Herzuma

Cancer du sein adjuvant

HERZUMA est indiqué pour le traitement adjuvant du cancer du sein HER2 surexprimant le nœud positif ou négatif (ER / PR négatif ou avec une caractéristique à haut risque)

• dans le cadre d'un schéma thérapeutique composé de doxorubicine, de cyclophosphamide et de paclitaxel ou de docétaxel
• dans le cadre d'un schéma thérapeutique avec le docétaxel et le carboplatine

Sélectionnez les patients pour un traitement basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour un produit au trastuzumab .

Cancer du sein métastatique

HERZUMA est indiqué:

• En association avec le paclitaxel pour le traitement de première intention du cancer du sein métastatique sous HER2-overexpressing
• En tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein surexprimant HER2 chez les patientes ayant reçu un ou plusieurs schémas de chimiothérapie pour une maladie métastatique.

Sélectionnez les patients pour un traitement basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour un produit au trastuzumab .

Sélection du patient

Sélectionnez les patients pour le traitement par HERZUMA en fonction de la surexpression des protéines HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs . L'évaluation de la surexpression des protéines HER2 et de l'amplification des gènes HER2 doit être effectuée à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiques au cancer du sein par des laboratoires ayant une compétence démontrée. Des informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection de la surexpression des protéines HER2 et de l'amplification du gène HER2 sont disponibles à l'adresse: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Des performances de test incorrectes, y compris l'utilisation de tissus fixes suboptimaux, le non-utilisation de réactifs spécifiés, l'écart par rapport aux instructions de test spécifiques et le fait de ne pas inclure de commandes appropriées pour la validation du test, peuvent conduire à des résultats peu fiables.

Doses et horaires recommandés

• Ne pas administrer sous forme de poussée ou de bolus intraveineux. Ne mélangez pas HERZUMA avec d'autres médicaments.
• Ne remplacez pas HERZUMA (trastuzumab-pkrb) par ou par l'ado-trastuzumab emtansine.

Traitement adjuvant, cancer du sein

Administrer selon la dose et le calendrier suivants pour un total de 52 semaines de traitement par HERZUMA :

Pendant et après le paclitaxel, le docétaxel ou le docétaxel et le carboplatine:

• Dose initiale de 4 mg / kg en perfusion intraveineuse sur 90 minutes puis à 2 mg / kg en perfusion intraveineuse sur 30 minutes par semaine pendant la chimiothérapie pendant les 12 premières semaines (paclitaxel ou docétaxel) ou 18 semaines (docétaxel et carboplatine).
• Une semaine après la dernière dose hebdomadaire de HERZUMA, administrer HERZUMA à 6 mg / kg en perfusion intraveineuse pendant 30 à 90 minutes toutes les trois semaines.
• Il n'est pas recommandé d'étendre le traitement adjuvant au-delà d'un an .

Traitement métastatique, Cancer du sein

• Administrer HERZUMA, seul ou en association avec du paclitaxel, à une dose initiale de 4 mg / kg en perfusion intraveineuse de 90 minutes suivie de doses hebdomadaires ultérieures de 2 mg / kg en perfusions intraveineuses de 30 minutes jusqu'à progression de la maladie.

Considérations posologiques importantes

Si le patient a manqué une dose de HERZUMA d'une semaine ou moins, la dose d'entretien habituelle (calendrier hebdomadaire: 2 mg / kg; calendrier trihebdomadaire: 6 mg / kg) doit être administrée dès que possible. N'attendez pas le prochain cycle prévu. Les doses d'entretien HERZUMA suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trihebdomadaires, respectivement.

Si le patient a manqué une dose de HERZUMA de plus d'une semaine, une dose de rechargement de HERZUMA doit être administrée sur environ 90 minutes (horaire hebdomadaire: 4 mg / kg) dès que possible. Les doses d'entretien HERZUMA suivantes (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; calendrier trihebdomadaire 6 mg / kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trihebdomadaires, respectivement.

Réactions de perfusion

• Diminuez le débit de perfusion pour les réactions de perfusion légères ou modérées
• Interrompre la perfusion chez les patients atteints de dyspnée ou d'hypotension cliniquement significative
• Cesser HERZUMA pour les réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles.

Cardiomyopathie

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEMV) avant le début de HERZUMA et à intervalles réguliers pendant le traitement. Retenir le dosage HERZUMA pendant au moins 4 semaines pour l'un des éléments suivants:

• ≥ 16% de diminution absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement
• FEVG en dessous des limites institutionnelles de la diminution normale et ≥ 10% absolue de la FEVG des valeurs de prétraitement.

HERZUMA peut être repris si, dans les 4 à 8 semaines, la FEVG revient aux limites normales et la la diminution absolue par rapport à la ligne de base est ≤ 15%.

Arrêter définitivement HERZUMA pour une baisse persistante (> 8 semaines) de la FEVG ou pour la suspension de l'administration de HERZUMA à plus de 3 reprises pour cardiomyopathie.

Préparation pour l'administration

Pour éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament en préparation et administré est HERZUMA (trastuzumab-pkrb) et non l'ado-trastuzumab emtansine.

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 420 mg de HERZUMA avec 20 ml d'eau bactériostatique pour injection (BWFI), USP, contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur pour donner une solution à doses multiples contenant 21 mg / ml de trastuzumab-pkrb qui délivre 20 ml (420 mg trastuzumb). Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, reconstituer avec 20 ml d'eau stérile pour injection (SWFI) sans conservateur pour donner une solution à usage unique.

Utilisez une technique aseptique appropriée lors des étapes de reconstitution suivantes:

• À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement les 20 ml de diluant dans le flacon contenant le gâteau lyophilisé de HERZUMA. Le flux de diluant doit être dirigé dans le gâteau lyophilisé. Le flacon reconstitué donne une solution à usage à doses multiples, contenant 21 mg / ml de trastuzumab-pkrb.
• Agiter doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER .
• Un léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laisser le flacon ne pas être dérangé pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. La solution doit être exempte de particules visibles, claires à légèrement opalescentes et incolore à jaune pâle.
• Conserver HERZUMA reconstitué au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) ; jeter HERZUMA inutilisé après 28 jours. Si HERZUMA est reconstitué avec SWFI sans conservateur, utiliser immédiatement et jeter toute portion inutilisée. Ne pas congeler.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) de HERZUMA . Calculez le volume de la solution HERZUMA reconstituée à 21 mg / ml nécessaire, retirez cette quantité du flacon et ajoutez-la à une poche de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP N'UTILISEZ PAS DEXTROSE (5%) SOLUTION .
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution de HERZUMA pour perfusion diluée dans des sacs en polychlorure de vinyle ou en polyéthylène contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP, doit être conservée entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) pendant au plus 24 heures avant utilisation. Ne pas congeler.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Cardiomyopathie

Les produits à base de trastuzumab peuvent provoquer une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche, des arythmies, une hypertension, une insuffisance cardiaque invalidante, une cardiomyopathie et une mort cardiaque . Les produits à base de trastuzumab peuvent également provoquer une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).

L'incidence de la dysfonction myocardique symptomatique chez les patients recevant des produits à base de trastuzumab en monothérapie ou en association est multipliée par celle de ceux qui ne reçoivent pas de produits à base de trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsqu'un produit de trastuzumab est administré avec une anthracycline.

Retenir HERZUMA pour une diminution ≥ 16% absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement ou une valeur de FEVG inférieure aux limites institutionnelles de la diminution normale et ≥ 10% absolue de la FEVG valeurs de prétraitement . L'innocuité de la poursuite ou de la reprise de HERZUMA chez les patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le produit trastuzumab n'a pas été étudiée.

Les patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt de HERZUMA peuvent également présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque .

Surveillance cardiaque

Effectuer une évaluation cardiaque approfondie, y compris des antécédents, un examen physique et la détermination de la FEVG par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEVG immédiatement avant le début de HERZUMA
• Mesures de FEVG tous les 3 mois pendant et à la fin de HERZUMA
• Répétez la mesure de la FEVG à des intervalles de 4 semaines si HERZUMA est retenu pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche importante
• Mesures de FEVG tous les 6 mois pendant au moins 2 ans après la fin de HERZUMA en tant que composant du traitement adjuvant.

Dans l'étude 1, 15% (158/1031) des patients ont arrêté le trastuzumab en raison de signes cliniques de dysfonctionnement myocardique ou de déclin significatif de la FEVG après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans l'AC-TH (anthracycline, cyclophosphamide, paclitaxel et trastuzumab). Dans Étude 4, un total de 2,9% (31/1056) des patients du TCH (docétaxel, carboplatine, trastuzumab) bras (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 1,4% pendant la phase de monothérapie) et 5,7% (61/1068) des patients du bras AC-TH (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 4,2% pendant la phase de monothérapie) trastuzumab abandonné en raison de la toxicité cardiaque.

Parmi les 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (études 1 et 2) qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, un patient est décédé d'une cardiomyopathie, un patient est décédé subitement sans étiologie documentée et 33 patients recevaient des médicaments cardiaques lors du dernier suivi. Environ 24% des patients survivants ont récupéré dans une FEVG normale (définie comme ≥ 50%) et aucun symptôme sur la poursuite de la gestion médicale au moment du dernier suivi. L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) est présentée dans le tableau 1. L'innocuité de la poursuite ou de la reprise de HERZUMA chez les patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le produit trastuzumab n'a pas été étudiée.

Tableau 1: Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive dans les études adjuvantes sur le cancer du sein

Tableau 2: Incidence de la dysfonction cardiaque^a dans Metastatic Breast Cancer Studies

Dans l'étude 4, l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque de grade 3/4 NCI-CTC était plus élevée dans les schémas thérapeutiques contenant du trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T

Réactions de perfusion

Les réactions à la perfusion consistent en un complexe de symptômes caractérisé par de la fièvre et des frissons, et comprenaient parfois des nausées, des vomissements, des douleurs (dans certains cas aux sites tumoraux), des maux de tête, des étourdissements, une dyspnée, une hypotension, une éruption cutanée et de l'asthénie .

Dans les rapports post-commercialisation, des réactions graves et fatales à la perfusion ont été rapportées. Des réactions sévères, qui comprennent un bronchospasme, une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une hypoxie et une hypotension sévère, ont généralement été rapportées pendant ou immédiatement après la perfusion initiale. Cependant, l'apparition et le cours clinique étaient variables, y compris une aggravation progressive, une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique ou des événements post-infusion retardés avec une détérioration clinique rapide. Pour les événements mortels, le décès est survenu en quelques heures à quelques jours après une réaction grave à la perfusion.

Interrompre la perfusion de HERZUMA chez tous les patients souffrant de dyspnée, d'hypotension cliniquement significative et d'intervention d'une thérapie médicale administrée (qui peut inclure l'épinéphrine, les corticostéroïdes, la diphénhydramine, les bronchodilatateurs et l'oxygène). Les patients doivent être évalués et étroitement surveillés jusqu'à la résolution complète des signes et symptômes. L'arrêt définitif doit être fortement envisagé chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion.

Il n'y a pas de données concernant la méthode d'identification la plus appropriée des patients qui peuvent être retraités en toute sécurité avec des produits à base de trastuzumab après avoir subi une réaction sévère à la perfusion. Avant la reprise de la perfusion de trastuzumab, la majorité des patients ayant présenté une réaction sévère à la perfusion étaient pré-médicamentés avec des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes. Alors que certains patients toléraient les perfusions de trastuzumab, d'autres avaient des réactions récurrentes à la perfusion sévère malgré les prémédicaments.

Toxicité embryo-fœtale

Les produits à base de trastuzumab peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, l'utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquences d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et une mort néonatale.

Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur avant l'initiation de HERZUMA. Conseiller les femmes enceintes et les femmes en potentiel reproductif que l'exposition à HERZUMA pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner des lésions fœtales. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de HERZUMA .

Toxicité pulmonaire

L'utilisation du produit Trastuzumab peut entraîner une toxicité pulmonaire grave et mortelle. La toxicité pulmonaire comprend la dyspnée, la pneumonie interstitielle, les infiltrats pulmonaires, les épanchements pleuraux, l'œdème pulmonaire non cardiogénique, l'insuffisance pulmonaire et l'hypoxie, le syndrome de détresse respiratoire aiguë et la fibrose pulmonaire. De tels événements peuvent se produire sous forme de séquelles de réactions de perfusion . Les patients atteints d'une maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou présentant une atteinte tumorale importante des poumons, entraînant une dyspnée au repos, semblent avoir une toxicité plus sévère.

Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Dans les essais cliniques randomisés et contrôlés, les incidences par patient de la neutropénie de grade 3 à 4 NCI-CTC et de la neutropénie fébrile étaient plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab en association avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie seule. L'incidence des décès septiques était similaire chez les patients ayant reçu du trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les produits à base de trastuzumab n'ont pas été testés pour leur potentiel cancérogène.

Aucun signe d'activité mutagène n'a été observé lorsque le trastuzumab a été testé dans les tests standard de mutagénicité des lymphocytes du sang périphérique d'Ames, à des concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / ml. Dans un in vivo dosage du micronoyau, aucun signe de dommages chromosomiques aux cellules de la moelle osseuse de souris n'a été observé après des doses intraveineuses en bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des singes Cynomolgus femelles à des doses allant jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité, mesurée par la durée du cycle menstruel et les taux d'hormones sexuelles féminines.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les produits à base de trastuzumab peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, l'utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios, se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et une mort néonatale . Élever le patient des risques potentiels pour un fœtus. Il existe des considérations cliniques si un produit au trastuzumab est utilisé chez une femme enceinte ou si une patiente tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose d'un produit au trastuzumab .

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Surveillez les femmes qui ont reçu HERZUMA pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si des oligohydramnios se produisent, effectuez des tests fœtaux appropriés à l'âge gestationnel et conformes aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-commercialisation, l'utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios, se manifestant chez le fœtus sous forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques et de décès néonatal. Ces rapports de cas décrivaient des oligohydramnios chez des femmes enceintes qui recevaient du trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie. Dans certains cas, l'indice de liquide amniotique a augmenté après l'arrêt du trastuzumab. Dans un cas, le traitement par trastuzumab a repris après que l'indice amniotique s'est amélioré et que les oligohydramnios se sont reproduits.

Données animales

Dans les études où le trastuzumab a été administré à des singes Cynomolgus gravides pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg administrées deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg) le trastuzumab a traversé la barrière placentaire au début (Journées de gestation 20 à 50) et en retard (Journées de gestation 120 à 150) phases de gestation. Les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et le liquide amniotique étaient respectivement d'environ 33% et 25% de celles présentes dans le sérum maternel mais n'étaient pas associées à des effets néfastes sur le développement.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de produits à base de trastuzumab dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les données publiées suggèrent que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel mais n'entrent pas dans la circulation néonatale et infantile en quantités substantielles. Le trastuzumab était présent dans le lait des singes Cynomolgus allaitants mais n'était pas associé à une toxicité néonatale . Considérez les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel ainsi que les besoins cliniques de la mère pour le traitement par HERZUMA et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de HERZUMA ou de l'état maternel sous-jacent. Cette considération devrait également tenir compte de la période de lavage des produits trastuzumab de 7 mois .

Données

Chez les singes Cynomolgus allaitants, le trastuzumab était présent dans le lait maternel à environ 0,3% des concentrations sériques maternelles après les doses pré- (début du jour de la gestation 120) et post-partum (par le jour post-partum 28) de 25 mg / kg administrées deux fois par semaine (25 fois la dose humaine recommandée de / kg de trastuzum). Les singes nourrissons avec des taux sériques détectables de trastuzumab n'ont présenté aucun effet indésirable sur la croissance ou le développement de la naissance à l'âge de 1 mois.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur avant l'initiation de HERZUMA

Contraception

Femmes

Les produits à base de trastuzumab peuvent causer des dommages embryo-fœtaux lorsqu'ils sont administrés pendant la grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par HERZUMA et pendant 7 mois après la dernière dose de HERZUMA .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité des produits à base de trastuzumab chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Le trastuzumab a été administré à 386 patientes âgées de 65 ans ou plus (253 dans le traitement adjuvant et 133 dans les milieux de traitement du cancer du sein métastatique). Le risque de dysfonctionnement cardiaque a été augmenté chez les patients gériatriques par rapport aux patients plus jeunes dans les deux cas recevant un traitement pour une maladie métastatique dans les études 5 et 6, ou un traitement adjuvant dans les études 1 et 2. Les limites de la collecte de données et les différences dans la conception de l'étude des 4 études sur le trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein empêchent de déterminer si le profil de toxicité du trastuzumab chez les patientes plus âgées est différent des patientes plus jeunes. L'expérience clinique rapportée n'est pas suffisante pour déterminer si les améliorations de l'efficacité (ORR, TTP, OS, DFS) du traitement par trastuzumab chez les patients plus âgés sont différentes de celles observées chez les patients de moins de 65 ans pour les maladies métastatiques et le traitement adjuvant.

Les patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt des produits à base de trastuzumab peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de la longue période de lavage du trastuzumab basée sur l'analyse PK de la population . Si possible, les médecins doivent éviter le traitement à base d'anthracycline jusqu'à 7 mois après l'arrêt des produits à base de trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Cardiomyopathie
• Réactions de perfusion
• Toxicité embryo-fœtale
• Toxicité pulmonaire
• Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Les effets indésirables les plus courants chez les patientes recevant des produits à base de trastuzumab dans le contexte adjuvant et métastatique du cancer du sein sont la fièvre, les nausées, les vomissements, les réactions à la perfusion, la diarrhée, les infections, l'augmentation de la toux, les maux de tête, la fatigue, la dyspnée, les éruptions cutanées, la neutropénie, l'anémie et la myalgie. Les effets indésirables nécessitant une interruption ou l'arrêt du traitement par le trastuzumab comprennent la CHF, une baisse significative de la fonction cardiaque ventriculaire gauche, des réactions sévères à la perfusion et une toxicité pulmonaire .

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Études adjuvantes sur le cancer du sein

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au traitement par trastuzumab d'un an dans deux études randomisées en ouvert, études 1 et 2 avec ou sans trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein.

Dans l'étude 3, une comparaison du traitement par trastuzumab pendant deux ans contre un an a également été effectuée. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a été augmenté dans le bras de traitement du trastuzumab sur 2 ans (8,1% contre 4,6% dans le bras de traitement du trastuzumab sur un an). Plus de patients ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou plus dans le bras de traitement du trastuzumab sur 2 ans (20,4%) par rapport au bras de traitement du trastuzumab sur un an (16,3%).

Les données de sécurité des études 1 et 2 ont été obtenues auprès de 3655 patients, dont 2000 ont reçu du trastuzumab; la durée médiane du traitement était de 51 semaines. L'âge médian était de 49 ans (fourchette: 24–80); 84% des patients étaient blancs, 7% noirs, 4% hispaniques et 3% asiatiques.

Dans l'étude 1, seuls les événements indésirables de grade 3 à 5, les événements de grade 2 liés au traitement et la dyspnée de grade 2 à 5 ont été collectés pendant et jusqu'à 3 mois après le traitement spécifié par le protocole. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 sont survenus à une incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevant du trastuzumab plus une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: fatigue (29,5% contre. 22,4%), infection (24,0% contre. 12,8%), bouffées de chaleur (17,1% contre. 15,0%), anémie (12,3% contre. 6,7%), dyspnée (11,8% contre. 4,6%), éruption cutanée / desquamation (10,9% contre. 7,6%), leucopénie (10,5% contre. 8,4%), neutropénie (6,4% contre. 4,3%), maux de tête (6,2% contre. 3,8%), douleur (5,5% contre. 3,0%), œdème (4,7% contre. 2,7%) et l'insomnie (4,3% contre. 1,5%). La majorité de ces événements étaient de 2e année.

Dans l'étude 2, la collecte des données était limitée aux effets indésirables liés au traitement attribués par l'investigateur suivants: toxicités hématologiques de grade 4 et 5 NCI-CTC, Toxicités non hématologiques de grade 3–5, certains toxicités de grade 2 à 5 associés aux taxanes (myalgie, arthralgies, les ongles changent, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle) et toxicités cardiaques de grade 1 à 5 survenant pendant la chimiothérapie et / ou le traitement par trastuzumab. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 sont survenus à une incidence d'au moins 2% supérieure chez les patients recevant du trastuzumab plus une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: arthralgie (12,2% contre. 9,1%), changements d'ongles (11,5% contre. 6,8%), dyspnée (2,4% contre. 0,2%) et la diarrhée (2,2% contre. 0%). La majorité de ces événements étaient de 2e année.

Les données de sécurité de l'étude 4 reflètent l'exposition au trastuzumab dans le cadre d'un schéma thérapeutique adjuvant de 2124 patients recevant au moins une dose de traitement à l'étude (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). La durée médiane globale du traitement était de 54 semaines dans les bras AC-TH et TCH.

Le nombre médian d'infusions était de 26 dans le bras AC-TH et de 30 dans le bras TCH, y compris les perfusions hebdomadaires pendant la phase de chimiothérapie et toutes les trois semaines de dosage pendant la période de monothérapie. Chez ces patients, l'âge médian était de 49 ans (entre 22 et 74 ans). Dans l'étude 4, le profil de toxicité était similaire à celui signalé dans les études 1 et 2, à l'exception d'une faible incidence de CHF dans le bras TCH.

Études métastatiques sur le cancer du sein

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab dans une étude randomisée en ouvert, étude 5, du chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n = 234) trastuzumab chez les patientes atteintes d'un sein métastatique cancer et une étude à un seul bras (étude 6; n = 222) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les données du tableau 3 sont basées sur les études 5 et 6.

Parmi les 464 patients traités dans l'étude 5, l'âge médian était de 52 ans (intervalle: 25–77 ans). Quatre-vingt-neuf pour cent étaient blancs, 5% noirs, 1% asiatiques et 5% autres groupes raciaux / ethniques. Tous les patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivie de 2 mg / kg par semaine. Le pourcentages de patients ayant reçu un traitement par trastuzumab pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois étaient respectivement de 58% et 9%.

Parmi les 352 patients traités dans des études à agent unique (213 patients de l'étude 6), la médiane l'âge était de 50 ans (entre 28 et 86 ans), 86% étaient blancs, 3% étaient noirs, 3% étaient asiatiques, et 8% dans d'autres groupes raciaux / ethniques. La plupart des patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivi de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients ayant reçu du trastuzumab le traitement pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois était respectivement de 31% et 16%.

Tableau 3: Incidence par patient des effets indésirables survenant chez ≥ 5% des patients dans des études non contrôlées ou à une incidence accrue dans le bras du trastuzumab (études 5 et 6)

Les sous-sections suivantes fournissent des détails supplémentaires concernant les effets indésirables observés dans les essais cliniques sur le cancer du sein adjuvant et métastatique, ou l'expérience post-commercialisation.

Cardiomyopathie

La mesure en série de la fonction cardiaque (FEVG) a été obtenue dans les essais cliniques dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Dans les études 1 et 2, la durée médiane de suivi était de 7,9 ans dans le bras AC-T et de 8,3 ans dans le bras AC-TH. Dans les études 1 et 2, 6% de tous les patients randomisés avec évaluation post-AC de la FEVG n'ont pas été autorisés à initier le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie AC en raison d'un dysfonctionnement cardiaque (LVEF <LLN ou ≥ 16 points de déclin de la FEV de la ligne de base à la fin de l'AC). Après le début du traitement par trastuzumab, l'incidence de la dysfonction myocardique limitant la dose de nouvel ensemble était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et du paclitaxel que chez ceux recevant du paclitaxel seul dans les études 1 et 2 . L'incidence par patient de la dysfonction cardiaque nouvellement acquise, telle que mesurée par la FEVG, est restée similaire par rapport à l'analyse effectuée à un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC-TH. Cette analyse a également montré des signes de réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche, avec 64,5% des patients ayant présenté une CHF symptomatique dans l'ACTH groupe étant asymptomatique au dernier suivi, et 90,3% ayant une récupération FEVG complète ou partielle.

Tableau 4a: Incidence par patient de la nouvelle dysfonction myocardique (par la FEVG) Études 1, 2 et 4

Figure 1: Études 1 et 2: Incidence cumulative du temps jusqu'au premier déclin de la FEVG ≥ 10 Points de pourcentage de la ligne de base et à moins de 50% avec la mort en tant que Événement de risque concurrent

Le temps 0 est l'initiation du traitement par paclitaxel ou trastuzumab + paclitaxel.

Figure 2: Étude 4: Incidence cumulative du temps jusqu'au premier déclin de la FEVG de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la ligne de base et à moins de 50% avec le décès comme événement à risque concurrentiel

L'heure 0 est la date de randomisation.

L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive émergente chez les patientes dans les essais métastatiques sur le cancer du sein a été classée pour la gravité à l'aide du système de classification de la New York Heart Association (I – IV, où IV est le niveau d'insuffisance cardiaque le plus sévère) . Dans les essais métastatiques sur le cancer du sein, la probabilité de dysfonctionnement cardiaque était la plus élevée chez les patientes ayant reçu du trastuzumab en même temps que des anthracyclines.

Réactions de perfusion

Lors de la première perfusion de trastuzumab, les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des frissons et de la fièvre, survenant chez environ 40% des patients dans les essais cliniques. Les symptômes ont été traités avec de l'acétaminophène, de la diphénhydramine et de la mépéridine (avec ou sans réduction du débit de perfusion de trastuzumab); l'arrêt définitif du trastuzumab pour les réactions à la perfusion était nécessaire chez <1% des patients. D'autres signes et / ou symptômes peuvent inclure des nausées, des vomissements, des douleurs (dans certains cas aux sites tumoraux), des rigueurs, des maux de tête, des étourdissements, une dyspnée, une hypotension, une pression artérielle élevée, une éruption cutanée et une asthénie. Des réactions à la perfusion sont survenues chez 21% et 35% des patients et ont été sévères chez 1,4% et 9% des patients, lors de la deuxième ou des perfusions de trastuzumab administrées en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, respectivement. Dans le contexte post-commercialisation, des réactions sévères à la perfusion, y compris une hypersensibilité, une anaphylaxie et un œdème de Quincke, ont été rapportées.

Anémie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés, l'incidence globale de l'anémie (30% contre. 21% (étude 5)), de l'anémie NCI-CTC de grade 2–5 sélectionnée (12,3% contre. 6,7% (étude 1)) et d'anémie nécessitant des transfusions (0,1% contre. 0 patient (étude 2)) ont été augmentés chez les patients recevant trastuzumab et chimiothérapie par rapport à ceux recevant une chimiothérapie seule. Après l'administration de trastuzumab en monothérapie (étude 6), l'incidence de l'anémie NCI-CTC de grade 3 était <1%.

Neutropénie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés dans le contexte adjuvant, l'incidence de certaines neutropénie de grade 4 à 5 NCI-CTC (1,7% contre. 0,8% (étude 2)) et de neutropénie de grade 2 à 5 sélectionnée (6,4% contre. 4,3% (étude 1)) ont augmenté chez les patients recevant du trastuzumab et de la chimiothérapie par rapport à ceux recevant une chimiothérapie seule. Dans un essai randomisé et contrôlé chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les incidences de la neutropénie NCI-CTC de grade 3/4 (32% contre. 22%) et de neutropénie fébrile (23% contre. 17%) ont également augmenté chez les patients randomisés pour le trastuzumab en association avec la chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule.

Infection

L'incidence globale de l'infection (46% contre. 30% (étude 5)), de certaines infections NCI-CTC de grade 2–5 / neutropénie fébrile (24,3% contre. 13,4% (étude 1)) et de la neutropénie / neutropénie fébrile de grade 3–5 sélectionnée (2,9% contre. 1,4%) (étude 2)) étaient plus élevés chez les patients recevant du trastuzumab et de la chimiothérapie que chez ceux recevant une chimiothérapie seule. Le site d'infections le plus courant dans le contexte adjuvant concernait les voies respiratoires supérieures, la peau et les voies urinaires.

Dans l'étude 4, l'incidence globale de l'infection était plus élevée avec l'ajout de trastuzumab à AC-T mais pas à TCH (44% (AC-TH), 37% (TCH), 38% (AC-T)). Les incidences de l'infection de grade 3-4 de la CCNI-CCT étaient similaires (25% (AC-TH), 21% (TCH), 23% (AC-T)) dans les trois bras.

Dans un essai randomisé et contrôlé sur le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence signalée de neutropénie fébrile était plus élevée (23% contre. 17%) chez les patients recevant du trastuzumab en association avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule.

Toxicité pulmonaire

Cancer du sein adjuvant

Chez les femmes recevant un traitement adjuvant pour le cancer du sein, l'incidence de la toxicité pulmonaire sélectionnée de grade 2 à 5 NCI-CTC (14,3% contre. 5,4% (étude 1)) et de la toxicité pulmonaire sélectionnée de grade 3 à 5 NCI-CTC et de la dyspnée spontanée de grade 2 signalée (3,4% contre. 0,9% (étude 2)) était plus élevé chez les patients recevant du trastuzumab et de la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule. La toxicité pulmonaire la plus courante était la dyspnée (NCI-CTC grade 2–5: 11,8% contre. 4,6% (étude 1); NCI-CTC Grade 2–5: 2,4% contre. 0,2% (étude 2)).

Une pneumonite / infiltrats pulmonaires est survenue chez 0,7% des patients recevant du trastuzumab contre 0,3% de ceux recevant une chimiothérapie seule. Une insuffisance respiratoire fatale est survenue chez 3 patients recevant du trastuzumab, un en tant que composant d'une défaillance du système multi-organes, contre 1 patient recevant une chimiothérapie seul.

Cancer du sein métastatique

Chez les femmes recevant du trastuzumab pour le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence de la toxicité pulmonaire a également augmenté. Des événements indésirables pulmonaires ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation dans le cadre du complexe de symptômes des réactions à la perfusion. Les événements pulmonaires comprennent le bronchospasme, l'hypoxie, la dyspnée, les infiltrats pulmonaires, les épanchements pleuraux, non cardiogéniques œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë. Pour une description détaillée,

Thrombose / œmbolisme

Dans 4 essais cliniques randomisés et contrôlés, l'incidence des événements indésirables thrombotiques était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et de la chimiothérapie que chez la chimiothérapie seule dans trois études (2,6% contre. 1,5% (étude 1), 2,5% et 3,7% contre. 2,2% (étude 4) et 2,1% contre. 0% (étude 5)).

Diarrhée

Chez les femmes recevant un traitement adjuvant pour le cancer du sein, l'incidence de la diarrhée de grade 2 à 5 de la NCI-CTC (6,7% contre. 5,4% (étude 1)) et de diarrhée NCI-CTC de grade 3–5 (2,2% contre. 0% (étude 2)) et de diarrhée de grade 1 à 4 (7% contre. 1%) étaient plus élevés chez les patients recevant du trastuzumab par rapport aux témoins. Dans l'étude 4, l'incidence de la diarrhée de grade 3 à 4 était plus élevée (5,7% ACTH, 5,5% TCH contre. 3,0% AC-T) et de grade 1–4 était plus élevé (51% AC-TH, 63% TCH vs. 43% AC-T) chez les femmes recevant du trastuzumab. Parmi les patientes recevant du trastuzumab en monothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique, 25% ont souffert de diarrhée. Une incidence accrue de diarrhée a été observée chez les patientes recevant du trastuzumab en association avec une chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Toxicité rénale

Dans le contexte post-commercialisation, de rares cas de syndrome néphrotique avec des signes pathologiques de glomérulopathie ont été rapportés. Le délai d'apparition variait de 4 mois à environ 18 mois à compter de l'initiation du traitement par trastuzumab. Les résultats pathologiques comprenaient la glomérulonéphrite membraneuse, la glomérulosclérose focale et la glomérulonéphrite fibrillaire. Les complications comprenaient une surcharge volumique et une insuffisance cardiaque congestive.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou dans d'autres produits à base de trastuzumab peut être trompeuse.

Chez 903 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique, des anticorps anti-humains humains (HAHA) contre le trastuzumab ont été détectés chez un patient à l'aide d'un test immuno-enzymatique (ELISA). Ce patient n'a pas présenté de réaction allergique. Les échantillons pour l'évaluation de l'HAHA n'ont pas été prélevés dans les études sur le cancer du sein adjuvant.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du trastuzumab. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Réaction de perfusion
• Séquence d'oligohydramnios ou d'oligohydramnios, y compris hypoplasie pulmonaire, anomalies squelettiques et mort néonatale
• Glomérulopathie
• Thrombocytopénie immunitaire

Il n'y a aucune expérience de surdosage dans les essais cliniques humains. Des doses uniques supérieures à 8 mg / kg n'ont pas été testées.

Mécanisme d'action

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une protéine récepteur transmembranaire de 185 kDa, qui est structurellement liée au récepteur du facteur de croissance épidermique. Les produits à base de trastuzumab ont été présentés, dans les deux in vitro tests et chez les animaux, pour inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.

Les produits à base de trastuzumab sont des médiateurs de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, l'ADCC médié par le produit du trastuzumab s'est révélé être exercé de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2 par rapport aux cellules cancéreuses qui ne surexpriment pas HER2.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du trastuzumab sur les critères d'évaluation électrocardiographiques (ECG), y compris la durée de l'intervalle QTc, ont été évalués chez des patients atteints de tumeurs solides positives HER2. Le trastuzumab n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la durée de l'intervalle QTc et il n'y avait aucune relation apparente entre les concentrations sériques de trastuzumab et la modification de la durée de l'intervalle QTcF chez les patients atteints de tumeurs solides positives HER2.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée dans une analyse de modèle pharmacocinétique de population regroupée (PK) de 1 582 sujets atteints principalement de cancer du sein ou une autre indication recevant du trastuzumab intraveineux. La clairance totale du trastuzumab augmente avec des concentrations décroissantes dues aux voies d'élimination linéaires et non linéaires parallèles.

L'exposition prévue au trastuzumab et les paramètres PK après le premier cycle de trastuzumab et à l'exposition à l'état d'équilibre sont décrits dans les tableaux 5 et 6, respectivement.

Les simulations basées sur la population PK indiquent qu'après l'arrêt du trastuzumab, les concentrations chez au moins 95% des patientes atteintes d'un cancer du sein et les patientes présentant une autre indication diminueront à environ 3% de la population prévue à l'état d'équilibre à la concentration sérique (environ 97% de lavage) par 7 mois .

Tableau 5: Expositions PK du cycle 1 de la population prévue (médiane avec 5^th - 95^th Percentiles) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Tableau 6: Expositions de PK à l'état d'équilibre prévues par la population (médiane avec 5^th - 95^th Percentiles) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Populations spécifiques

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n'était observée dans la pharmacocinétique du trastuzumab en fonction de l'âge (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), race (asiatique (n = 264); non asiatique (n = 1324)) et insuffisance rénale (légère (clairance de la créatinine (CLcr) 60 à 90 ml / min) (n = 636) ou modérée (CLcr 30 à 60 ml / min) (n = 133))). La pharmacocinétique des produits à base de trastuzumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance rénale terminale avec ou sans hémodialyse ou d'insuffisance hépatique est inconnue.

Études sur l'interaction médicamenteuse

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec les produits à base de trastuzumab chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés dans les essais cliniques n'a été observée.

Paclitaxel et Doxorubicine

Concentrations de paclitaxel et de doxorubicine et leurs principaux métabolites (c.-à-d.6-α hydroxyl-paclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL), respectivement) n'ont pas été modifiés en présence de trastuzumab lorsqu'il est utilisé en association dans des essais cliniques. Les concentrations de trastuzumab n'ont pas été modifiées dans le cadre de cette association.

Docétaxel et carboplatine

Lorsque le trastuzumab a été administré en association avec du docétaxel ou du carboplatine, ni les concentrations plasmatiques de docétaxel ou de carboplatine ni les concentrations plasmatiques de trastuzumab n'ont été modifiées.

Études cliniques

Cancer du sein adjuvant

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab chez les femmes recevant une chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein surexprimant HER2 ont été évaluées dans une analyse intégrée de deux randomisés, étiquette ouverte, essais cliniques (Études 1 et 2) avec un total de 4063 femmes à l'analyse de survie globale finale spécifiée par le protocole, un troisième randomisé, étiquette ouverte, essai clinique (Étude 3) avec un total de 3386 femmes à l'analyse définitive de survie sans maladie pour un traitement d'un an au trastuzumab par rapport à l'observation, et un quatrième randomisé, essai clinique en ouvert avec un total de 3222 patients (Étude 4).

Études 1 et 2

Dans les études 1 et 2, des échantillons de tumeurs du sein ont été nécessaires pour montrer une surexpression HER2 (3+ par IHC) ou une amplification génétique (par FISH). Les tests HER2 ont été vérifiés par un laboratoire central avant la randomisation (étude 2) ou devaient être effectués dans un laboratoire de référence (étude 1). Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque active en fonction des symptômes, des résultats anormaux de fraction d'éjection électrocardiographique, radiologique ou ventriculaire gauche ou de l'hypertension non contrôlée (diastolique> 100 mm Hg ou systolique> 200 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et du cyclophosphamide suivis du paclitaxel (AC → paclitaxel) seul ou du paclitaxel plus du trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours de doxorubicine 60 mg / m² et cyclophosphamide 600 mg / m² Paclitaxel a été administré chaque semaine (80 mg / m.²) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m²) pendant un total de 12 semaines dans l'étude 1; le paclitaxel n'était administré que par le calendrier hebdomadaire de l'étude 2. Le trastuzumab a été administré à 4 mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel, puis à une dose de 2 mg / kg par semaine pendant un total de 52 semaines. Le traitement par trastuzumab a été interrompu de façon permanente chez les patients qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive ou une baisse persistante / récurrente de la FEVG . La radiothérapie, si elle est administrée, a été initiée après la fin de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. Le critère d'évaluation principal de l'analyse d'efficacité combinée était la survie sans maladie (DFS), définie comme le temps entre la randomisation et la récidive, la survenue d'un cancer du sein controlatéral, d'un autre deuxième cancer primaire ou la mort. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'analyse d'efficacité conjointe du critère principal de DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. L'analyse du système d'exploitation final pré-planifiée de l'analyse conjointe a inclus 4063 patients et a été réalisée lorsque 707 décès étaient survenus après un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab. Les données des deux bras de l'étude 1 et de deux des trois bras d'étude de l'étude 2 ont été regroupées pour des analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse DFS primaire avaient un âge médian de 49 ans (intervalle, 22–80 ans; 6%> 65 ans), 84% étaient blancs, 7% noirs, 4% Hispanique et 4% insulaire asiatique / Pacifique. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 90% d'histologie ducale infiltrante, 38% de T1, 91% d'atteinte nodale, 27% de pathologie intermédiaire et 66% de haute qualité et 53% de tumeurs ER + et / ou PR +. Des caractéristiques démographiques et de base similaires ont été rapportées pour la population évaluable en efficacité, après 8,3 ans de suivi médian dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab.

Étude 3

Dans l'étude 3, les échantillons de tumeurs du sein devaient montrer une surexpression HER2 (3+ par IHC) ou une amplification génétique (par FISH) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie névralgique devaient avoir une tumeur primaire ≥ T1c. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou de FEVG <55%, d'arythmies non contrôlées, d'angine de poitrine nécessitant des médicaments, de cardiopathie valvulaire cliniquement significative, de signes d'infarctus transmural de l'ECG, d'hypertension mal contrôlée (systolique> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

L'étude 3 a été conçue pour comparer un et deux ans de traitement au trastuzumab par rapport à l'observation chez les patients atteints d'EBC positif HER2 après la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie établies (le cas échéant). Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin de la chirurgie définitive, et au moins quatre cycles de chimiothérapie pour ne recevoir aucun traitement supplémentaire, ou un an de traitement par le trastuzumab ou deux ans de traitement par le trastuzumab. Les patients subissant une lumpectomie avaient également terminé la radiothérapie standard. Les patients atteints de maladie ER + et / ou PgR + ont reçu une hormonothérapie adjuvante systémique à la discrétion de l'investigateur. La principale mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS), définie comme dans les études 1 et 2.

Une analyse d'efficacité intermédiaire spécifiée par protocole comparant le traitement d'un an par le trastuzumab à l'observation a été effectuée à une durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le bras trastuzumab et a constitué la base des résultats définitifs du DFS de cette étude. Parmi les 3386 patients randomisés dans les bras de traitement d'un an (n = 1693) et trastuzumab (n = 1693), l'âge médian était de 49 ans (fourchette 21–80), 83% étaient de race blanche et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: 94% de carcinome canalaire infiltrant, 50% ER + et / ou PgR +, 57% de nœud positif, 32% de nœud négatif et 11% des patients, le statut nodal n'était pas évaluable en raison du néoadjuvant antérieur chimiothérapie. Quatre-vingt-seize pour cent (1055/1098) des patients atteints d'une maladie à nœud négatif présentaient des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients atteints d'une maladie à nœud négatif, 49% (543) l'étaient ER− et PgR −, et 47% (512) étaient ER et / ou PgR + et avaient au moins l'un des éléments suivants caractéristiques à haut risque: taille de la tumeur pathologique supérieure à 2 cm, de grade 2 à 3 ou de <35 ans. Avant la randomisation, 94% des patients avaient reçu des schémas de chimiothérapie à base d'anthracycline.

Après la divulgation des résultats définitifs du DFS comparant l'observation au traitement par trastuzumab d'un an, une analyse prospective planifiée qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans de traitement par trastuzumab à une durée médiane de suivi de 8 ans a été effectuée. Sur la base de cette analyse, l'extension du traitement par trastuzumab pour une durée de deux ans n'a pas montré d'avantage supplémentaire par rapport au traitement pendant un an (Ratios de danger du trastuzumab de deux ans par rapport au traitement par trastuzumab d'un an dans l'intention de traiter (ITT) population pour une survie sans maladie (DFS) = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1.13) valeur p = 0,90 et survie globale (OS) = 0,98 (0,83, 1.15) valeur p = 0,78).

Étude 4

Dans l'étude 4, des échantillons de tumeurs du sein devaient montrer l'amplification du gène HER2 (FISH + uniquement) telle que déterminée dans un laboratoire central. Les patients devaient avoir une maladie à nœud positif ou une maladie à nœud négatif avec au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: ER / PRnégatif taille de la tumeur> 2 cm, âge <35 ans, ou histologique et / ou nucléaire grade 2 ou 3. Patients ayant des antécédents de CHF, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque de grade 3 ou 4, angine de poitrine nécessitant des médicaments, cardiopathie valvulaire cliniquement significative, hypertension mal contrôlée (diastolique> 100 mm Hg), tout T4 ou N2, ou cancer du sein N3 ou M1 connu n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et du cyclophosphamide suivis du docétaxel (AC-T), de la doxorubicine et du cyclophosphamide suivis du docétaxel plus du trastuzumab (AC-TH), ou du docétaxel et du carboplatine plus trastuzumab (TCH). Dans les bras AC-T et AC-TH, doxorubicine 60 mg / m² et cyclophosphamide 600 mg / m² ont été administrés toutes les 3 semaines pendant quatre cycles; docétaxel 100 mg / m² a été administré toutes les 3 semaines pendant quatre cycles. Dans le bras TCH, docétaxel 75 mg / m² et du carboplatine (à une ASC cible de 6 mg / ml / min en perfusion de 30 à 60 minutes) ont été administrés toutes les 3 semaines pendant six cycles. Le trastuzumab a été administré chaque semaine (dose initiale de 4 mg / kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg) en même temps que T ou TC, puis toutes les 3 semaines (6 mg / kg) en monothérapie pendant un total de 52 semaines. La radiothérapie, si elle est administrée, a été initiée après la fin de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. La survie sans maladie (DFS) était la principale mesure des résultats.

Parmi les 3222 patients randomisés, l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Les caractéristiques de la maladie comprenaient 54% ER + et / ou PR + et 71% noeud positif. Avant la randomisation, tous les patients ont subi une chirurgie primaire pour un cancer du sein.

Les résultats pour DFS pour l'analyse intégrée des études 1 et 2 et des résultats de l'étude 4 et du système d'exploitation pour l'analyse intégrée des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 7. Pour les études 1 et 2, la durée du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → TH est présentée dans la figure 3, et la durée du système d'exploitation après un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → TH est présenté dans la figure 4. La durée du DFS pour l'étude 4 est présentée à la figure 5. Dans les quatre études, au moment de l'analyse DFS définitive, le nombre de patients dans chacun des sous-groupes suivants était insuffisant pour déterminer si l'effet du traitement était différent de celui de la population globale du patient: patients de faible taux tumoral, patients dans des sous-groupes ethniques / raciaux spécifiques (Noir, Hispanique, Patients insulaires d'Asie / Pacifique) et patients> 65 ans. Pour les études 1 et 2, le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,64 (IC à 95%: 0,55, 0,74). À 8,3 années de suivi médian (AC → TH), le taux de survie était estimé à 86,9% dans le bras AC → TH et à 79,4% dans le bras AC → T. L'analyse finale du système d'exploitation résulte des études 1 et 2 indiquer que le bénéfice du système d'exploitation par âge, l'état des récepteurs hormonaux, le nombre de ganglions lymphatiques positifs, la taille et la catégorie des tumeurs et la thérapie chirurgicale / radiologique étaient cohérents avec l'effet du traitement dans le population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n = 2197), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,65 (95% CI: 0,52, 0,81) et chez les patients> 50 ans (n = 1866), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,63 (95% CI: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (ER-positive et / ou PR-positive) (n = 2223), le rapport de risque pour OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs (ER-négatif et PR-négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour la SG était de 0,64 (IC à 95%: 0,52, 0,80). Dans le sous-groupe de patients avec taille de la tumeur ≤ 2 cm (n = 1604), le rapport de risque pour la SG était de 0,52 (IC à 95%: 0,39, 0,71). Dans le sous-groupe de patients dont la taille de la tumeur est> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour la SG était de 0,67 (95% IC: 0,56, 0,80).

Tableau 7: Résultats d'efficacité du traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 + 2 et étude 4)

Figure 3: Durée de la survie sans maladie chez les patients présentant un traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 4: Durée de la survie globale des patients atteints d'un traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 5: Durée de la survie sans maladie chez les patients présentant un traitement adjuvant du cancer du sein (étude 4)

Des analyses exploratoires du DFS en fonction de la surexpression de HER2 ou de l'amplification des gènes ont été menées pour les patients de l'étude 2, où des données de tests de laboratoire central étaient disponibles. Les résultats sont présentés dans le tableau 8. Le nombre d'événements de l'étude 2 était faible, à l'exception du sous-groupe IHC 3 + / FISH +, qui représentait 81% de ceux avec des données. Des conclusions définitives ne peuvent pas être tirées concernant l'efficacité au sein d'autres sous-groupes en raison du petit nombre d'événements.

Tableau 8: Résultats du traitement dans l'étude 2 en fonction de la surexpression ou de l'amplification de HER2

Cancer du sein métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été étudiées dans un essai clinique randomisé et contrôlé en association avec une chimiothérapie (étude 5, n = 469 patientes) et un essai clinique en monothérapie ouvert (étude 6, n = 222 patients). Les deux essais ont étudié des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils avaient 2 ou 3 niveaux de surexpression (sur la base d'une échelle de 0 à 3) par évaluation immunohistochimique du tissu tumoral effectuée par un laboratoire central de test.

Cancer du sein métastatique précédemment non traité (étude 5)

L'étude 5 était un essai clinique multicentrique randomisé en ouvert mené chez 469 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui n'avaient pas été traitées auparavant par chimiothérapie pour une maladie métastatique. Les échantillons de tumeurs ont été testés par IHC (Clinical Trial Assay, CTA) et marqués comme 0, 1+, 2+ ou 3+, 3+ indiquant la positivité la plus forte. Seuls les patients atteints de tumeurs positives 2+ ou 3+ étaient éligibles (environ 33% de ceux dépistés). Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule ou en association avec du trastuzumab administré par voie intraveineuse sous forme de dose de 4 mg / kg suivie de doses hebdomadaires de trastuzumab à 2 mg / kg. Pour ceux qui avaient reçu un traitement antérieur par l'anthracycline dans le contexte adjuvant, la chimiothérapie consistait en paclitaxel (175 mg / m² plus de 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); pour tous les autres patients, la chimiothérapie consistait en anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m² ou épirubicine 75 mg / m² plus 600 mg / m² cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule dans cette étude ont reçu du trastuzumab au moment de la progression de la maladie dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Sur la base de la détermination par un comité d'évaluation de la réponse indépendant, les patients randomisés pour le trastuzumab et la chimiothérapie ont connu un délai médian significativement plus long pour la progression de la maladie, un taux de réponse global (ORR) plus élevé et une durée médiane de réponse plus longue, par rapport aux patients randomisés à la chimiothérapie seule. Les patients randomisés pour le trastuzumab et la chimiothérapie avaient également une survie médiane plus longue . Ces effets du traitement ont été observés à la fois chez les patients ayant reçu du trastuzumab plus paclitaxel et chez ceux ayant reçu du trastuzumab plus AC; cependant, l'ampleur des effets était plus grande dans le sous-groupe paclitaxel.

Tableau 9: Étude 5: Résultats d'efficacité du traitement de première ligne du cancer du sein métastatique

Les données de l'étude 5 suggèrent que les effets bénéfiques du traitement étaient largement limités aux patients présentant le plus haut niveau de surexpression des protéines HER2 (3+) .

Tableau 10: Effets du traitement dans l'étude 5 en fonction de la surexpression ou de l'amplification de HER2

Cancer du sein métastatique précédemment traité (étude 6)

Le trastuzumab a été étudié en monothérapie dans un essai clinique multicentrique ouvert à un seul bras (étude 6) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 qui avaient rechuté après un ou deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie métastatique. Sur 222 patients recrutés, 66% avaient reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure, 68% avaient reçu deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie métastatique et 25% avaient reçu un traitement myéloablatif préalable avec sauvetage hématopoïétique. Les patients ont été traités avec une dose de charge de 4 mg / kg IV suivie de doses hebdomadaires de trastuzumab à 2 mg / kg IV

L'ORR (réponse complète + réponse partielle), tel que déterminé par un comité indépendant d'évaluation des réponses, était de 14%, avec un taux de réponse complet de 2% et un taux de réponse partiel de 12%. Des réponses complètes n'ont été observées que chez les patients atteints d'une maladie limitée à la peau et aux ganglions lymphatiques. Le taux de réponse global chez les patients dont les tumeurs ont été testées CTA 3+ était de 18% tandis que chez ceux qui ont été testés CTA 2+, il était de 6%.

Formes posologiques et forces

Pour injection: 420 mg de HERZUMA sous forme de poudre lyophilisée blanc cassé à jaune pâle sans conservateur dans un flacon à doses multiples.

Stockage et manutention

HERZUMA (trastuzumab-pkrb) pour injection 420 mg / flacon est fourni dans un flacon à doses multiples sous forme de poudre stérile lyophilisée blanche à jaune pâle, sous vide. Chaque boîte contient un flacon à doses multiples de HERZUMA et un flacon (20 ml) d'eau bactériostatique pour injection (BWFI), USP, contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur.

NDC 63459-305-47.

Stockage

Conserver les flacons HERZUMA au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) jusqu'au moment de la reconstitution.

Fabriqué par: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon 22014, République de Corée. Révisé: décembre 2018