Forcilin

La forciline est indiquée chez l'adulte pour le traitement de la somnolence excessive associée à la narcolepsie avec ou sans cataplexie.

Une somnolence excessive est définie comme une difficulté à maintenir l'éveil et une probabilité accrue de s'endormir dans des situations inappropriées.

Le traitement doit être initié par ou sous la supervision d'un médecin ayant une connaissance appropriée des troubles indiqués.

Un diagnostic de narcolepsie doit être posé conformément aux directives de la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD2).

La surveillance des patients et l'évaluation clinique de la nécessité d'un traitement doivent être effectuées périodiquement.

Posologie

La dose quotidienne initiale recommandée est de 200 mg. La dose quotidienne totale peut être prise en une seule dose le matin ou en deux doses, une le matin et une à midi, selon l'évaluation du médecin du patient et la réponse du patient.

Des doses allant jusqu'à 400 mg en une ou deux doses divisées peuvent être utilisées chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

Utilisation à long terme

Les médecins prescrivant le modafinil pendant une période prolongée devraient réévaluer périodiquement l'utilisation à long terme pour les patients individuels car l'efficacité à long terme du modafinil n'a pas été évaluée (> 9 semaines).

Insuffisance rénale

Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'administration chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La dose de modafinil doit être réduite de moitié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Les données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez les patients âgés sont limitées. Compte tenu du potentiel de clairance plus faible et d'exposition systémique accrue, il est recommandé que les patients de plus de 65 ans commencent un traitement à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Le modafinil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de problèmes de sécurité et d'efficacité.

Mode d'administration

Pour usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Hypertension modérée à sévère incontrôlée et chez les patients souffrant d'arythmies cardiaques.

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé que chez les patients qui ont subi une évaluation complète de leur somnolence excessive et chez qui un diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critères de diagnostic de l'ICSD. Une telle évaluation consiste généralement, en plus des antécédents du patient, à tester les mesures du sommeil en laboratoire et à exclure d'autres causes possibles de l'hypersomnie observée.

Éruption cutanée grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques

Une éruption cutanée grave nécessitant une hospitalisation et l'arrêt du traitement ont été rapportés avec l'utilisation de modafinil survenant dans les 1 à 5 semaines suivant le début du traitement. Des cas isolés ont également été signalés après un traitement prolongé (par ex., 3 mois). Dans les essais cliniques sur le modafinil, l'incidence des éruptions cutanées entraînant l'arrêt était d'environ 0,8% (13 pour 1 585) chez les patients pédiatriques (âgés <17 ans); cela comprend une éruption cutanée grave. Aucune éruption cutanée grave n'a été rapportée dans les essais cliniques sur les adultes (0 pour 4 264) de modafinil. Le modafinil doit être arrêté au premier signe d'éruption cutanée et non redémarré.

De rares cas d'éruptions cutanées graves ou mettant la vie en danger, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (RTE) et l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des adultes et des enfants dans le monde entier après commercialisation. expérience.

Population pédiatrique

Étant donné que l'innocuité et l'efficacité des études contrôlées chez les enfants n'ont pas été établies et en raison du risque d'hypersensibilité cutanée grave et d'effets indésirables psychiatriques, l'utilisation du modafinil n'est pas recommandée

Réaction d'hypersensibilité multi-organes

Des réactions d'hypersensibilité multi-organes, dont au moins un décès dans l'expérience post-commercialisation, se sont produites en étroite association temporelle avec l'initiation du modafinil.

Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, les réactions d'hypersensibilité à plusieurs organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre la vie en danger. Aucun facteur n'est connu pour prédire le risque d'apparition ou la gravité des réactions d'hypersensibilité multi-organes associées au modafinil. Les signes et symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentent généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et des éruptions cutanées associées à une autre atteinte du système organique. Les autres manifestations associées comprenaient la myocardite, l'hépatite, les anomalies des tests de la fonction hépatique, les anomalies hématologiques (par ex., éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), prurit et asthénie.

Étant donné que l'hypersensibilité multi-organes est variable dans son expression, d'autres symptômes et signes du système organique, non notés ici, peuvent survenir.

Si une réaction d'hypersensibilité à plusieurs organes est suspectée, le modafinil doit être arrêté.

Troubles psychiatriques

Anxiété

Le modafinil est associé à l'apparition ou à l'aggravation de l'anxiété. Les patients souffrant d'anxiété majeure ne doivent recevoir un traitement par modafinil que dans une unité spécialisée.

Comportement lié au suicide

Un comportement lié au suicide (y compris des tentatives de suicide et des idées suicidaires) a été signalé chez des patients traités par modafinil. Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement lié au suicide. Si des symptômes liés au suicide se développent en association avec le modafinil, le traitement doit être interrompu.

Symptômes psychotiques ou maniaques

Le modafinil est associé à l'apparition ou à l'aggravation de symptômes psychotiques ou de symptômes maniaques (y compris hallucinations, délires, agitation ou manie). Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques. Si des symptômes psychotiques ou maniaques surviennent, l'arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Troubles bipolaires

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du modafinil chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide en raison du souci de précipitation possible d'un épisode mixte / maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

L'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile peut être causée par un traitement par le modafinil. Les patients traités par modafinil doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile. Si des symptômes surviennent, l'arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Un ECG est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement par Modafinil. Les patients présentant des résultats anormaux doivent recevoir une évaluation et un traitement supplémentaires avant d'envisager un traitement par Modafinil.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être régulièrement surveillées chez les patients recevant du modafinil. Le modafinil doit être arrêté chez les patients qui développent une arythmie ou une hypertension modérée à sévère et ne doit pas être redémarré tant que la maladie n'a pas été correctement évaluée et traitée.

Les comprimés de modafinil ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou de cor pulmonaire et chez les patients atteints de prolapsus valvulaire mitral qui ont connu le syndrome de prolapsus valvulaire mitral lorsqu'ils ont déjà reçu des stimulants du SNC. Ce syndrome peut présenter des changements d'ECG ischémiques, des douleurs thoraciques ou une arythmie.

Insomnie

Le modafinil favorisant l'éveil, la prudence est de mise en cas d'insomnie.

Entretien de l'hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne remplace pas le sommeil et qu'une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue. Les mesures visant à assurer une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure un examen de l'apport en caféine.

Patients utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent être établies dans un programme contraceptif avant de prendre du modafinil. Étant donné que l'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu'ils sont utilisés avec le modafinil, des méthodes de contraception alternatives ou concomitantes sont recommandées, et pendant deux mois après l'arrêt du modafinil (voir également 4.5 en ce qui concerne l'interaction potentielle avec les contraceptifs stéroïdiens).

Abus, abus, détournement

Alors que les études avec le modafinil ont démontré un faible potentiel de dépendance, la possibilité de dépendance à l'égard d'une utilisation à long terme ne peut être entièrement exclue.

Il faut être prudent lors de l'administration de modafinil à des patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de substances illicites.

Intolérance au lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennent du modafinil doivent être informés que leur niveau d'éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients présentant une somnolence excessive, y compris ceux qui prennent du modafinil, doivent être fréquemment réévalués pour leur degré de somnolence et, le cas échéant, avisés d'éviter la conduite ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Des effets indésirables tels qu'une vision trouble ou des étourdissements peuvent également affecter la capacité de conduire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques et / ou l'expérience post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables considérés comme pouvant être liés au traitement au moins, dans les essais cliniques impliquant 1561 patients prenant du modafinil était la suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à ¤1 / 10), peu fréquent (> 1/1000 à 100), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

L'effet indésirable le plus fréquemment signalé est les céphalées, touchant environ 21% des patients. Ceci est généralement léger ou modéré, dose-dépendant et disparaît en quelques jours.

Infections et infestations

Peu fréquent: pharyngite, sinusite

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquent: éosinophilie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: réaction allergique mineure (par ex., symptômes de rhume des foins)

Inconnu: angioedème, urticaire (urticaire) Réactions d'hypersensibilité (caractérisées par des caractéristiques telles que fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et signes d'une autre atteinte concomitante d'organe), anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l'appétit

Peu fréquent: hypercholestérolémie, hyperglycémie, diabète sucré, augmentation de l'appétit

Troubles psychiatriques

Fréquent: nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensée anormale, confusion, irritabilité

Peu fréquent: troubles du sommeil, labilité émotionnelle, diminution de la libido, hostilité, dépersonnalisation, trouble de la personnalité, rêves anormaux, agitation, agression, idées suicidaires, hyperactivité psychomoteur

Rare: hallucinations, manie, psychose

Inconnu: délires

Troubles du système nerveux

Très fréquent: maux de tête

Fréquent: étourdissements, somnolence, paresthésie

Peu fréquent: dyskinésie, hypertonie, hyperkinésie, amnésie, migraine, tremblements, vertiges, stimulation du SNC, hypoesthésie, incoordination, trouble du mouvement, trouble de la parole, perversion gustative

Troubles oculaires

Fréquent: vision floue

Peu fréquent: vision anormale, sécheresse oculaire

Troubles cardiaques

Fréquent: tachycardie, palpitations

Peu fréquent: extrasystoles, arythmie, bradycardie

Troubles vasculaires

Fréquent: vasodilatation

Peu fréquent: hypertension, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: dyspnée, toux accrue, asthme, épistaxis, rhinite

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales, nausées, sécheresse de la bouche, diarrhée, dyspepsie, constipation

Peu fréquent: flatulences, reflux, vomissements, dysphagie, glossite, ulcères buccaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: transpiration, éruption cutanée, acné, prurit

Inconnu: réactions cutanées graves, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESSE).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: maux de dos, douleurs au cou, myalgie, myasthénie, crampes aux jambes, arthralgie, contraction

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: urine anormale, fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: troubles menstruels

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, douleur thoracique

Peu fréquent: œdème périphérique, soif

Enquêtes

Fréquent: des tests anormaux de la fonction hépatique, des augmentations liées à la dose de phosphatase alcaline et de gamma glutamyl transférase ont été observés.

Peu fréquent: ECG anormal, augmentation de poids, diminution de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Symptômes

La mort est survenue avec une surdose de modafinil seul ou en association avec d'autres médicaments. Les symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage de modafinil, seuls ou en association avec d'autres médicaments, comprenaient: l'insomnie; les symptômes du système nerveux central tels que l'agitation, la désorientation, la confusion, l'agitation, l'anxiété, l'excitation et l'hallucination; changements digestifs tels que nausées et diarrhée; et les changements cardiovasculaires tels que la tachycardie, la bradycardie, l'hypertension, l'hypertension, l'hypertension et les douleurs thoraciques.

La gestion

Des vomissements induits ou un lavage gastrique doivent être envisagés. Hospitalisation et surveillance de l'état psychomoteur; une surveillance ou une surveillance cardiovasculaire jusqu'à disparition des symptômes du patient est recommandée.

Pharmacotherapeutic group: Psychoanaleptics, centrally acting sympathomimetics, ATC code: N06BA07

Mechanism of action

Modafinil promotes wakefulness in a variety of species, including man. The precise mechanism(s) through which modafinil promotes wakefulness is unknown.

Pharmacodynamic effects

In non-clinical models, modafinil has weak to negligible interactions with receptors involved in the regulation of sleep/wake states (e.g., adenosine, benzodiazepine, dopamine, GABA, histamine, melatonin, norepinephrine, orexin, and serotonin). Modafinil also does not inhibit the activities of adenylyl cyclase, catechol-O-methyltransferase, glutamic acid decarboxylase MAO-A or B, nitric oxide synthetase, phosphodiesterases II-VI, or tyrosine hydroxylase. While modafinil is not a direct-acting dopamine receptor agonist, in vitro and in vivo data indicate that modafinil binds to the dopamine transporter and inhibits dopamine reuptake. The wake-promoting effects of modafinil are antagonised by D1/D2 receptor antagonists suggesting that it has indirect agonist activity.

Modafinil does not appear to be a direct α₁-adrenoceptor agonist. However, modafinil binds to the norepinephrine transporter and inhibits norepinephrine uptake, but these interactions are weaker than those observed with the dopamine transporter. Although modafinil-induced wakefulness can be attenuated by the α ₁-adrenoceptor antagonist, prazosin, in other assay systems (e.g. vas deferens) responsive to α -adrenoceptor agonists, modafinil is inactive.

In non-clinical models, equal wakefulness-promoting doses of methylphenidate and amphetamine increase neuronal activation throughout the brain, whereas modafinil unlike classical psychomotor stimulants, predominantly affects brain regions implicated in regulating arousal, sleep, wake and vigilance.

In humans, modafinil restores and/or improves the level and duration of wakefulness and daytime alertness in a dose-related manner. Administration of modafinil results in electrophysiological changes indicative of increased alertness and improvements in objective measures of ability to sustain wakefulness.

Clinical efficacy and safety

The efficacy of modafinil in patients with obstructive sleep apnoea (OSA) exhibiting excessive day time sleepiness despite treatment with continuous positive airways pressure (CPAP) has been studied in short term randomised controlled clinical trials. Although statistically significant improvements in sleepiness were noted, the magnitude of effect and response rate to modafinil was small when assessed by objective measurements and limited to a small sub-population of the treated patients. In light of this, and because of its known safety profile, the demonstrated benefit is outweighed by the risks.

Three epidemiological studies all utilizing a long-term observational inception cohort design were conducted in administrative databases assessing the cardiovascular and cerebrovascular risk of modafinil. One of the three studies suggested an increase in the incidence rate of stroke in modafinil treated patients compared to patients not treated with modafinil, however, results across the three studies were not consistent.

Modafinil is a racemic compound, and the enantiomers have different pharmacokinetics where the elimination t1/2 of the R-isomer is three times that of the S-isomer in adult humans.

Absorption

Modafinil is well-absorbed with peak plasma concentration reached approximately two to four hours after administration.

Food has no effect on overall modafinil bioavailability; however, absorption (tmax) may be delayed by approximately one hour if taken with food.

Distribution

Modafinil is moderately bound to plasma protein (approximately 60%), primarily to albumin, which indicates that there is a low risk of interaction with strongly bound drugs.

Biotransformation

Modafinil is metabolised by the liver. The chief metabolite (40 - 50% of the dose), modafinil acid, has no pharmacological activity.

Elimination

The excretion of modafinil and its metabolites is chiefly renal, with a small proportion being eliminated unchanged (< 10% of the dose).

The effective elimination half-life of modafinil after multiple doses is about 15 hours.

Linearity/non-linearity

The pharmacokinetic properties of modafinil are linear and time-independent. Systemic exposure increases in a dose proportional manner over the range of 200-600 mg.

Renal impairment

Severe chronic renal failure (creatinine clearance up to 20 mL/min) did not significantly affect the pharmacokinetics of modafinil administered at 200 mg, but exposure to modafinil acid was increased 9-fold. There is inadequate information to determine safety and efficacy of dosing in patients with renal impairment.

Hepatic impairment

In patients with cirrhosis, the oral clearance of modafinil was decreased by approximately 60%, and the steady-state concentration doubled, compared with values in healthy subjects. The dosage of modafinil should be reduced by half in patients with severe hepatic impairment.

Elderly population

There are limited data available on the use of modafinil in elderly patients. In view of the potential for lower clearance and increased systemic exposure, it is recommended that patients over 65 years of age commence therapy at 100 mg daily.

Paediatric population

For patients 6 to 7 years of age, the estimated half-life is approximately 7 hours and increases with increase in age until half-life values approach those in adults (approximately 15 hours). This difference in clearance is partially offset by the younger patients' smaller size and lower weight which results in comparable exposure following administration of comparable doses. Higher concentrations of one of the circulating metabolites, modafinil sulfone, are present in children and adolescents as compared to adults.

In addition, following repeat-dose administration of modafinil to children and adolescents, a time-dependent reduction in systemic exposure, which plateaus by approximately week 6 is observed. Once steady-state is reached, the pharmacokinetic properties of modafinil do not appear to change with continued administration for up to 1 year.

Les études de toxicologie par dosage unique et répété n'ont révélé aucune action toxique particulière chez les animaux.

Le modafinil n'est pas considéré comme mutagène ou cancérigène.

Les études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat et le lapin ont montré une incidence accrue de variations squelettiques (changements dans le nombre de côtes et ossification retardée) létalité embryo-fœtale (perte et résorptions péri-implantation) et quelques preuves d'une augmentation des mortinaissances (rats seulement) en l'absence de toxicité maternelle, à des expositions cliniquement pertinentes. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité et aucune preuve de potentiel tératogène à des expositions systémiques équivalentes à la dose humaine maximale recommandée.

Les études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucun effet sur la fertilité, ni aucun effet tératogène, ni aucun effet sur la viabilité, la croissance ou le développement de la progéniture.

L'exposition des animaux au modafinil, basée sur les taux plasmatiques réels dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité, était inférieure ou similaire à celle attendue chez l'homme. Cette circonstance est le résultat d'une auto-induction métabolique notée dans les études précliniques. Cependant, l'exposition des animaux sur une base de dose de mg / kg au modafinil dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité était supérieure à l'exposition attendue, calculée sur une base similaire, chez l'homme.

Dans l'étude péri-natale chez le rat, la concentration de modafinil dans le lait était environ 11,5 fois plus élevée que dans le plasma.

Sans objet.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.