Гадовист

Imagerie par résonance magnétique (IRM) du système nerveux central (SNC)

Гадовист est indiqué pour une utilisation avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les patients adultes et pédiatriques (y compris les néonates à terme) pour détecter et visualiser les zones avec barrière hémato-encéphalique perturbée (BBB) et / ou vascularité anormale du système nerveux central.

IRM du sein

Гадовист est indiqué pour une utilisation avec l'IRM pour évaluer la présence et l'étendue d'une maladie mammaire maligne.

Angiographie par résonance magnétique (MRA)

Гадовист est indiqué pour une utilisation dans l'angiographie par résonance magnétique (ARM) chez les patients adultes et pédiatriques (y compris les néonates à terme) pour évaluer la maladie artérielle supra-aortique ou rénale connue ou suspectée.

Dose recommandée

La dose recommandée de Гадовист pour les patients adultes et pédiatriques (y compris les nouveau-nés à terme) est de 0,1 ml / kg de poids corporel (0,1 mmol / kg). Reportez-vous au tableau 1 pour déterminer le volume à administrer.

Tableau 1: Volume d'injection de Гадовист par poids corporel

Lignes directrices administratives

• Гадовист est formulé à une concentration plus élevée (1 mmol / ml) par rapport à certains autres agents de contraste à base de gadolinium, ce qui entraîne un volume d'administration plus faible. Utilisez le tableau 1 pour déterminer le volume à administrer.
• Utilisez une technique stérile lors de la préparation et de l'administration de Гадовист.

IRM du système nerveux central

• Administrer Гадовист en injection intraveineuse, manuellement ou par injecteur de puissance, à un débit d'environ 2 ml / seconde.
• Suivez l'injection de Гадовист avec une chasse d'eau saline normale pour assurer une administration complète du contraste.
• L'IRM post-contraste peut commencer immédiatement après l'administration du contraste.

IRM du sein

• Administrer Гадовист en bolus intraveineux par injecteur de puissance, suivi d'une chasse d'eau saline normale pour assurer une administration complète du contraste.
• Commencez l'acquisition d'image après l'administration du contraste, puis répétez séquentiellement pour déterminer l'intensité maximale et le lavage.

M. Angiography

L'acquisition d'images doit coïncider avec la concentration artérielle maximale, qui varie selon les patients.

Adultes

• Administrer Гадовист par injecteur de puissance, à un débit d'environ 1,5 ml / seconde, suivi d'une chasse d'eau saline normale de 30 ml au même rythme pour assurer une administration complète du contraste.

Patients pédiatriques

• Administrer Гадовист par injecteur de puissance ou manuellement, suivi d'une chasse d'eau saline normale pour assurer une administration complète du contraste.

Manipulation des médicaments

• Inspectez visuellement Гадовист pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. N'utilisez pas la solution si elle est décolorée, si des particules sont présentes ou si le récipient semble endommagé.
• Ne mélangez pas Гадовист avec d'autres médicaments et n'administrez pas Гадовист dans la même ligne intraveineuse simultanément avec d'autres médicaments en raison du potentiel d'incompatibilité chimique.
• Les instructions du fabricant de l'appareil doivent être suivies.

Préparation des emballages en vrac de pharmacie

• Les emballages en vrac de pharmacie ne sont pas destinés à être utilisés dans les perfusions intraveineuses directes.
• Après l'ouverture du paquet en vrac de la pharmacie, Гадовист reste stable pendant 24 heures entre 20 et 25 ° C (68-77 ° F).
• Le paquet en vrac de pharmacie contient de nombreuses doses uniques et est utilisé avec un dispositif de transfert approprié pour remplir les seringues stériles vides.
• Le transfert de Гадовист du paquet en vrac de pharmacie doit être effectué dans une zone de travail aseptique, telle qu'une hotte à flux laminaire, en utilisant une technique aseptique.
• Une fois le paquet en vrac de la pharmacie perforé, il ne doit pas être retiré de la zone de travail aseptique pendant toute la période d'utilisation de 24 heures.
• Les tubes et seringues IV utilisés pour administrer Гадовист doivent être jetés à la fin de l'examen radiologique.

Le contenu du paquet en vrac de pharmacie après la ponction initiale doit être utilisé dans les 24 heures. Jeter toute portion inutilisée conformément à la réglementation relative à l'élimination de ces matériaux.

Fabriqué pour: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc., Whippany, NJ 07981. Fabriqué en Allemagne

Гадовист est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à Гадовист.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Fibrose systémique néphrogène

Les agents de contraste à base de gadolinium (GBCA) augmentent le risque de fibrose systémique néphrogénique (NSF) chez les patients présentant une élimination altérée des médicaments. Évitez d'utiliser des GBCA chez ces patients, sauf si les informations diagnostiques sont essentielles et non disponibles avec une IRM sans contraste ou d'autres modalités. Le risque de NSF associé à la GBCA semble le plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (DFG <30 ml / min / 1,73 m²) ainsi que chez les patients souffrant d'une lésion rénale aiguë. Le risque semble plus faible pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et modérée (DFG 30 à 59 ml / min / 1,73 m²) et peu, voire pas, pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique légère (DFG 60 à 89 ml / min / 1,73 m²). La NSF peut entraîner une fibrose mortelle ou débilitante affectant la peau, les muscles et les organes internes. Signaler tout diagnostic de NSF après l'administration de Гадовист à Bayer Healthcare (1-888-842-2937) ou FDA (1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch).

Patients de l'écran pour une lésion rénale aiguë et d'autres conditions susceptibles de réduire la fonction rénale. Les caractéristiques des lésions rénales aiguës consistent en une diminution rapide (de plusieurs heures à plusieurs jours) et généralement réversible de la fonction rénale, généralement dans le cadre de la chirurgie, d'une infection sévère, d'une blessure ou d'une toxicité rénale induite par la drogue. Les taux sériques de créatinine et le DFG estimé peuvent ne pas évaluer de manière fiable la fonction rénale dans le contexte d'une lésion rénale aiguë. Pour les patients à risque de fonction rénale chronique réduite (par exemple, âge> 60 ans, diabète sucré ou hypertension chronique), estimez le DFG par des tests de laboratoire.

Parmi les facteurs susceptibles d'augmenter le risque de NSF, il y a des doses répétées ou supérieures aux doses recommandées d'un GBCA et un degré d'insuffisance rénale au moment de l'exposition. Enregistrez la GBCA spécifique et la dose administrée à un patient. Pour les patients présentant un risque maximal de NSF, ne dépassez pas la dose recommandée de Гадовист et laissez une période de temps suffisante pour l'élimination du médicament avant la réadministration. Pour les patients recevant une hémodialyse, considérons l'initiation rapide de l'hémodialyse après l'administration d'un GBCA afin d'améliorer l'élimination de l'agent de contraste. L'utilité de l'hémodialyse dans la prévention de la NSF est inconnue.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité anaphylactiques et autres avec des manifestations cardiovasculaires, respiratoires ou cutanées, allant de légères à sévères, y compris la mort, se sont rarement produites après l'administration de Гадовист.

• Avant l'administration de Гадовист, évaluez tous les patients pour tout antécédent de réaction aux milieux de contraste, à l'asthme bronchique et / ou aux troubles allergiques. Ces patients peuvent présenter un risque accru de réaction d'hypersensibilité à Гадовист.
• Administrer Гадовист uniquement dans les situations où du personnel formé et des thérapies sont rapidement disponibles pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, y compris du personnel formé à la réanimation.

La plupart des réactions d'hypersensibilité à Гадовист se sont produites dans la demi-heure suivant l'administration. Des réactions retardées peuvent survenir jusqu'à plusieurs jours après l'administration. Observer les patients pour détecter les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité pendant et après l'administration de Гадовист.

Blessures rénales aiguës

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, une lésion rénale aiguë nécessitant parfois une dialyse a été observée avec l'utilisation de certains GBCA. Ne dépassez pas la dose recommandée; le risque de lésion rénale aiguë peut augmenter avec des doses plus élevées que celles recommandées.

Extravasation et réactions au site d'injection

Assurer le cathéter et la patence veineuse avant l'injection de Гадовист. L'extravasation dans les tissus pendant l'administration de Гадовист peut entraîner une irritation modérée.

Overrestimation de l'étendue des maladies malignes en IRM du sein

L'IRM Гадовист du sein a surestimé l'étendue histologiquement confirmée de la malignité chez le sein malade chez jusqu'à 50% des patientes.

Faible sensibilité à une sténose artérielle importante

Les performances de Гадовист MRA pour détecter les segments artériels présentant une sténose significative (> 50% rénaux,> 70% supra-aortiques) ne se sont pas révélées dépasser 55%. Par conséquent, une étude d'ARM négative ne doit pas être utilisée seule pour exclure une sténose importante.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité du gadobutrol n'a été menée.

Le gadobutrol n'était pas mutagène in vitro tests de mutation inverse chez les bactéries, dans le test HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase) utilisant des cellules de hamster chinois cultivées V79, ou dans des tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain, et était négatif dans an in vivo test du micronoyau chez la souris après injection intraveineuse de 0,5 mmol / kg.

Le gadobutrol n'a eu aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction générales des rats mâles et femelles lorsqu'il a été administré à des doses 12,2 fois la dose équivalente humaine (sur la base de la surface corporelle).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur Гадовист chez les femmes enceintes pour éclairer le risque associé au médicament. Les agents de contraste à base de gadolinium (GBCA) traverseraient le placenta. Les données humaines limitées sur l'exposition aux GBCA pendant la grossesse ne montrent pas d'effets indésirables chez les nouveau-nés exposés. Des études sur la reproduction animale ont été menées. Bien que la tératogénicité n'ait pas été observée, une embryolétalité a été observée chez des singes, des lapins et des rats recevant du gadobutrol intraveineux pendant l'organogenèse à des doses 8 fois et supérieures à la dose humaine recommandée. Un retard du développement embryonnaire a été observé chez des lapins et des rats recevant du gadobutrol intraveineux pendant l'organogenèse à des doses de 8 et 12 fois, respectivement, la dose humaine recommandée. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données animales

Une embryolétalité a été observée lorsque le gadobutrol a été administré par voie intraveineuse à des singes pendant l'organogenèse à des doses 8 fois supérieures à la dose humaine unique recommandée (sur la base de la surface corporelle); le gadobutrol n'était pas toxique pour la mère ou tératogène à cette dose. L'embryolétalité et le retard du développement embryonnaire se sont également produits chez des rates gravides recevant des doses toxiques de gadobutrol pour la mère ( ≥ 7,5 mmol / kg de poids corporel; équivalent à 12 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle) et chez les lapines gravides ( ≥ 2,5 mmol / kg de poids corporel; équivalent à 8 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle). Chez le lapin, cette découverte s'est produite sans preuve de toxicité maternelle prononcée et avec un transfert placentaire minimal (0,01% de la dose administrée détectée chez les fœtus).

Étant donné que les animaux gravides ont reçu des doses quotidiennes répétées de Гадовист, leur exposition globale était significativement plus élevée que celle obtenue avec la dose unique standard administrée aux humains.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de gadobutrol dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production laitière. Cependant, les données de lactation publiées sur d'autres GBCA indiquent que 0,01 à 0,04% de la dose maternelle de gadolinium est présente dans le lait maternel et que l'absorption gastro-intestinale de GBCA est limitée chez le nourrisson allaité. Dans les études de lactation chez le rat, le gadobutrol était présent dans le lait en quantités inférieures à 0,1% de la dose administrée par voie intraveineuse et l'absorption gastro-intestinale est médiocre (environ 5% de la dose administrée par voie orale a été excrétée dans l'urine). Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Гадовист et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Гадовист ou de l'état maternel sous-jacent.

Considérations cliniques

Une femme allaitante peut envisager d'interrompre l'allaitement maternel et de pomper et de jeter le lait maternel jusqu'à 18 heures après l'administration de Гадовист afin de minimiser l'exposition à un nourrisson allaité.

Données

Chez les rates allaitantes recevant 0,5 mmol / kg de gadobutrol intraveineux [153Gd], 0,01% de la radioactivité totale administrée a été transférée au chiot via le lait maternel dans les 3 heures suivant l'administration.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Гадовист ont été établies chez des patients pédiatriques nés à 37 semaines de gestation ou plus tard sur la base de données d'imagerie et de pharmacocinétique chez 138 patients âgés de 2 à 17 ans et 44 patients âgés de 0 à moins de 2 ans et d'extrapolation à partir de données adultes. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient similaires aux effets indésirables chez les adultes. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité de Гадовист n'ont pas été établies chez les nourrissons prématurés.

Risque NSF

Aucun cas de NSF associé à Гадовист ou à tout autre GBCA n'a été identifié chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et moins. Les études pharmacocinétiques suggèrent que la clairance de Гадовист est similaire chez les patients pédiatriques et les adultes, y compris les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans. Aucun facteur de risque accru de NSF n'a été identifié dans les études sur les animaux juvéniles du gadobutrol. Le DFG normal estimé (eGFR) est d'environ 30 ml / min / 1,73 m² à la naissance et augmente à des niveaux matures vers l'âge de 1 an, reflétant la croissance de la fonction glomérulaire et de la surface corporelle relative. Des études cliniques ont été menées chez des patients pédiatriques de moins d'un an chez des patients avec l'eGFR minimum suivant: 31 ml / min / 1,73 m² (2 à 7 jours) 38 ml / min / 1,73 m² (8 à 28 jours) 62 ml / min / 1,73 m² (1 à 6 mois) et 83 ml / min / 1,73 m² (6 à 12 mois).

Données sur les animaux juvéniles

Les études de toxicité à dose unique et à doses répétées chez les rats néonatals et juvéniles n'ont pas révélé de résultats suggérant un risque spécifique d'utilisation chez les patients pédiatriques, y compris les néonates à terme et les nourrissons.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques de Гадовист, 1 377 patients avaient 65 ans et plus, tandis que 104 patients avaient 80 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, l'utilisation de Гадовист chez les patients âgés doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée d'insuffisance rénale et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

Avant l'administration de Гадовист, dépister tous les patients pour une dysfonction rénale en obtenant des antécédents et / ou des tests de laboratoire. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Гадовист peut être retiré du corps par hémodialyse.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Fibrose systémique néphrogène (NSF).
• Réactions d'hypersensibilité.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les effets indésirables décrits dans cette section reflètent l'exposition à Гадовист chez 6 809 sujets (dont 184 patients pédiatriques âgés de 0 à 17 ans), la majorité recevant la dose recommandée. Environ 51% des sujets étaient des hommes et la répartition ethnique était de 61% des patients caucasiens, 29% asiatiques, 5% hispaniques, 2% noirs et 3% des autres groupes ethniques. L'âge moyen était de 55 ans (intervalle de 1 semaine à 93 ans).

Dans l'ensemble, environ 4% des sujets ont signalé un ou plusieurs effets indésirables au cours d'une période de suivi qui variait de 24 heures à 7 jours après l'administration de Гадовист.

Les effets indésirables associés à l'utilisation de Гадовист étaient généralement de gravité légère à modérée et de nature transitoire.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus chez ≥ 0,1% des sujets ayant reçu Гадовист.

Tableau 2: Effets indésirables

Les effets indésirables survenus à une fréquence <0,1% chez les sujets ayant reçu Гадовист comprennent: perte de conscience, convulsion, parosmie, tachycardie, palpitations, bouche sèche, malaise et sensation de froid.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation de Гадовист. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Arrêt cardiaque
• Fibrose systémique néphrogène (NSF)
• Réactions d'hypersensibilité (choc anaphylactique, effondrement circulatoire, arrêt respiratoire, œdème pulmonaire, bronchospasme, cyanose, gonflement oropharyngé, œdème laryngé, augmentation de la pression artérielle, douleur thoracique, œdème de Quincke, conjonctivite, hyperhidrose, toux, éternuements, sensation de brûlure et pâleur)

La dose maximale de Гадовист testée chez des volontaires sains, 1,5 ml / kg de poids corporel (1,5 mmol / kg; 15 fois la dose recommandée), a été tolérée d'une manière similaire à des doses plus faibles. Гадовист peut être retiré par hémodialyse.

Гадовист conduit à un raccourcissement distinct des temps de relaxation même en faibles concentrations. À pH 7, 37 ° C et 1,5 T, la relaxivité (r1) - déterminée à partir de l'influence sur les temps de relaxation (T1) des protons dans le plasma - est de 5,2 L / (mmol • sec) et la relaxivité (r2) - déterminé à partir de l'influence sur les temps de relaxation (T2) - est de 6,1 L / (mmol (s). Ces relaxivités ne présentent qu'une légère dépendance à la force du champ magnétique. L'effet de raccourcissement en T des agents de contraste paramagnétiques dépend de la concentration et de la relaxivité en r (voir tableau 3). Cela peut améliorer la visualisation tissulaire.

Tableau 3: Relaxivité (r1) des chélates de gadolinium à 1,5 T

Par rapport aux agents de contraste à base de gadolinium molaire 0,5, la concentration plus élevée de Гадовист entraîne la moitié du volume d'administration et une injection de bolus de contraste plus compacte. Au site d'imagerie, la hauteur et la largeur relatives de la courbe d'intensité temporelle pour Гадовист varient en fonction de l'emplacement d'imagerie et de plusieurs facteurs spécifiques au patient, à l'injection et à l'appareil.

Гадовист est un composé hautement hydrosoluble et extrêmement hydrophile avec un coefficient de partage entre le n-butanol et le tampon à pH 7,6 d'environ 0,006.

Distribution

Après administration intraveineuse, le gadobutrol est rapidement distribué dans l'espace extracellulaire. Après une dose de gadobutrol de 0,1 mmol / kg de poids corporel, un niveau moyen de 0,59 mmol gadobutrol / L a été mesuré dans le plasma 2 minutes après l'injection et de 0,3 mmol gadobutrol / L 60 minutes après l'injection. Le gadobutrol ne présente aucune liaison protéique particulière. Chez le rat, le gadobutrol ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique intacte.

Métabolisme

Le gadobutrol n'est pas métabolisé.

Élimination

Les valeurs de l'ASC, de la clairance plasmatique normalisée du poids corporel et de la demi-vie sont données dans le tableau 4 ci-dessous.

Le gadobutrol est excrété sous une forme inchangée via les reins. Chez les sujets sains, la clairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 ml / (min • kg) et donc comparable à la clairance rénale de l'inuline, confirmant que le gadobutrol est éliminé par filtration glomérulaire.

Dans les deux heures suivant l'administration intraveineuse, plus de 50% et dans les 12 heures, plus de 90% de la dose donnée sont éliminés par l'urine. L'élimination extra-rénale est négligeable.