association avec l'ingestion de médicaments dans des formulations à libération prolongée non formulables.
Il est possible que les capsules PALLADONE soient visibles sur les rayons X abdominaux dans certaines circonstances, en particulier lorsque des techniques d'amélioration numérique sont utilisées.
L'hydromorphone de PALLADONE peut provoquer des spasmes du sphincter d'Oddi. Surveiller les patients atteints de maladie des voies biliaires, y compris la pancréatite aiguë, pour aggraver les symptômes.
Sulfites
PALLADONE contient de la métabisulfite de sodium, un sulfite qui peut provoquer des réactions de type allergique, y compris des symptômes anaphylactiques et des épisodes asthmatiques potentiellement mortels ou moins graves chez certaines personnes sensibles. La prévalence globale de la sensibilité au sulfite dans la population générale est inconnue et probablement faible. La sensibilité au sulfite est observée plus fréquemment chez les asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.
Utilisation chez les patients souffrant de troubles convulsifs ou des crises
L'hydromorphone de PALLADONE peut aggraver les convulsions chez les patients souffrant de troubles convulsifs et peut induire ou aggraver des convulsions dans certains contextes cliniques. Surveillez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques pour une aggravation du contrôle des crises pendant le traitement par PALLADONE.
Éviter le retrait
Évitez l'utilisation d'agonistes / antagonistes mixtes (c.-à-d., pentazocine, nalbuphine et butorphanol) ou analgésiques agonistes partiels (buprénorphine) chez les patients qui ont reçu ou reçoivent un cours de thérapie avec un analgésique agoniste opioïde complet, y compris PALLADONE. Chez ces patients, des agonistes / antagonistes mixtes et des analgésiques agonistes partiels peuvent réduire l'effet analgésique et / ou précipiter.
Lors de l'arrêt de PALLADONE, réduisez progressivement la dose. N'arrêtez pas brusquement PALLADONE .
Machines de conduite et d'exploitation
PALLADONE peut altérer les capacités mentales et / ou physiques nécessaires pour effectuer des activités potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines. Avertir les patients de ne pas conduire ni utiliser de machines dangereuses à moins qu'ils ne soient tolérants aux effets de PALLADONE et sachent comment ils réagiront au médicament.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Dépendance, abus et abus
Informez les patients que l'utilisation de PALLADONE, même lorsqu'elle est prise comme recommandé, peut entraîner une dépendance, des abus et une mauvaise utilisation, ce qui peut entraîner une surdose ou la mort. Demandez aux patients de ne pas partager PALLADONE avec d'autres et de prendre des mesures pour protéger PALLADONE contre le vol ou l'utilisation abusive.
Dépression respiratoire mortelle
Informer les patients du risque de dépression respiratoire mettant la vie en danger, y compris des informations selon lesquelles le risque est le plus élevé au démarrage de PALLADONE ou lorsque la dose est augmentée, et qu'elle peut survenir même aux doses recommandées. Conseiller les patients sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et de consulter un médecin si des difficultés respiratoires se développent.
Ingestion accidentelle
Informez les patients que l'ingestion accidentelle, en particulier chez les enfants, peut entraîner une dépression respiratoire ou la mort. Demandez aux patients de prendre des mesures pour ranger PALLADONE en toute sécurité et de jeter le PALLADONE inutilisé en jetant les capsules dans les toilettes.
Syndrome de sevrage opioïde néonatal
Informer les patientes en potentiel reproducteur que l'utilisation prolongée de PALLADONE pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes néonatals, qui peut mettre la vie en danger s'il n'est pas reconnu et traité.
Interactions avec l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC
Informer les patients que des effets additifs potentiellement graves peuvent survenir si PALLADONE est utilisé avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC, et ne pas utiliser de tels médicaments, sauf surveillé par un fournisseur de soins de santé.
Instructions d'administration importantes
Demandez aux patients comment prendre correctement PALLADONE, y compris les éléments suivants:
- Rétrécissement PALLADONE entier
- Ne pas écraser, mâcher, fendre ou dissoudre la capsule
- Utilisation de PALLADONE exactement comme prescrit pour réduire le risque d'effets indésirables mortels (par ex., dépression respiratoire)
- Ne pas arrêter PALLADONE sans d'abord discuter de la nécessité d'un régime effilé avec le prescripteur
Blocage gastro-intestinal
Informez les patients que les personnes souffrant de certains problèmes d'estomac ou intestinaux tels que le rétrécissement des intestins ou une chirurgie antérieure peuvent présenter un risque plus élevé de développer un blocage. Les symptômes comprennent une distension abdominale, des douleurs abdominales, une constipation sévère ou des vomissements. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils développent ces symptômes.
Hypotension
Informez les patients que PALLADONE peut provoquer une hypotension orthostatique et une syncope. Demandez aux patients comment reconnaître les symptômes de l'hypotension artérielle et comment réduire le risque de conséquences graves en cas d'hypotension (par ex., asseyez-vous ou allongez-vous, levez-vous soigneusement d'une position assise ou couchée).
Conduite de véhicules ou exploitation de machines lourdes
Informez les patients que PALLADONE peut nuire à la capacité d'effectuer des activités potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines lourdes. Conseillez aux patients de ne pas effectuer de telles tâches jusqu'à ce qu'ils sachent comment ils réagiront au médicament.
Constipation
Conseiller les patients sur le potentiel de constipation sévère, y compris les instructions de gestion et quand consulter un médecin.
Anaphylaxie
Informez les patients que l'anaphylaxie a été rapportée avec des ingrédients contenus dans PALLADONE. Informez les patients sur la façon de reconnaître une telle réaction et sur le moment de consulter un médecin.
Grossesse
Informez les patientes que PALLADONE peut causer des dommages fœtaux et informez le prescripteur si elles sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes.
Élimination
Conseillez aux patients de jeter les capsules inutilisées dans les toilettes lorsque PALLADONE n'est plus nécessaire.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez l'animal.
L'hydromorphone était négatif dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne et dans le test du micronoyau de souris in vivo. L'hydromorphone était négatif dans le test du lymphome de souris en l'absence d'activation métabolique, mais était positif dans le test du lymphome de souris en présence d'une activation métabolique. La morphinone, une impureté, testée comme un sel de bésylate était négative dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne et négatif dans le test du micronoyau de souris in vivo. La morphinone était positive dans le test d'aberration chromosomique à cellules ovariennes de hamster chinois en l'absence et en présence d'une activation métabolique.
L'hydromorphone n'a pas affecté la fertilité chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 5 mg / kg, ce qui équivaut à une dose orale quotidienne humaine de 32 mg sur la base de la surface corporelle.
Mutagenèse
L'hydromorphone n'était pas mutagène dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames). L'hydromorphone n'était clastogène ni dans l'un ni dans l'autre in vitro test d'aberration chromosomique sur les lymphocytes humains ou test du micronoyau de souris in vivo.
Insuffisance de la fertilité
L'hydromorphone administré par voie orale à des rats pendant la période d'accouplement a entraîné une réduction légère mais statistiquement significative des implantations à 6,25 mg / kg / jour (~ 1,2 fois l'exposition humaine après 32 mg / jour).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Considérations cliniques
Effets indésirables fœtaux / néonatals
L'utilisation prolongée d'analgésiques opioïdes pendant la grossesse à des fins médicales ou non médicales peut entraîner une dépendance physique dans le syndrome de sevrage des opioïdes néonates et néonatals peu de temps après la naissance. Observer les nouveau-nés pour les symptômes du syndrome de sevrage des opioïdes néonatals, tels qu'une mauvaise alimentation, une diarrhée, une irritabilité, des tremblements, une rigidité et des convulsions, et gérer en conséquence.
Effets tératogènes - Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. PALLADONE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
L'hydromorphone n'a pas été tératogène chez les rats femelles ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg ou les lapines ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg pendant la période majeure de développement d'organes. Les expositions estimées chez la femelle rat et lapin étaient environ 3 fois et 6 fois supérieures à une dose orale quotidienne humaine de 32 mg en fonction de l'exposition (ASC0-24h).
L'administration d'hydromorphone à des hamsters syriens gravides et à des souris CF-1 au cours du développement des principaux organes a révélé une tératogénicité probable le résultat d'une toxicité maternelle associée à la sédation et à l'hypoxie. Dans les hamsters syriens ayant reçu des doses sous-cutanées uniques de 14 à 278 mg / kg pendant l'organogenèse (jours de gestation 8 à 10), des doses ≥ 19 mg / kg d'hydromorphone ont produit des malformations crâniennes (exencéphalie et cranioschisis). Perfusion continue d'hydromorphone (5 mg / kg, s.c.) via des mini-pompes osmotiques implantées pendant l'organogenèse (jours de gestation 7 à 10), des malformations des tissus mous (cryptorchidisme, fente palatine, ventrales mal formées et rétine) et des variations squelettiques (supraoccipital, damier et stérnebrae fendue, ossification retardée des pattes et des sites d'ossification extra-uils). Les malformations et les variations observées chez les hamsters et les souris étaient à des doses environ 3 fois plus élevées et <1 fois plus faibles, respectivement, qu'une dose orale quotidienne humaine de 32 mg sur la base de la surface corporelle.
Effet non tératogène
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, une augmentation de la mortalité des petits et une diminution du poids corporel des petits associée à la toxicité maternelle ont été observées à des doses de 2 et 5 mg / kg / jour. Le niveau de non-effet maternel pour l'hydromorphone était de 0,5 mg / kg / jour, ce qui est <1 fois inférieur à une dose orale quotidienne humaine de 32 mg sur une surface corporelle. L'hydromorphone n'a eu aucun effet sur le développement ou la reproduction des petits lorsqu'il a été administré à des rats femelles pendant les périodes prénatales et postnatales jusqu'à une dose de 5 mg / kg, ce qui équivaut à une dose orale quotidienne humaine de 32 mg sur la surface corporelle.
Les nouveau-nés nés de mères qui prennent régulièrement des opioïdes avant l'accouchement seront physiquement dépendants. Les signes de sevrage comprennent l'irritabilité et les pleurs excessifs, les tremblements, les réflexes hyperactifs, l'augmentation du taux respiratoire, l'augmentation des selles, les éternuements, les bâillements, les vomissements et la fièvre. L'intensité du syndrome n'est pas toujours en corrélation avec la durée d'utilisation ou de dose d'opioïdes maternels. Il n'y a pas de consensus sur la meilleure méthode de gestion du retrait. Les approches du traitement du syndrome ont inclus des soins de soutien et, si cela est indiqué, des médicaments tels que le parégorique ou le phénobarbital.
Travail et livraison
PALLADONE n'est pas destiné aux femmes pendant et immédiatement avant le travail, où des analgésiques à action plus courte ou d'autres techniques analgésiques sont plus appropriés. Parfois, les analgésiques opioïdes peuvent prolonger le travail en réduisant temporairement la force, la durée et la fréquence des contractions utérines. Cependant, ces effets ne sont pas cohérents et peuvent être compensés par un taux accru de dilatation cervicale qui tend à raccourcir le travail.
Les opioïdes traversent le placenta et peuvent produire une dépression respiratoire et des effets psychophysiologiques chez les nouveau-nés. Observer étroitement les nouveau-nés dont les mères ont reçu des analgésiques opioïdes pendant le travail pour détecter des signes de dépression respiratoire. Un antagoniste des opioïdes, comme la naloxone, devrait être disponible pour inverser la dépression respiratoire induite par les opioïdes chez le nouveau-né dans de telles situations.
Mères infirmières
De faibles concentrations d'hydromorphone ont été détectées dans le lait maternel dans les essais cliniques. Des symptômes de sevrage peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent lorsque l'administration maternelle d'un analgésique opioïde est arrêtée. Les soins infirmiers ne doivent pas être effectués pendant qu'un patient reçoit PALLADONE car l'hydromorphone est excrété dans le lait.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de PALLADONE chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés se sont révélés plus sensibles aux effets indésirables des opioïdes par rapport à la population plus jeune. Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques sur la palladone, 22% étaient 65 ans et plus et 6% 75 ans et plus. Les doses doivent être ajustées en fonction de la situation clinique. Comme pour tous les opioïdes, la dose initiale doit être réduite à 1/3 à ½ de la posologie habituelle chez les patients débilités. La dépression respiratoire est le principal danger chez les patients âgés ou affaiblis, généralement après de fortes doses initiales chez les patients non tolérants, ou lorsque des opioïdes sont administrés en association avec d'autres agents qui dépriment la respiration. Par conséquent, surveillez étroitement les patients âgés pour la dépression respiratoire et centrale du système nerveux lors de la prescription de PALLADONE, en particulier pendant l'initiation et la titration.
Insuffisance hépatique
PALLADONE n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et n'est pas recommandé chez ces patients. Des précautions dans la sélection initiale de la dose et une observation attentive sont recommandées chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, basée sur la clairance calculée de la créatinine, les concentrations d'hydromorphone dans le plasma étaient légèrement plus élevées que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
L'hydromorphone peut nuire à l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cela est particulièrement probable au début du traitement par hydromorphone, après augmentation de la dose ou rotation du produit et si l'hydromorphone est combiné avec de l'alcool ou d'autres substances dépressives du SNC. Les patients stabilisés avec une posologie spécifique ne seront pas nécessairement limités. Les patients doivent donc consulter leur médecin pour savoir si la conduite ou l'utilisation de machines est autorisée.
Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et peut affecter la capacité d'un patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments figure sur la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu de l'alinéa 5a du Code de la route 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:
- Le médicament est susceptible d'affecter votre capacité à conduire.
- Ne conduisez pas tant que vous ne savez pas comment le médicament vous affecte.
- C'est une infraction de conduire pendant que vous avez ce médicament dans votre corps au-dessus d'une limite spécifiée, sauf si vous avez une défense (appelée «défense statutaire»). Cette défense s'applique lorsque:
o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire; et
o Vous l'avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament.
- Veuillez noter que la conduite est toujours une infraction si vous n'êtes pas apte à cause du médicament (c.-à-d. votre capacité à conduire est affectée).
Les détails concernant une nouvelle infraction de conduite concernant la conduite après la consommation de drogues au Royaume-Uni se trouvent ici: https://www.gov.uk/drug-driving-law
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Dépendance, abus et abus
- Dépression respiratoire mortelle
- Syndrome de sevrage opioïde néonatal
- Interactions avec d'autres dépresseurs du SNC
- Effet hypotenseur
- Effets gastro-intestinaux
- Convulsions
Expérience d'essai clinique
L'innocuité de PALLADONE a été évaluée dans des essais cliniques en double aveugle impliquant 612 patients souffrant de douleur modérée à sévère. Une étude d'extension en ouvert portant sur 143 patients souffrant de douleur cancéreuse a été menée pour évaluer l'innocuité de PALLADONE lorsqu'il est utilisé pendant des périodes plus longues à des doses plus élevées que dans les essais contrôlés. Les patients ont été traités avec des doses moyennes de 40 à 50 mg de PALLADONE par jour (entre 12 et 500 mg / jour) pendant plusieurs mois (plage de 1 à ≥ 52 semaines).
Les effets indésirables graves qui peuvent être associés au traitement par PALLADONE en utilisation clinique sont similaires à ceux d'autres analgésiques opioïdes, y compris la dépression respiratoire, l'apnée, l'arrêt respiratoire et, dans une moindre mesure, la dépression circulatoire, l'hypotension, le choc ou l'arrêt cardiaque.
Événements indésirables signalés dans les essais contrôlés
Le tableau 2 répertorie les signes et symptômes émergents du traitement qui ont été signalés chez au moins 2% des patients dans les essais contrôlés contre placebo pour lesquels le taux d'occurrence était plus élevé pour ceux traités par les gélules de PALLADONE 12 mg que ceux traités par placebo.
Tableau 2: Événements indésirables signalés dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec incidence ≥ 2% chez les patients recevant des capsules PALLADONE pour douleur non maligne
Système corporel / événement indésirable (terminologie COSTART) | Placebo * (N = 191) Double aveugle% | PALLADONE * (N = 190) Double aveugle% |
Pourcentage total de patients atteints d'EI | 35,10% | 49,50% |
Corps dans son ensemble | 15,70% | 18,40% |
Maux de tête | 2,10% | 4,70% |
Asthénie | 0,50% | 3,20% |
Infection | 5,80% | 5,30% |
Système digestif | 13,10% | 27,90% |
Constipation | 1,00% | 15,80% |
Nausées | 6,30% | 10,50% |
Vomissements | 1,60% | 3,20% |
Système nerveux | 13,10% | 11,60% |
Somnolence | 1,60% | 4,70% |
Peau | 5,20% | 4,70% |
Prurit | 1,00% | 2,60% |
* L'exposition moyenne était de 21 jours pour PALLADONE et de 15 jours pour le placebo. |
Événements indésirables observés dans les essais cliniques
PALLADONE a été administré à 785 personnes au cours des essais cliniques terminés. Les conditions et la durée d'exposition à PALLADONE variaient considérablement et comprenaient des études ouvertes et en double aveugle, des études non contrôlées et contrôlées, des études en milieu hospitalier et en ambulatoire, des études à dose fixe et de titration. Les événements indésirables associés à cette exposition ont été enregistrés par les investigateurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix.
Ces catégories sont utilisées dans la liste ci-dessous. Les fréquences représentent la proportion de 785 patients de ces essais qui ont vécu cet événement lors de la réception de PALLADONE. Tous les événements indésirables inclus dans cette tabulation sont survenus chez au moins un patient. Les événements sont classés par système corporel et répertoriés à l'aide des définitions suivantes: événements indésirables fréquents - ceux survenant chez au moins 1/100 patients; les événements indésirables survenus avec une incidence inférieure à 1% sont considérés comme peu fréquents. Ces événements indésirables ne sont pas nécessairement liés au traitement par PALLADONE et dans la plupart des cas ont été observés à une fréquence similaire chez les patients sous placebo dans les études contrôlées.
Événements indésirables fréquents
Corps dans son ensemble : maux de tête, asthénie, douleur, douleurs abdominales, fièvre, douleur thoracique, infection, frissons, malaise, douleur au cou, carcinome, blessure accidentelle
Système cardiovasculaire: vasodilatation, tachycardie, migraine
Système digestif: nausées, constipation, vomissements, diarrhée, dyspepsie, anorexie, sécheresse de la bouche, nausées et vomissements, dysphagie, flatulences
Système hémicolique et lymphatique: anémie, leucopénie
Troubles métaboliques et nutritionnels: œdème périphérique, déshydratation, œdème, œdème généralisé, hypokaliémie, perte de poids
Musculo-squelettique: arthralgie, douleur osseuse, crampes aux jambes, myalgie
Système nerveux: somnolence, étourdissements, nervosité, confusion, insomnie, anxiété, dépression, hypertonie, hypesthésie, paresthésie, tremblements, pensée anormale, hallucinations, troubles de la parole, agitation, amnésie, acouphènes, démarche anormale
Système respiratoire: dyspnée, toux augmentée, rhinite, pharyngite, pneumonie, épistaxis, hoquet, hypoxie, épanchement pleural
Peau et appendices: prurit, transpiration, éruption cutanée
Sens spéciaux: amblyopie, perversion gustative
Système urogénital: dysurie, incontinence urinaire
Événements indésirables peu fréquents
Corps dans son ensemble : œdème du visage, ascite, réaction allergique, cellulite, surdosage, hypothermie, néoplasme, réaction de photosensibilité, septicémie, douleur au flanc
Système cardiovasculaire: hypertension, hypotension, syncope, thrombophlébite profonde, arythmie, hypotension orthostatique, fibrillation auriculaire, pâleur, bradycardie, électrocardiogramme anormal, infarctus du myocarde, palpitations, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé, tachycardie supraventriculaire, thrombose, hémorra-mégalie
Système digestif: impaction fécale, obstruction intestinale, selles anormales, incontinence fécale, insuffisance hépatique, augmentation de l'appétit, cholangite, cholécystite, colite, entérocolite, hépatomégalie, jaunisse, tests de la fonction hépatique anormaux, spasme biliaire, iléus, éructation, hémorragie rectale, œsophagite, glossite,
Endocrinien: insuffisance sur le cortex surrénalien
Système hémicolique et lymphatique: ecchymose, thrombocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie, agranulocytose, réaction de type lymphome, pancytopénie, pétéchie
Troubles métaboliques et nutritionnels: hyperglycémie, hyponatrémie, cachexie, hypercalcémie, hypomagnésémie, cyanose, diabète sucré, goutte, acidose respiratoire, élévation des enzymes hépatiques, soif
Musculo-squelettique: myasthénie
Système nerveux: rêves anormaux, labilité émotionnelle, réaction paranoïaque, euphorie des troubles du sommeil, incoordination, stupeur, ataxie, convulsion, hallucination, hostilité, myoclon, psychose, vertige, syndrome de sevrage, apathie, délire, démence, toxicomanie, nystagmus, contraction, dépersonnalisation, aphasie, hyperbovasculaire, convulsions circoniques
Système respiratoire: hypoventilation, apnée, atélectase, hémoptysie, asthme, hyperventilation, embolie pulmonaire, laryngisme
Peau et appendices: urticaire, éruption maculopapulaire, alopécie
Sens spéciaux: vision anormale, diplopie, sécheresse oculaire, trouble lacrymogène, hyperacousie
Urogénital: rétention urinaire, hématurie, impuissance, fréquence urinaire, altération de la miction, dysménorrhée, augmentation de la créatinine, urgence urinaire
Événements indésirables supplémentaires de non-États-Unis Expérience
Dépendance, vision trouble, somnolence, dysphorie, sédation, convulsions, dépendance physique, spasme biliaire et iléus
Présentation clinique
Un surdosage aigu d'opioïdes peut se manifester par une dépression respiratoire, une somnolence évoluant vers la stupeur ou le coma, une flaccidité musculaire squelettique, une peau froide et moite, des pupilles resserrées et parfois un œdème pulmonaire, une bradycardie, une hypotension et la mort. Une mydriase marquée plutôt qu'une myose peut être observée en raison d'une hypoxie sévère dans des situations de surdosage.
Traitement de la surdose
En cas de surdosage, les priorités sont le rétablissement d'un brevet et de voies respiratoires protégées et l'institution d'une ventilation assistée ou contrôlée si nécessaire. Utiliser d'autres mesures de soutien (y compris l'oxygène, les vasopresseurs) dans la gestion des chocs circulatoires et des œdèmes pulmonaires comme indiqué. L'arrêt cardiaque ou les arythmies nécessiteront des techniques avancées de survie.
Les antagonistes des opioïdes, tels que la naloxone et la naltrexone, sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d'un surdosage d'opioïdes. Les antagonistes des opioïdes ne doivent pas être administrés en l'absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage d'hydromorphone. Ces agents doivent être administrés avec prudence aux patients connus ou soupçonnés d'être physiquement dépendants de PALLADONE. Dans de tels cas, une inversion brutale ou complète des effets des opioïdes peut précipiter un syndrome de sevrage aigu.
Étant donné que la durée de l'inversion devrait être inférieure à la durée d'action de l'hydromorphone dans PALLADONE, surveillez attentivement le patient jusqu'à ce que la respiration spontanée soit rétablie de manière fiable. PALLADONE continuera de libérer l'hydromorphone en ajoutant à la charge hydromorphone jusqu'à 24 heures après l'administration, ce qui nécessite une surveillance prolongée pendant au moins 24 à 48 heures au-delà de la surdose. Si la réponse aux antagonistes des opioïdes est sous-optimale ou non soutenue, un antagoniste supplémentaire doit être indiqué comme indiqué dans les informations de prescription du produit.
Chez un individu physiquement dépendant des opioïdes, l'administration d'un antagoniste des récepteurs des opioïdes peut précipiter un retrait aigu. La gravité du syndrome de sevrage produit dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l'antagoniste administré. Si une décision est prise de traiter une dépression respiratoire grave chez le patient physiquement dépendant, l'administration de l'antagoniste doit être commencée avec soin et par titration avec des doses plus petites que d'habitude de l'antagoniste.
Interaction CNS dépresseur / alcool
Des effets pharmacodynamiques additifs peuvent être attendus lorsque PALLADONE est utilisé en association avec de l'alcool, d'autres opioïdes, des drogues légales ou illicites qui provoquent une dépression du système nerveux central.
Effets sur le système nerveux central
L'hydromorphone produit une dépression respiratoire liée à la dose par action directe sur les centres respiratoires du tronc cérébral. La dépression respiratoire implique une réduction de la réactivité des centres respiratoires du tronc cérébral à l'augmentation de la tension du dioxyde de carbone et à la stimulation électrique.
L'hydromorphone déprime le réflexe contre la toux par effet direct sur le centre contre la toux de la médullaire.
L'hydromorphone provoque une myose, même dans l'obscurité totale. Les pupilles ponctuelles sont un signe de surdosage d'opioïdes mais ne sont pas pathognomiques. Une mydriase marquée, plutôt qu'une myose, peut être observée en raison d'une hypoxie sévère dans des situations de surdosage.
Effets sur le tract gastro-intestinal et les autres muscles lisses
Les sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques sont diminuées par l'hydromorphone. L'hydromorphone entraîne une réduction de la motilité associée à une augmentation du tonus dans l'antre de l'estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l'intestin grêle est retardée et les contractions propulsives sont diminuées. Les ondes péristaltiques propulsives dans le côlon sont diminuées, tandis que le ton peut être augmenté au point de spasme. Le résultat final est la constipation. L'hydromorphone peut également entraîner une augmentation de la pression des voies biliaires en raison du spasme du sphincter d'Oddi.
Effets sur le système cardiovasculaire
L'hydromorphone produit une vasodilatation périphérique qui peut entraîner une hypotension orthostatique ou une syncope. La libération d'histamine peut être induite par l'hydromorphone et peut contribuer à l'hypotension induite par les opioïdes.
Les manifestations de libération d'histamine ou de vasodilatation périphérique peuvent inclure le prurit, les bouffées vasomotrices, les yeux rouges et la transpiration.
Effets sur le système endocrinien
Les opioïdes inhibent la sécrétion d'ACTH, de cortisol et d'hormone lutéinisante (LH) chez l'homme. Ils stimulent également la prolactine, la sécrétion d'hormone de croissance (GH) et la sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagon.
Effets sur le système immunitaire
Il a été démontré que les opioïdes ont divers effets sur les composants du système immunitaire in vitro et modèles animaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Dans l'ensemble, les effets des opioïdes semblent être modestement immunosuppresseurs.
Absorption
PALLADONE est une formulation à libération prolongée d'hydromorphone. L'administration d'une dose unique de PALLADONE se caractérise par une absorption biphasique, une augmentation relativement rapide à une concentration de pic initiale, suivie d'un deuxième pic plus large avec des concentrations plasmatiques thérapeutiques maintenues pendant l'intervalle posologique de 24 heures. La biodisponibilité absolue de l'hydromorphone de PALLADONE n'a pas été déterminée. Dans des conditions de dosage multiple, la biodisponibilité d'une dose une fois par jour de PALLADONE équivaut à la même dose quotidienne totale d'hydromorphone à libération immédiate administrée en doses fractionnées toutes les 6 heures. La proportionnalité de la dose a été établie en termes de Cmax et d'ASC pour les dosages de 12 mg et 24 mg. La proportionnalité de la forme posologique sur une base ajustée en fonction de la dose a été démontrée pour trois gélules de 12 mg à une gélule de 32 mg.
Dans une étude comparant 12 mg de PALLADONE dosés toutes les 24 heures à 3 mg d'hydromorphone à libération immédiate dosé toutes les 6 heures chez des sujets humains en bonne santé, les deux traitements se sont révélés équivalents en termes de degré d'absorption (ASC) (voir figure 1) . Les caractéristiques de libération prolongée de PALLADONE ont entraîné une baisse des niveaux de pic à l'état d'équilibre (Cmax), des niveaux résiduels plus élevés (Cmin) et une réduction d'environ deux à trois fois de la fluctuation observée avec les comprimés d'hydromorphone à libération immédiate.
Figure 1: Courbes de temps de concentration en hydromorphone plasma à l'état d'équilibre
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre avec PALLADONE ont été atteintes dans les 2 à 3 jours suivant le début de l'administration. Ceci est cohérent avec la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne de PALLADONE d'environ 18,6 heures. L'hydromorphone ne s'est pas accumulé de manière significative après plusieurs doses avec une administration une fois par jour.
Les aliments n'ont eu aucun effet significatif sur le pic (Cmax), l'ASC ou l'élimination de l'hydromorphone de PALLADONE (voir figure 2).
Figure 2: Profils pharmacocinétiques Palladone ™ à dose unique
Effet alimentaire
La pharmacocinétique de PALLADONE n'est pas affectée par les aliments, comme indiqué par la bioéquivalence lorsqu'elle est administrée dans des conditions d'alimentation et de jeûne. Par conséquent, PALLADONE peut être administré sans égard aux repas.
Distribution
Après administration intraveineuse d'hydromorphone, le volume de distribution déclaré est de 295 L (4 L / kg). L'hydromorphone est lié à environ 20% aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
L'hydromorphone est métabolisé par conjugaison directe ou par réduction de 6 cétos suivie d'une conjugaison. Après absorption, l'hydromorphone est métabolisé en principaux métabolites hydromorphone-3glucuronide, hydromorphone-3-glucoside et dihydroisomorphine-6-glucuronide. Les métabolites les moins répandus, la dihydroisomorphine-6-glucoside, la dihydromorphine et la dihydroisomorphine ont également été observés.
Des métabolites hydromorphoniques ont été trouvés dans le plasma, l'urine et dans les systèmes de test des hépatocytes humains. Cependant, on ne sait pas si l'hydromorphone est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. L'hydromorphone est un mauvais inhibiteur des isoformes CYP recombinants humains, y compris les CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 et 3A4 avec un IC50> 50 μM. Par conséquent, l'hydromorphone ne devrait pas inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par ces isoformes CYP.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine ou les paramètres des spermatozoïdes n'a été observé chez le rat à des doses orales d'hydromorphone de 5 mg / kg / jour (30 mg / m2/ jour, qui est 1,4 fois plus élevé que la dose humaine attendue sur la surface corporelle).
L'hydromorphone n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à des doses qui ont provoqué une toxicité maternelle. Un développement fœtal réduit a été trouvé chez le lapin à des doses de 50 mg / kg (le niveau sans effet sur le plan du développement a été établi à une dose de 25 mg / kg ou 380 mg / m2 à une exposition à une substance active (ASC) presque quatre fois supérieure à celle attendue chez l'homme). Aucun signe de toxicité fœtale n'a été observé chez les rats traités avec des doses orales d'hydromorphone pouvant atteindre 10 mg / kg (308 mg / m2 avec une AUC environ 1,8 fois supérieure à celle attendue chez l'homme).
La mortalité des petits de périnatum et de rat post-partum (F1) a augmenté à des doses de 2 et 5 mg / kg / jour et les poids corporels ont été réduits pendant la période de lactation.
Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été réalisée.
Le lactate de cyclizine s'est révélé précipité en présence de Palladone injection sauf si la solution est suffisamment diluée avec de l'eau pour injection. Il est recommandé d'utiliser de l'eau pour injection comme diluant car la cyclizine s'est révélée précipiter en présence de 0,9% de solution saline.
Le lactate de cyclizine s'est révélé précipité en présence de Hydal retard injection sauf si la solution est suffisamment diluée avec de l'eau pour injection. Il est recommandé d'utiliser de l'eau pour injection comme diluant car la cyclizine s'est révélée précipiter en présence de 0,9% de solution saline.
Aucun signe d'incompatibilité n'a été observé entre les deux Palladone injection et marques représentatives des formes injectables des médicaments suivants, lorsqu'ils sont stockés dans des combinaisons à haute et faible dose dans des seringues en polypropylène sur une période de 24 heures à température ambiante (25 ° C).
Butylbromure d'hyoscine
Hydrobromure d'hyoscine
Phosphate de sodium de Dexaméthasone
Halopéridol
Chlorhydrate de midazolam
Chlorhydrate de métoclopramide
Chlorhydrate de lévomépromazine
Bromure de glycopyrronium
Chlorhydrate de kétamine
Aucun signe d'incompatibilité n'a été observé entre les deux Palladone injection, non diluée ou diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion, une solution de glucose à 50 mg / ml (5%) pour perfusion ou de l'eau pour préparations injectables, et des marques représentatives de seringues en polypropylène, de tubes en polyéthylène et PVC et sacs de perfusion en PVC ou EVA.
Des incompatibilités ont été observées avec des solutions diluées de 50 mg / ml lorsqu'elles étaient stockées dans des seringues en polycarbonate au-delà de 24 heures à 25 ° C. Alors qu'aucun signe d'incompatibilité n'a été trouvé lorsque les mêmes préparations ont été stockées à 4 ° C jusqu'à 7 jours.
Une manipulation inappropriée de la solution non diluée après ouverture de l'ampoule d'origine ou des solutions diluées peut compromettre la stérilité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Aucun signe d'incompatibilité n'a été observé entre les deux Hydal retard injection et marques représentatives des formes injectables des médicaments suivants, lorsqu'ils sont stockés dans des combinaisons à haute et faible dose dans des seringues en polypropylène sur une période de 24 heures à température ambiante (25 ° C).
Butylbromure d'hyoscine
Hydrobromure d'hyoscine
Phosphate de sodium de Dexaméthasone
Halopéridol
Chlorhydrate de midazolam
Chlorhydrate de métoclopramide
Chlorhydrate de lévomépromazine
Bromure de glycopyrronium
Chlorhydrate de kétamine
Aucun signe d'incompatibilité n'a été observé entre les deux Hydal retard injection, non diluée ou diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion, une solution de glucose à 50 mg / ml (5%) pour perfusion ou de l'eau pour préparations injectables, et des marques représentatives de seringues en polypropylène, de tubes en polyéthylène et PVC et sacs de perfusion en PVC ou EVA.
Des incompatibilités ont été observées avec des solutions diluées de 50 mg / ml lorsqu'elles étaient stockées dans des seringues en polycarbonate au-delà de 24 heures à 25 ° C. Alors qu'aucun signe d'incompatibilité n'a été trouvé lorsque les mêmes préparations ont été stockées à 4 ° C jusqu'à 7 jours.
Une manipulation inappropriée de la solution non diluée après ouverture de l'ampoule d'origine ou des solutions diluées peut compromettre la stérilité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.