Epogen

Formes et forces pharmaceutiques

Injection

• 2 000 unités / ml, 3 000 unités / ml, 4 000 unités / ml et 10 000 unités / ml d'épogène sous forme de liquide clair et incolore dans des flacons unidoses
• 20 000 unités / 2 ml (10 000 unités / ml) et 20 000 unités / ml d'épogène comme liquide clair et incolore dans des flacons multidoses (contient Alcool benzylique).

Stockage et manutention

injection d'épogène (époétine alfa) est stérile, clair et solution incolore disponible sous la forme:

Flacons unidoses sans détergent (tamponnés au citrate Formulation): 2 000 unités / ml (NDR 55513-126-10), 3 000 unités / ml (NDR 55513-267-10), 4 000 unités / ml (NDR 55513-148-10), ou 10 000 unités / ml (NDR 55513-144-10) livré en boîtes de dosage avec dix doses uniques de 1 ml Flacons.

Flacon multidose conservé: 20 000 unités / 2 ml (10 000 Unités / ml) (NDR 55513-283-10) livré en paquets de dix 2 ml - Flacon de dose multiple.

Flacon multidose conservé: 20 000 unités / mL (NDC 55513-478-10) Livraison en packs de dosage avec dix flacons multidoses de 1 ml.

Magasiner à 36 ° F 46 ° F (2 ° C à 8 ° C). Ne pas congeler. Ne secouez pas. N'utilisez pas d'épogène secoué ou congelé. Conservez les flacons épogènes dans le carton d'origine à utiliser pour se protéger contre la lumière.

Fabriqué par: Amgen Inc. Un Amgen Center Drive. Oaks, CA 91320-1799 États-Unis révisé: sept. 2017

Anémie Par maladie rénale chronique

Epogen est indiqué pour le traitement de l'anémie due à maladie rénale chronique (IRC), y compris les patients dialysés et non Dialyse pour réduire le besoin de transfusion de globules rouges (RBC).

Anémie par zidovudine Chez les patients infectés par le VIH

Epogen est indiqué pour le traitement de l'anémie due à Zidovudine administrée à ≤ 4200 mg / semaine chez les patients infectés par le VIH avec des taux d'érythropoïétine sérique endogène de & le; 500 m Units / mL .

Anémie due à la chimiothérapie chez les patients cancéreux

Epogen est indiqué pour le traitement de l'anémie en Patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes chez lesquels l'anémie affecte les effets de accompagner la chimiothérapie myélosuppressive, et au début il y en a une chimiothérapie prévue pour au moins deux mois de plus.

Réduction des transfusions de globules rouges allogéniques chez les patients Chirurgie élective, non cardiaque et non vasculaire

Epogen est indiqué pour réduire le besoin de RBC allogénique Transfusions chez les patients atteints d'hémoglobine périopératoire> 10 à ≤ 13 g / dL, où le risque de perte de sang périopératoire est élevé par choix chirurgie non cardiaque et non vasculaire. Epogen n'est pas indiqué pour les patients qui prêt à donner du sang autologue de façon préopératoire.

Restrictions d'utilisation

Epogen n'a pas démontré qu'il améliore la qualité de vie Fatigue ou bien-être des patients.

Epogen n'est pas indiqué pour une utilisation :

• chez les patients atteints de cancer qui reçoivent des remèdes hormonaux produits biologiques ou radiothérapie, sinon en même temps chimiothérapie myélosuppressive.
• chez les patients atteints de cancer myélosuppresseurs Chimiothérapie si le résultat attendu est la guérison.
• chez les patients atteints de cancer myélosuppresseurs Chimiothérapie dans laquelle l'anémie peut être traitée par transfusion.
• chez les patients opérés qui sont prêts Donnez du sang autologue.
• chez les patients subissant une chirurgie cardiaque ou vasculaire.
• En remplacement des transfusions de RBC chez les patients qui nécessitent une correction immédiate de l'anémie.

informations posologiques importantes

Évaluation des réserves de fer et des facteurs nutritionnels

Évaluez l'état du fer chez tous les patients et pendant le traitement. Administrer une thérapie supplémentaire du fer si la ferritine sérique l'est moins de 100 mcg / L ou si la saturation sérique en transferrine est inférieure à 20%. Le la majorité des patients atteints de CKD ont besoin de fer supplémentaire pendant le cours Thérapie ESA.

Surveillance de la réponse à la thérapie

Corriger ou exclure d'autres causes d'anémie (par ex. vitamine Carence, affections inflammatoires métaboliques ou chroniques, saignement, etc.) avant d'initier l'épogène. Après le début du traitement et après chaque dose Ajustement, surveiller l'hémoglobine chaque semaine jusqu'à ce que les niveaux d'hémoglobine soient stables et suffisant pour minimiser le besoin d'une transfusion RBC..

Sélection du libellé

Chez les femmes enceintes et allaitantes, les nouveau-nés et les nourrissons n'utiliser que des flacons unidoses (la formulation sans alcool benzylique).

Patients atteints d'insuffisance rénale chronique

Dans les études contrôlées, il y avait des risques majeurs chez les patients pour la mort, effets secondaires cardiovasculaires graves et AVC quand les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) administrés pour cibler l'hémoglobine Niveau supérieur à 11 g / dL. Aucune étude n'a identifié de cible d'hémoglobine Niveau, dose d'ESA ou stratégie posologique qui n'augmente pas ces risques. Personnalisez la posologie et utilisez la dose d'épogène la plus faible suffisante pour le Besoin de transfusions RBC. Médecins et Les patients doivent tenir compte des avantages potentiels de la réduction des transfusions le risque accru de décès et d'autres effets secondaires cardiovasculaires graves .

Pour tous les patients atteints de CKD

Surveillez l'hémoglobine au début ou pour ajuster le traitement Niveaux au moins hebdomadaires à stables, puis surveiller au moins une fois par mois. Si L'ajustement du traitement tient compte du taux d'augmentation de l'hémoglobine, du taux de déclin, de l'ESA réactivité et variabilité de l'hémoglobine. Une seule concentration d'hémoglobine peut ne nécessitent pas de modifier une posologie.

• n'augmentez pas la dose plus d'une fois. 4 semaines. Des diminutions de dose peuvent survenir plus fréquemment. Évitez les doses fréquentes Ajustements.
• si l'hémoglobine monte rapidement (par ex. plus de 1 g / dL toutes les 2 semaines), réduisez la dose d'épogène de 25% ou plus au besoin réduire les réactions rapides.
• pour les patients qui ne répondent pas correctement si le L'hémoglobine n'a pas augmenté de plus de 1 g / dL après 4 semaines de traitement augmenter la dose de 25%.
• pour les patients qui ne répondent pas adéquatement sur une période de 12 semaines l'escalade du temps, une nouvelle augmentation de l'épogendose ne s'améliorera probablement pas Réaction et peut augmenter les risques. Utilisez la dose la plus faible, une niveaux d'hémoglobine suffisants pour réduire le besoin de transfusions de RBC. Taux d'autres causes d'anémie. Arrêtez l'épogène si la réactivité ne s'améliore pas.

pour les patients en dialyse adultes atteints de CKD

• Initier un traitement épogène lorsque le taux d'hémoglobine moins de 10 g / dL .
• si le niveau d'hémoglobine approche ou dépasse 11 g / dL, réduire ou interrompre la dose d'épogène.
• la dose initiale recommandée pour les patients adultes est de 50 bis 100 unités / kg par voie intraveineuse ou sous-cutanée 3 fois par semaine. L'intrave l'itinéraire est recommandé pour les patients atteints d'hémodialyse.

pour les adultes Patients atteints de CKD Pas sous dialyse

• Envisagez de commencer le traitement par épogène uniquement si le Une valeur d'hémoglobine inférieure à 10 g / dL et les considérations suivantes s'appliquent:
  • le taux de chute d'hémoglobine indique la probabilité qu'une transfusion RBC, et,
  • Réduisez le risque d'alloimmunisation et / ou autre RBC Les risques liés à la transfusion sont un objectif
• si le taux d'hémoglobine dépasse 10 g / dL, réduire ou interrompre la dose d'épogène et utiliser la dose d'épogène la plus faible suffisante pour réduire le besoin de transfusions RBC.
• la dose initiale recommandée pour les patients adultes est de 50 bis 100 unités / kg par voie intraveineuse ou sous-cutanée 3 fois par semaine.

pour les patients pédiatriques atteints de CKD

• Lancer un traitement épogène uniquement si le taux d'hémoglobine moins de 10 g / dL .
• si le niveau d'hémoglobine approche ou dépasse 12 g / dL, réduire ou interrompre la dose d'épogène.
• la dose initiale recommandée pour les patients pédiatriques (1 mois ou plus) est de 50 unités / kg par voie intraveineuse ou 3 fois par semaine par voie sous-cutanée.

Dans le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale chronique et le cancer, les médecins doivent se référer aux avertissements et aux précautions (5.1 et 5.2).

Patients traités par la zidovudine avec infection par le VIH

Dose initiale

La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 100 unités / kg par injection intraveineuse ou sous-cutanée 3 fois par semaine.

Réglage de la dose

• si l'hémoglobine n'augmente pas après 8 semaines de traitement augmenter l'épogendose d'environ 50 à 100 unités / kg à 4 à 8 semaines Intervalles jusqu'à ce que l'hémoglobine atteigne le niveau nécessaire pour éviter les transfusions de RBC, ou 300 unités / kg.
• rétention épogène lorsque l'hémoglobine dépasse 12 g / dL. CV Thérapie à une dose inférieure de 25% à la dose précédente lorsque l'hémoglobine diminue à moins comme 11 g / dL .

Arrêtez l'épogène s'il n'y a pas d'augmentation de l'hémoglobine atteint à une dose de 300 unités / kg pendant 8 semaines.

Patients atteints de chimiothérapie anticancéreuse

Initier l'épogène uniquement chez les patients atteints de chimiothérapie anticancéreuse si l'hémoglobine est inférieure à 10 g / dL et s'il y en a au moins deux d'autres mois de chimiothérapie planifiée.

Utilisez la dose d'épogène la plus faible pour éviter les globules rouges Transfusion sanguine.

Dose initiale recommandée

Adultes

• 150 unités / kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine Achèvement d'un cours de chimiothérapie ou
• 40 000 unités par voie sous-cutanée hebdomadaire jusqu'à ce qu'une soit terminée Cours de chimiothérapie.

Patients pédiatriques (5 à 18 ans)

• 600 unités / kg par voie intraveineuse par semaine jusqu'à la fin d'une Cours de chimiothérapie.

Réduction de dose

Réduisez la dose de 25% si

• L'hémoglobine augmente de plus de 1 g / dL toutes les 2 semaines Période ou
• L'hémoglobine atteint un niveau nécessaire pour éviter les globules rouges Transfusion sanguine.

Retenir la dose lorsque l'hémoglobine dépasse un niveau nécessaire éviter la transfusion de RBC. Réinitialiser une dose 25% en dessous de la dose précédente si L'hémoglobine approche d'un niveau où des transfusions de RBC peuvent être nécessaires.

Augmentation de la dose

Après les 4 premières semaines de thérapie épogène, si L'hémoglobine augmente de moins de 1 g / dL et reste inférieure à 10 g / dL, augmente Dose:

• 300 unités / kg trois fois par semaine chez l'adulte ou
• 60 000 unités par semaine chez l'adulte
• 900 unités / kg (maximum 60 000 unités) par semaine en pédiatrie Les patients

Après 8 semaines de traitement, s'il n'y a pas de réponse comme mesuré par les niveaux d'hémoglobine ou si des transfusions de RBC sont toujours nécessaires pour ajuster l'épogène.

Patients en chirurgie

Les thérapies épogènes recommandées sont:

• 300 unités / kg par jour par voie sous-cutanée pour un total de 15 jours: administré quotidiennement pendant 10 jours avant l'opération, le jour de l'opération et pendant 4 jours Quelques jours après l'opération.
• 600 unités / kg par voie sous-cutanée en 4 doses administrées 21, 14 et 7 jours avant l'opération et le jour de l'opération.

Une prophylaxie de la thrombose veineuse profonde est recommandée Thérapie épogène.

Préparation et administration

• ne secouez pas. N'utilisez pas d'épogène secoué ou Geler.
• Protégez les flacons de la lumière.
• Les médicaments parentéraux doivent être visuels Particules et décoloration avant administration. N'en utilisez pas Flacons avec des particules ou une décoloration.
• Éliminer les parties inutilisées d'épogène sans conservation Flacons. Ne rentrez pas dans des flacons sans conservateur.
• Conserver les parties inutilisées de l'épogène dans des flacons multidoses 36 ° F à 46 ° F (2 ° C à 8 ° C). Jeter 21 jours après la première entrée.
• ne pas diluer. Ne mélangez pas avec d'autres solutions médicamenteuses sauf pour l'admixage comme décrit ci-dessous:
  L'épogène sans conservateur des flacons unidoses peut être ajouté dans une seringue avec injection bactériostatique de chlorure de sodium à 0,9%, USP, avec de l'alcool benzylique 0,9% (solution saline bactériostatique) dans un rapport de 1: 1 avec technique aseptique l'administration. Ne mélangez pas l'épogène avec de la solution saline bactériostatique si Administration aux femmes enceintes et allaitantes, aux nouveau-nés et aux nourrissons.

Epogen est contre-indiqué chez les patients avec:

• hypertension non contrôlée
• Aplasie des globules rouges purs (PRCA) qui commence après le traitement avec épogène ou d'autres médicaments protéiques érythropoïétines
• Réactions allergiques sévères à l'épogène

Epogen à partir de flacons multidoses contient de l'alcool benzylique et est contre-indiqué dans:

• Nouveau-nés, nourrissons, femmes enceintes et allaitantes.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Erhöhte Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall Und Thromboembolie

• in kontrollierten klinischen Studien von Patienten mit CKD Vergleich höherer hämoglobinziele (13 -14 g / dL) mit niedrigeren Zielen (9 -11.3 g / dL), Epogen und andere ESAs erhöht das Risiko von Tod, Myokardinfarkt Infarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Thrombose der Hämodialyse gefäßzugang und andere thromboembolische Ereignisse in den höheren Zielgruppen.
• Verwendung von ESAs zur Bestimmung eines hämoglobinspiegels von mehr als 11 g / dL erhöht das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen und hat nicht nachweislich zusätzlicher nutzen. Verwenden Vorsicht bei Patienten mit koexistierenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfall. Patienten mit CKD und einem unzureichenden Hämoglobin das ansprechen auf die ESA-Therapie kann ein noch höheres Risiko für kardiovaskuläre Reaktionen haben und Mortalität als andere Patienten. Eine rate von Hämoglobin, Anstieg von mehr als 1 g / dL über 2 Wochen können zu diesen Risiken beitragen.
• in kontrollierten klinischen Studien von Krebspatienten, Epogen und andere ESAs erhöhten das Risiko für Tod und schwere Nebenwirkungen kardiovaskuläre Reaktionen. Zu diesen Nebenwirkungen gehörten Myokardinfarkt Infarkt und Schlaganfall.
• in kontrollierten klinischen Studien erhöhte ESAs das Risiko von Tod bei Patienten, die sich einer Koronararterien-bypass-Transplantation (CABG) Unterziehen und das Risiko einer tiefen Venenthrombose (DVT) bei orthopädischen Patienten Verfahren.

Das design und die Gesamtergebnisse der 3 großen Studien der Vergleich von höheren und niedrigeren hämoglobinzielen ist in Tabelle 1 dargestellt.max. Untere (g/dL) 14.0 vs. 10.0 13.5 vs. 11.3 13.0 vs. ≥ 9.0 Median (Q1, Q3) Erreicht Hämoglobinspiegel (g/dL) 12.6 (11.6, 13.3) vs. 10.3 (10.0, 10.7) 13.0 (12.2, 13.4) vs. 11.4 (11.1, 11.6) 12.5 (12.0, 12.8) vs. 10.6 (9.9, 11.3) Primärer Endpunkt all-Ursache Mortalität oder nonfatale MI Mortalität, MI, Krankenhausaufenthalt wegen CHF oder Schlaganfall Mortalität, MI, Myokardischämie, Herzinsuffizienz und Schlaganfall Gefahrenverhältnis oder Relatives Risiko (95% CI) 1.28 (1.06 - 1.56) 1.34 (1.03 - 1.74) 1.05 (0.94 - 1.17) Ungünstiges Ergebnis für Höhere Zielgruppe Mortalität aller Ursachen Mortalität aller Ursachen Strich Gefahrenverhältnis oder Relatives Risiko (95% CI) 1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 -2.27) 1.92 (1.38 -2.68)

Patienten Mit Chronischer Nierenerkrankung

Normale Hämatokrit-Studie (NHS): Eine prospektive, randomisierte, open-label-Studie an 1265 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf Dialyse mit dokumentierte Hinweise auf kongestive Herzinsuffizienz oder ischämische Herzkrankheit waren entwickelt, um die Hypothese zu testen, dass ein höherer zielhämatokrit (Hct) Ergebnis in verbesserten Ergebnissen im Vergleich zu einem niedrigeren Ziel Hct. In dieser Studie, die Patienten wurden randomisiert zu epoetin alfa Behandlung gezielt auf eine Wartung Hämoglobin entweder 14 ± 1 g/dL oder 10 ± 1 g/dL. Der Prozess wurde vorzeitig beendet mit nachteiligen sicherheitsbefunden höherer Mortalität im hohen hämatokritziel Gruppe. Höhere Mortalität (35% vs. 29%) wurde für die randomisierten Patienten beobachtet zu einem Ziel-Hämoglobin 14 g/dL als für die Patienten randomisiert auf ein Ziel Hämoglobin von 10 g/dL. Für die gesamtmortalität ist die HR=1.27; 95% CI (1.04, 1.54); p=0,.018. Die Inzidenz nicht-tödlicher Myokardinfarkt, vaskulärer Zugang Thrombose und andere thrombotische Ereignisse war auch höher in der randomisierten Gruppe zu einem Ziel-Hämoglobin 14 g/dL.

CHOR: EINE randomisierte, prospektive Studie, 1432 Patienten mit Anämie aufgrund von CKD, die sich keiner Dialyse unterzog und die nicht zuvor erhaltene epoetin alfa-Therapie wurden randomisiert zu epoetin alfa Behandlung mit einer erhaltungshämoglobinkonzentration von entweder 13.5 g/dL oder 11.3 g/dL. Die Studie wurde vorzeitig mit nachteiligen sicherheitsbefunden beendet. Ein großes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz) trat bei 125 der 715 auf Patienten (18%) in der höheren hämoglobingruppe im Vergleich zu 97 der 717 Patienten (14%) in der niedrigeren Hämoglobin-Gruppe [hazard ratio (HR) 1.34, 95% CI: 1.03, 1.74; p = 0,.03].

TREAT: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, prospektive Studie mit 4038 Patienten mit: CKD nicht auf Dialyse (eGFR von 20 – 60 mL / min), Anämie (hämoglobinspiegel & le; 11 g / dL) und Typ-2-diabetes mellitus, Patienten wurden randomisiert entweder darbepoetin alfa-Behandlung oder ein passendes placebo. Patienten der Placebogruppe erhielten auch darbepoetin alfa wenn Ihre hämoglobinspiegel unter 9 g/dL Lagen. Die versuchsziele waren: demonstrieren Sie den nutzen von darbepoetin alfa Behandlung der Anämie zu einem Ziel hämoglobinwert von 13 g/dL, im Vergleich zu einer “placebo” Gruppe, durch Reduzierung das auftreten eines der beiden primären Endpunkte: (1) ein composite kardiovaskulärer Endpunkt der gesamtmortalität oder eines bestimmten kardiovaskulären Ereignis (Myokardischämie, CHF, MI und CVA) oder (2) ein zusammengesetzter nierenendpunkt von allen-verursachen Mortalität oder progression zu Endstadium Nierenerkrankung. Gesamt Risiken für jeden der beiden primären Endpunkte (das Herz-Kreislauf - die Nierenfunktion) wurden mit der Behandlung mit darbepoetin alfa nicht reduziert (siehe Tabelle 1), aber das Schlaganfallrisiko wurde in der darbepoetin alfa-behandelte Gruppe gegenüber der placebo-Gruppe: annualisierter Schlaganfall rate 2.1% vs. 1.1% bzw. HR 1.92; 95% CI: 1.38, 2.68; p < 0.001. Das relative Schlaganfallrisiko war bei Patienten mit einer Vorerkrankung besonders hoch Schlaganfall: annualisierte schlaganfallrate 5.2% in der mit darbepoetin alfa behandelten Gruppe und 1.9% in der placebo-Gruppe, HR 3.07; 95% CI: 1.44, 6.54. Auch unter darbepoetin alfa-behandelte Probanden mit einer früheren krebsgeschichte, es gab mehr Todesfälle aufgrund aller Ursachen und mehr Todesfälle als aufgrund von Krebs, im Vergleich mit der Kontrollgruppe.

Patienten Mit Krebs

Eine erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Reaktionen, einige schwere und lebensbedrohliche, trat bei Patienten mit Krebs behandelt mit ESA.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie (Studie 2 in Tabelle 2 ) von 939 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, der Chemotherapie erhält, Patienten erhielten entweder wöchentliches epoetin alfa oder placebo für bis zu einem Jahr. Diese Studie wurde entwickelt, um zu zeigen, dass das überleben war überlegen, als epoetin alfa zur Vorbeugung von Anämie verabreicht wurde (siehe Hämoglobin zwischen 12 und 14 g/dL oder Hämatokrit zwischen 36% und 42%). Diese Studie wurde vorzeitig beendet, wenn Zwischenergebnisse gezeigt höhere Mortalität nach 4 Monaten (8.7% vs. 3.4%) und eine höhere Sterblichkeitsrate thrombotischen Reaktionen (1.1% vs. 0.2%) in den ersten 4 Monaten der Studie unter Patienten, die mit epoetin alfa behandelt wurden. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen, bei der Zeitpunkt des studienabbruchs war das 12-Monats-überleben im epoetin alfa niedriger Gruppe als in der placebo-Gruppe (70% vs. 76%; HR 1.37, 95% CI: 1.07, 1.75; p = 0.012).

Operierende Patienten

Eine erhöhte Inzidenz von tiefen Venenthrombosen (DVT) bei Patienten, die epoetin alfa erhielten und sich chirurgischen orthopädischen Eingriffen Unterziehen, wurden zeigen. In einer randomisierten, kontrollierten Studie, 680 Erwachsene Patienten, die keine prophylaktische Antikoagulation erhalten und sich Wirbelsäulenchirurgie, wurden randomisiert auf 4 Dosen von 600 Einheiten/kg epoetin alfa (7, 14, und 21 Tage vor der Operation, und der Tag der Operation) und Standard der Pflege (SOC) Behandlung (n = 340) oder zur alleinigen Behandlung (n = 340). Eine höhere Inzidenz von DVTs, bestimmt entweder durch Farbfluss-duplex-Bildgebung oder durch klinische Symptome, wurde in der epoetin alfa-Gruppe beobachtet (16 [4.7%] Patienten) im Vergleich zum Der SOC-Gruppe (7 [2.1%] Patienten). Zusätzlich zu den 23 Patienten mit DVTs in der primäranalyse enthalten, 19 [2.8%] Patienten (n = 680) erlebten 1 andere thrombovaskuläre Ereignisse (TVE) jeweils (12 [3.5%] in der epoetin alfa-Gruppe und 7 [2.1%] in der SOC-Gruppe). Tiefe Venenthrombose Prophylaxe ist stark empfohlen, wenn ESAs zur Reduktion allogener RBC-Transfusionen verwendet werden bei chirurgischen Patienten.

Erhöhte Mortalität wurde in einer randomisierten, placebokontrollierte Studie von Epogen bei Erwachsenen Patienten, die CABG unterzogen wurden Chirurgie (7 Todesfälle bei 126 Patienten randomisiert zu Epogen versus keine Todesfälle unter 56 Patienten, die placebo erhielten). Vier dieser Todesfälle ereigneten sich in diesem Zeitraum der Studie drug administration und alle 4 Todesfälle wurden im Zusammenhang mit thrombotischen anl.

erhöhte Mortalität Und / Oder Erhöhtes Tumorrisiko Progression Oder Rezidiv Bei Patienten Mit Krebs

ESAs führten zu einer verminderten lokoregionalen Kontroll - / progressionsfreies überleben (PFS) und / oder Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 2).

Nebenwirkungen auf PFS und / oder OS wurden in Studien beobachtet von Patienten, die eine Chemotherapie gegen Brustkrebs erhalten (Studien 1, 2 und 4), lymphoide Malignität (Studie 3) und Gebärmutterhalskrebs (Studie 5); bei Patienten mit Fortgeschrittener Kopf-Hals-Krebs, der eine Strahlentherapie erhält (Studien 6 und 7); und bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder verschiedenen Malignomen, die erhielten keine Chemotherapie oder Strahlentherapie (Studien 8 und 9).

Tabelle 2: Randomisierte, Kontrollierte Studien mit Verminderter Überleben und / oder Verminderte Lokoregionale Kontrolle

Verringertes Gesamtüberleben

Studie 2 wurde im vorherigen Abschnitt beschrieben. Mortalität nach 4 Monaten (8,7% vs. 3,4%) war signifikant höher im epoetin alfa arm. Die häufigste Ermittler-zugeschriebene Ursache der Tod innerhalb der ersten 4 Monate war krankheitsprogression; 28 von 41 Todesfällen in der epoetin alfa-arm und 13 von 16 Todesfällen im placebo-arm wurden zugeschrieben auf Krankheitsprogression. Ermittler-bewertete Zeit bis zur Tumorprogression war nicht unterschiedlich zwischen den 2 Gruppen. Überleben nach 12 Monaten war signifikant niedriger in der epoetin alfa-arm (70% vs. 76%; HR 1.37, 95% CI: 1.07, 1.75; p = 0,012).

Studie 3 war eine randomisierte Doppelblindstudie (darbepoetin alfa vs. placebo) bei 344 anämischen Patienten mit lymphatischer Malignität durchgeführt. Chemotherapie. Mit einem medianen follow-up von 29 Monaten, gesamtmortalitätsraten signifikant höher bei randomisierten Patienten mit darbepoetin alfa als im Vergleich zu placebo (HR 1.36, 95% CI: 1.02, 1.82).

Studie 8 war eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie (epoetin alfa vs. placebo) bei Patienten mit Fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lunge Krebs, der nur eine palliative Strahlentherapie oder keine aktive Therapie erhielt, wurde behandelt mit epoetin alfa, um hämoglobinspiegel zwischen 12 und 14 zu erreichen und aufrechtzuerhalten g/dL. Nach einer Zwischenanalyse von 70 Patienten (geplant 300 Patienten), einen signifikanten Unterschied im überleben zugunsten der Patienten in der placebo-arm der Studie wurde beobachtet (medianes überleben 63 vs. 129 Tage; HR 1.84; p = 0,04).

Studie 9 war eine randomisierte Doppelblindstudie (darbepoetin alfa vs. placebo) bei 989 anämischen Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, weder empfangen oder planen, Chemotherapie oder Strahlentherapie zu erhalten. Es gab keine Hinweise auf eine statistisch signifikante Reduktion des patientenanteils empfangen von RBC-Transfusionen. Das Mediane überleben war im darbepoetin kürzer alfa-Behandlungsgruppe als in der placebo-Gruppe (8 Monate vs. 10,8 Monate; HR 1.30, 95% CI: 1.07, 1.57).

Verringertes Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben

Studie 1 war eine randomisierte, offene, multizentrische Studie bei 2.098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, die erste Linie oder zweite Linie Chemotherapie. Dies war eine nicht-minderwertigkeitsstudie, die ausschließen sollte ein 15% iger risikoanstieg bei der Tumorprogression oder dem Tod von epoetin alfa plus standard Pflege (SOC) im Vergleich zu SOC allein. Das Mediane progressionsfreie überleben (PFS) pro Ermittler Beurteilung der progression der Erkrankung Betrug 7.Jeweils 4 Monate arm (HR 1.09, 95% CI: 0.99, 1.20), Angabe, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Zum Zeitpunkt des klinischen Datenabschnitts wurden 1337 Todesfälle gemeldet. Median insgesamt ist das überleben in der epoetin alfa plus SOC-Gruppe Betrug 17.2 Monate im Vergleich zu 17.4 Monate in der SOC allein Gruppe (HR 1.06, 95% CI: 0.95, 1.18). Es gab mehr Todesfälle durch Fortschreiten der Krankheit im epoetin alfa plus SOC-arm (59% vs. 56%) und mehr thrombotische vaskuläre Ereignisse im epoetin alfa plus SOC-arm (3% vs. 1%).

Studie 4 war eine randomisierte, offene, kontrollierte, Fakultät design Studie, in der darbepoetin alfa wurde verabreicht, um zu verhindern, dass Anämie bei 733 Frauen, die eine neo-adjuvante Brustkrebsbehandlung erhalten. Endgültig die Analyse wurde nach einem medianen follow-up von etwa 3 Jahren durchgeführt. Der 3-Jahres-überlebensrate war geringer (86% vs. 90%; HR 1.42, 95% CI: 0.93, 2.18) und die 3-Jahres-rezidivfreie überlebensrate war niedriger (72% vs. 78%; HR 1.33, 95% CI: 0,99, 1,79) im mit darbepoetin alfa behandelten arm im Vergleich zum Kontrollarm.

Studie 5 war eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie das sind 114 der geplanten 460 gebärmutterhalskrebspatienten. Chemotherapie und Strahlentherapie. Die Patienten wurden randomisiert, um epoetin alfa zu erhalten zur Aufrechterhaltung von Hämoglobin zwischen 12 und 14 g / dL oder zur RBC-transfusionsunterstützung als benötigen. Die Studie wurde vorzeitig beendet durch eine Erhöhung thromboembolische Nebenwirkungen bei mit epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrolle (19% ). 9%). Sowohl lokale Rezidive (21% vs. 20%) und Fernen Wiederholung (12% ). 7%) waren häufiger bei mit epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrolle. Progressionsfreies überleben nach 3 Jahren war in der epoetin alfa-behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrolle (59% vs. 62%; HR 1.06, 95% CI: 0.58, 1.91). Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren war bei dem mit epoetin alfa behandelten Patienten geringer Gruppe im Vergleich zur Kontrolle (61% vs. 71%; HR 1.28, 95% CI: 0.68, 2.42).

Studie 6 war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie in 351 Kopf-Hals-Krebs-Patienten, bei denen epoetin beta oder placebo verabreicht wurde erreichen Sie zielhämoglobine ≥ 14 und ≥ 15 g / dL für Frauen und Männer, jeweils. Das lokoregionale progressionsfreie überleben war signifikant kürzer bei Patienten, die mit epoetin beta (HR 1.62, 95% CI: 1.22, 2.14; p = 0,0008) mit medianen von 406 Tagen und 745 Tagen in den Armen von epoetin beta und placebo, jeweils. Das Gesamtüberleben war bei Patienten, die epoetin beta (HR 1.39, 95% CI: 1.05, 1.84; p = 0,02).

Verminderte Lokoregionale Kontrolle

Studie 7 war eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie durchgeführt bei 522 Patienten mit primärem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten (keine Chemotherapie), die randomisiert wurden erhalten Sie darbepoetin alfa, um den hämoglobinspiegel von 14 bis 15,5 g / dL oder no aufrechtzuerhalten darbepoetin alfa. Eine vorläufige Analyse durchgeführt, die auf 484 Patienten nachgewiesen diese lokoregionale Kontrolle nach 5 Jahren war bei Patienten signifikant kürzer empfangen von darbepoetin alfa (RR 1,44, 95% CI: 1.06, 1.96; p = 0,02). Gesamt das überleben war kürzer bei Patienten, die darbepoetin alfa erhielten (RR 1.28, 95% CI: 0.98, 1.68; p = 0,08).

Hypertonie

Epogen ist bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie. Nach Initiierung und titration von Epogen, ca.% von Patienten auf Dialyse erforderlich Einleitung oder Erhöhung der blutdrucksenkenden Therapie; hypertensive Enzephalopathie und Krampfanfälle wurden berichtet in Patienten mit CKD, die Epogen erhalten.

Hypertonie vor Beginn der Behandlung angemessen kontrollieren und während der Behandlung mit Epogen. Reduzieren oder zurückhalten Epogen, wenn Blutdruck wird schwer zu kontrollieren. Beraten Sie Patienten über die Bedeutung von compliance mit blutdrucksenkender Therapie und diätetischen Einschränkungen.

Anfälle

Epogen erhöht das Risiko von Anfällen bei Patienten mit CKD. Während der ersten Monate nach Beginn von Epogen, monitor Patienten suchen nach vorzeitigen neurologischen Symptomen. Patienten beraten Kontaktieren Sie Ihren Arzt für neu auftretende Anfälle, vorzeitige Symptome oder änderung der anfallshäufigkeit.

Mangel Oder Verlust Der Hämoglobin-Reaktion auf Epogen

Bei Mangel oder Verlust der Hämoglobin-Reaktion auf Epogen, initiieren Sie eine Suche nach ursächlichen Faktoren (Z. B. Eisenmangel, Infektion, Entzündung, Blutung). Wenn typische Ursachen für Mangel oder Verlust von Hämoglobin Antwort sind ausgeschlossen, bewerten für PRCA. Befolgen Sie in Abwesenheit von PRCA die dosierungsempfehlungen für das management von Patienten mit einer unzureichenden Hämoglobin-Reaktion auf die Epogen-Therapie.

Aplasie der Reinen Roten Blutkörperchen

Fälle von PRCA und schwerer Anämie, mit oder ohne andere Zytopenie, die nach der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen erythropoietin wurde bei Patienten berichtet, die mit Epogen behandelt wurden. Dies hat wurde vorwiegend bei Patienten mit CKD berichtet, die ESAs subkutan erhielten Verwaltung. PRCA wurde auch bei Patienten berichtet, die ESAs für Anämie im Zusammenhang mit hepatitis-C-Behandlung (eine Indikation, für die Epogen nicht ist genehmigen).

Wenn sich eine schwere Anämie und eine niedrige retikulozytenzahl entwickeln während der Behandlung mit Epogen, zurückhalten Epogen und bewerten Patienten für neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin. Kontakt Amgen (1-800-77-AMGEN) zu führen Sie assays zum binden und neutralisieren von Antikörpern durch. Dauerhaft einstellen Epogen bei Patienten, die PRCA nach der Behandlung mit Epogen oder anderen entwickeln erythropoietin-protein-Drogen. Wechseln Sie Patienten nicht zu anderen ESAs.

Schwere Allergische Reaktionen

Schwere allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Hautausschlag und Urtikaria können auftreten mit Epogen. Epogen sofort und dauerhaft absetzen und verabreichen geeignete Therapie, wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion Auftritt.

Schwere Hautreaktionen

Blasenbildung und Peeling der Haut Reaktionen einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Patienten berichtet, die mit ESAs behandelt wurden (einschließlich Epogen) in der postmarketing-Einstellung. Beenden Sie die epogentherapie sofort, wenn es wird eine schwere Hautreaktion wie SJS/TEN vermutet.

Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen durch Benzylalkohol Konservierungsmittel

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist kontraindiziert für den Einsatz bei Neugeborenen, Säuglingen, schwangeren und stillende Frauen. Mischen Sie außerdem Epogen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung (die auch Benzylalkohol enthält), wenn Verabreichung von Epogen an diese Patientenpopulationen.

Risiko von Infektionskrankheiten Durch Albumin (Mensch) Inhalt

Epogen enthält albumin, ein Derivat von menschlichem Blut. Basierend auf effektivem spenderscreening und Produkt Herstellungsverfahren, es trägt ein extrem entferntes Risiko für die übertragung von Viruserkrankung. Ein theoretisches Risiko für die übertragung von Creutzfeldt-Jakob Krankheit (CJD) gilt auch als extrem abgelegen. Keine Fälle von übertragung von Viruserkrankungen oder CJD wurden jemals für albumin identifiziert.

Dialysemanagement

Patienten können Anpassungen in Ihrer Dialyse benötigen Rezepte nach Beginn von Epogen. Patienten, die Epogen erhalten, können Folgendes benötigen erhöhte Antikoagulation mit heparin zur Verhinderung der Gerinnung des extrakorporaler Kreislauf während der Hämodialyse.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu Lesen Kennzeichnung (Medikamentenleitfaden und Gebrauchsanweisung).

Patienten informieren:

• der erhöhten mortalitätsrisiken, schwerwiegend kardiovaskuläre Reaktionen, thromboembolische Reaktionen, Schlaganfall und tumor Progression.
• um sich einer regelmäßigen blutdrucküberwachung zu Unterziehen, halten Sie sich an vorgeschriebene anti-hypertensive Regime und Folgen empfohlene Diät Zugangsbeschränkungen.
• um Ihren Gesundheitsdienstleister für neue-onset zu Kontaktieren neurologische Symptome oder änderung der Anfallsfrequenz.
• der Notwendigkeit regelmäßiger Labortests für Hämoglobin.
• Risiken sind mit Benzylalkohol bei Neugeborenen verbunden, Säuglinge, schwangere und stillende Frauen.

Weisen Sie Patienten an, die Epogen des selbst verabreichen:

• Wichtigkeit der Befolgung der Gebrauchsanweisung.
• Gefahren der Wiederverwendung von Nadeln, Spritzen oder nicht verwendeten Portionen von Einzeldosis-Fläschchen.
• Ordnungsgemäße Entsorgung gebrauchter Spritzen, Nadeln und unbenutzter Fläschchen und des vollen Behälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Das krebserzeugende Potenzial von Epogen wurde nicht bewerten.

Epogen war unter der getestete Bedingungen: Epogen war in der in vitro bakteriellen reverse mutation negativ assay (Ames-test), im in vitro mammalian cell gene mutation assay (die hypoxanthin-Guanin phosphoribosyltransferase [HGPRT] locus), in einem in vitro chromosomalen aberrationstest in Säugetierzellen und im in-vivo-Maus-Mikronukleus Assays.

Bei intravenöser Verabreichung an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung, und für Frauen durch den Beginn der implantation (bis schwangerschaftstag 7; die Dosierung wurde vor Beginn der Organogenese), Dosen von 100 und 500 Einheiten/kg / Tag von epogenese. Zunahme des präimplantationsverlusts, postimplantationsverlusts und Abnahme der Inzidenz von lebenden Föten. Es ist nicht klar, ob diese Effekte ein Medikament widerspiegeln Wirkung auf die gebärmutterumgebung oder auf den Uterus. Diese Tierische Dosis von 100 Einheiten / kg / Tag nähert sich die klinische empfohlene Anfangsdosis, abhängig von der behandlungsindikation des Patienten, kann aber niedriger sein als die klinische Dosis bei Patienten, deren Dosen angepasst wurden.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn Therapie mit Epogen ist während der Schwangerschaft erforderlich, verwenden Sie einen benzylalkoholfreien Formulierung (D. H. Einzeldosis-Durchstechflasche). Mischen Sie Epogen nicht mit bakteriostatika Kochsalzlösung bei der Verabreichung an schwangere Frauen, weil Sie Benzylalkohol enthält (siehe Klinische Überlegungen).

Die begrenzten verfügbaren Daten zur Verwendung von Epogen bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend, um ein medikamentös bedingtes Risiko für Nebenwirkungen zu bestimmen Entwicklungsergebnisse. Bei tierischer Fortpflanzungs - und entwicklungstoxizität Studien, nachteilige fetale Wirkungen einschließlich Embryo-fetalen Tod, skelettanomalien, und wachstumsdefekte traten auf, wenn schwangere Ratten epoetin alfa in Dosen erhielten Annäherung der klinischen empfohlenen anfangsdosen (siehe Daten). Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von Epogen-Einzeldosis-Fläschchen für die Mutter und mögliche Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Epogen an eine schwangere Frau.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben eine hintergrund Risiko von Geburtsfehlern, Verlust oder anderen nachteiligen Folgen. In den USA Allgemeine Bevölkerung, die geschätzten hintergrundrisiken von schwerwiegenden Geburtsfehlern und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20%, jeweils.

Klinische Überlegungen

Fetale/Neonatale Nebenwirkungen

Die mehrfachdosis-Fläschchen von Epogen enthalten Benzylalkohol. Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht Reaktionen und Tod bei intravenöser Verabreichung an Neugeborene und Säuglinge. Es gibt ein Potenzial für ähnliche Risiken für Föten, die Benzylalkohol in der Gebärmutter ausgesetzt sind.

Daten

Menschliche Daten

Es gibt Berichte über schwangere Frauen mit Anämie allein oder Anämie im Zusammenhang mit schweren Nierenerkrankungen und anderen hämatologischen Erkrankungen, die erhalten Epogen. Polyhydramnion und intrauterine wachstumsbeschränkung waren berichtet bei Frauen mit chronischer Nierenerkrankung, die mit einer erhöhtes Risiko für diese nachteiligen schwangerschaftsergebnisse.

Aufgrund der begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften und mehrfacher verwirrende Faktoren (wie zugrunde liegende mütterliche Bedingungen, andere mütterliche Medikamente und schwangerschaftszeitpunkt der Exposition), diese veröffentlichten Fallberichte und Studien schätzen nicht zuverlässig die Häufigkeit, Anwesenheit oder Abwesenheit von unerwünschte Ergebnisse.

Tierdaten

Wenn Ratten Epogen in Dosen größer oder gleich erhielten zu 100 Einheiten / kg / Tag während der Paarung und durch frühe Schwangerschaft (Dosierung gestoppt vor der Organogenese) gab es leichte Erhöhungen der Inzidenz von Prä-und postimplantationsverlust und eine Abnahme der lebenden Föten in Gegenwart von mütterlicher Toxizität (rote Gliedmaßen/pinna, fokale milzkapseltoxizität, erhöhte organgewichte). Dieses Tier Dosis von 100 Einheiten/kg/Tag kann Ungefähre klinische empfohlene Anfangsdosis, abhängig von der Behandlung Indikation. Wenn schwangere Ratten und Kaninchen intravenöse Dosen von bis zu 500 mg/kg / Tag Epogen nur während der Organogenese (gestationstage 7 bis 17 in Ratten und schwangerschaftstage 6 bis 18 bei Kaninchen), keine teratogenen Wirkungen waren bei den Nachkommen beobachtet. Die Nachkommen (F1-generation) der behandelten Ratten wurden postnatal beobachtet; Ratten der F1-generation erreichten die Reife und wurden gepaart; keine epogenbedingten Effekte waren für Ihre Nachkommen offensichtlich (F2 generation Föten).

Wenn schwangere Ratten Epogen in Dosen von 500 erhielten Einheiten / kg / Tag spät in der Schwangerschaft (nach der Periode der Organogenese ab Tag 17 der Schwangerschaft durch Tag 21 der Laktation), zeigten Welpen verringerte Anzahl von Schwanzwirbel, verminderte körpergewichtszunahme und verzögertes auftreten von bauchhaar, augenlidöffnung und Ossifikation in Gegenwart von mütterlicher Toxizität (rote Gliedmaßen/pinna, erhöhte organgewichte). Dieses Tier Dosis-level von 500 U / kg / Tag ist etwa das Fünffache der klinischen empfohlenen Anfangsdosis abhängig von der behandlungsindikation des Patienten.

Stillzeit

Risikoübersicht

Epogen von multiple-Dosis-Fläschchen enthält Benzylalkohol und ist bei stillenden Frauen kontraindiziert. Raten Sie einer stillenden Frau, mindestens 2 Jahre lang nicht zu stillen Wochen nach der letzten Dosis.Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde assoziiert mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Tod bei intravenöser Verabreichung an Neugeborene und Kleinkinder. Es gibt ein Potenzial für ähnliche Risiken für Säuglinge, die Benzylalkohol durch den Menschen ausgesetzt sind Milch.

Mischen Sie Epogen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung. Benzylalkohol, wenn Epogen einer stillenden Frau verabreicht wird.

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Epogen in der Muttermilch die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milch Produktion. Endogenes Erythropoetin ist jedoch in der Muttermilch vorhanden. Da viele Medikamente in der Muttermilch vorhanden sind, sollte Vorsicht walten gelassen werden, wenn Epogen aus Einzeldosis-Fläschchen wird einer stillenden Frau verabreicht.

Pädiatrische Anwendung

Die mehrfachdosis-Fläschchen sind mit benzyl formuliert Alkohol und sind für den Einsatz bei Neugeborenen und Säuglingen kontraindiziert. Wenn eine Therapie mit Epogen benötigt wird in Neugeborene und Kleinkinder, verwenden Sie die Einzeldosis-Durchstechflasche, die ein Benzylalkohol-frei ist Formulierung. Mischen Sie die Einzeldosis-Fläschchen nicht mit bakteriostatischer Kochsalzlösung, wenn Verabreichung von Epogen an Neugeborene oder Säuglinge, da es Benzylalkohol enthält.

Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich tödlicher Reaktionen und die “keuchend Syndrom” trat bei Frühgeborenen und Säuglingen in der neonatale Intensivstation, die benzylalco enthaltende Medikamente erhielt

Effets secondaires

Les effets secondaires graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette:

• Augmentation de la mortalité, infarctus du myocarde, AVC et Thromboembolie
• mortalité accrue et / ou risque accru de tumeur progression ou récidive chez les patients cancéreux
• Hypertension
• Convulsions
• PRCA
• Réactions allergiques graves
• Réactions cutanées sévères

Expérience d'étude clinique

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux dans les essais cliniques d'autres médicaments et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients atteints d'insuffisance rénale chronique

Patients adultes

Trois études en double aveugle contrôlées contre placebo, y compris 244 patients atteints de CKD sous dialyse ont été utilisés pour identifier les effets secondaires pour l'épogène. Dans ces études, l'âge moyen des patients était de 48 ans (fourchette: 20 jusqu'à 80 ans). Cent trente-trois (55%) patients étaient des hommes. Les courses la distribution était la suivante: 177 (73%) patients étaient blancs, 48 (20%) patients étaient noirs, 4 (2%) patients étaient asiatiques, 12 (5%) patients étaient différents et raciaux 3 (1%) patients manquaient d'informations.

Deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, y compris 210 patients atteints de CKD non dialysés ont été utilisés pour traiter les indésirables Réactions à l'épogène. Dans ces études, l'âge moyen des patients était de 57 ans (Plage: 24 à 79 ans). Cent vingt et un (58%) patients étaient des hommes. La distribution de la race était la suivante: 164 (78%) patients étaient blancs, 38 (18%) les patients étaient noirs, 3 (1%) patients étaient asiatiques, 3 (1%) patients étaient différents et cette information manquait pour 2 (1%) patients.

Les effets secondaires avec une incidence rapportée de ≥ 5% chez les patients traités par épogène et cela dans un ≥ 1% plus élevé La fréquence que chez les patients sous placebo est indiquée dans le tableau suivant:

Tableau 3: Effets secondaires chez les patients atteints d'IRC Dialyse

Un effet secondaire grave supplémentaire moins de 5% des patients dialysés traités par l'époétine alfa et plus que le placebo était une thrombose (2,7% d'épogène et 1% de placebo).

Les effets secondaires avec une incidence rapportée de ≥ 5% chez les patients traités par épogène et cela dans un ≥ 1% plus élevé La fréquence que chez les patients sous placebo est indiquée dans le tableau suivant:

Tableau 4: Effets secondaires Pas sur les patients atteints de CKD Dialyse

Effets indésirables graves supplémentaires survenus moins de 5% des patients traités par l'époétine alfa sans dialyse et plus de le placebo était un érythème (0,8% d'épogène et 0% de placebo) et un infarctus du myocarde (0,8% d'épogène et 0% de placebo).

Patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques atteints de CKD sous dialyse, le modèle les effets secondaires se sont révélés similaires à ceux des adultes.

Patients traités par la zidovudine avec infection par le VIH

Au total, 297 patients traités par zidovudine L'infection à VIH a été examinée dans 4 études contrôlées contre placebo. Un total de 144 (48%) Les patients ont été assignés au hasard pour recevoir de l'épogène et 153 (52%) patients ont été assignés au hasard pour obtenir un placebo. Epogen a été administré en doses entre 100 et 200 unités / kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine pendant 12 semaines maximum.

Un total de 141 pour les groupes de traitement épogène combinés (98%) hommes et 3 (2%) femmes âgées de 24 à 64 ans étaient inscrits. La distribution de race des groupes de traitement épogène combinés était la suivante: 129 (90%) blancs, 8 (6%) noirs, 1 (1%) asiatiques et 6 (4%) autres.

Max

Les données ci-dessous, dans l'étude C1, 16 semaines, étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec 344 patients souffrant d'anémie Secondaire à la chimiothérapie. 333 patients pouvaient être évalués Sécurité; 168 patients sur 174 (97%) randomisés pour épogéné ont reçu au moins 1 dose Médicament d'étude et 165 des 170 patients (97%) randomisés pour un placebo reçus à au moins 1 dose placebo. Pour le groupe de traitement épogène une fois par semaine, un total de 76 Les hommes (45%) et 92 femmes (55%) âgés de 20 à 88 ans ont été traités. La distribution de race du groupe de traitement épogène était de 158 blancs (94%) et 10 noir (6%). Epogen a été administré une fois par semaine pendant une moyenne de 13 semaines à une dose de 20 000 à 60 000 UI par voie sous-cutanée (fraude à la dose hebdomadaire moyenne 49 000 UI).

Max

Quatre cent soixante et un patients qui ont subi des sous-épingles majeures la chirurgie orthopédique a été examinée dans une étude contrôlée contre placebo (S1) et a étude de dose comparative (2 schémas posologiques, S2). Il y avait au total 358 patients assigné au hasard pour obtenir de l'épogène, et 103 (22%) patients étaient au hasard affecté à l'obtention du placebo. Epogen a été administré quotidiennement à une dose de 100 bis 300 UI / kg par voie sous-cutanée pendant 15 jours ou à 600 UI / kg une fois par semaine pendant 4 semaines.

Un total de 90 pour les groupes de traitement épogène combinés (25%) et 268 (75%) femmes âgées de 29 à 89 ans étaient inscrites. La distribution de race des groupes de traitement épogène combinés était la suivante: 288 (80%) blancs, 64 (18%) noirs, 1 (<1%) asiatiques et 5 (1%) autres.

Max.
_bL'étude a inclus des patients subissant une chirurgie orthopédique avec Epogen 600 U / kg par semaine pendant 4 semaines ou 300 U / kg par jour pendant 15 jours.
_cLes TVP ont été déterminées par les symptômes cliniques.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'épogène après approbation. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille dangereuse, ce n'est pas toujours possible estimer de manière fiable votre fréquence ou établir une relation causale avec les médicaments Exposition.

• Convulsions
• PRCA
• Réactions allergiques graves
• Réactions au site d'injection, y compris irritation et douleur
• Porphyrie
• Réactions cutanées sévères

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel pour l'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement la sensibilité et la spécificité du test. De plus, le observé Incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencé par divers facteurs, y compris la méthodologie de test, l'échantillon Manipulation, moment de l'échantillonnage, médicaments d'accompagnement et sous-jacents Maladie. Pour ces raisons, comparez l'incidence des anticorps contre l'époétine alfa avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut l'être trompeur.

Anticorps neutralisants contre l'époétine alfa qui réagissent de manière croisée avec l'érythropoïétine endogène et d'autres ASE peut conduire à un PRCA ou sévère Anémie (avec ou sans autre cytopénie).

Aperçu des risques

Epogène des flacons à doses multiples contient de l'alcool benzylique et est contre-indiqué chez la femme enceinte. Si Un traitement par épogène est nécessaire pendant la grossesse, utilisez-en un sans alcool benzylique Formulation (flacon dose unique de D.H.). Ne mélangez pas l'épogène avec la bactériostatique Solution saline lorsqu'elle est administrée à des femmes enceintes car elle contient de l'alcool benzylique (voir Considérations cliniques).

Les données limitées disponibles sur l'utilisation de l'épogène chez la femme enceinte Les femmes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque lié aux effets secondaires lié à la drogue Résultats de développement. Avec toxicité pour la reproduction et le développement des animaux Études, effets fœtaux indésirables, y compris la mort embryo-fœtale, anomalies squelettiques et des défauts de croissance sont survenus lorsque des rates gravides ont reçu de l'époétine alfa à doses Approximation des doses de départ cliniques recommandées (voir Données). Considérez les avantages et les risques des surfaces épogènes à dose unique pour la mère et risques possibles pour le fœtus lors de la prescription d'épogène à une femme enceinte.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risques de fond estimés de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Effets secondaires fœtaux / néonatals

Les flacons à doses multiples d'épogène contiennent de l'alcool benzylique. L'alcool benzylique conservateur a été associé à des effets secondaires graves Réactions et décès par administration intraveineuse aux nouveau-nés et aux nourrissons. Il y en a un Potentiel de risques similaires pour les fœtus exposés à l'alcool benzylique dans l'utérus.

Données

Données humaines

Des cas de femmes enceintes souffrant d'anémie seules ou Anémie associée à une maladie rénale sévère et à d'autres troubles hématologiques recevoir l'épogène. Les restrictions de croissance du polyhydramnion et de l'intrautérine l'étaient signalé chez les femmes atteintes d'une maladie rénale chronique qui en avaient une risque accru pour ces résultats de grossesse défavorables.

En raison du nombre limité de grossesses exposées et de multiples facteurs de confusion (tels que les conditions maternelles sous-jacentes, d'autres maladies maternelles Médicaments et date d'exposition de la grossesse), ces rapports de cas publiés et les études n'estiment pas de manière fiable la fréquence, la présence ou l'absence de résultats indésirables.

Données animales

Lorsque les rats ont reçu des doses supérieures ou égales à l'épogène à 100 unités / kg / jour pendant l'accouplement et arrêté par une grossesse précoce (dosage avant l'organogenèse), l'incidence de Perte avant et après implantation et diminution des fœtus vivants dans le présent de toxicité maternelle (membres rouges / penna, toxicité des capsules de lait focal, augmentation du poids des organes). Cette dose animale de 100 unités / kg / jour peut Dose initiale clinique recommandée approximative, selon le traitement Indication. Lorsque les rats et les lapins gravides ont des doses intraveineuses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour d'épogène uniquement pendant l'organogenèse (stade 7 à 17 in Les rats et les jours de grossesse 6 à 18 chez le lapin) n'étaient pas des effets tératogènes observé chez la progéniture. La progéniture (génération F1) des rats traités ont été observés postnatalement; Les rats de la génération F1 ont atteint leur maturité et ont été jumelés; aucun effet lié à l'épogène n'était évident pour votre progéniture (F2 fœtus de génération).

Lorsque des rates gravides ont reçu 500 doses d'épogène Unités / kg / jour de retard dans la grossesse (après la période d'organogenèse du jour 17 grossesse au jour 21 de la lactation), les chiots ont montré un nombre réduit de Vertébrés à queue, diminution du gain de poids corporel et retard de présence de poils du ventre, ouverture des yeux et ossification en présence de la maternelle Toxicité (membres rouges / pinca, poids accru des organes). Ce niveau de dose animale de 500 U / kg / jour est environ cinq fois la dose initiale clinique recommandée selon l'indication du traitement du patient.

une surdose d'épogène peut être des taux d'hémoglobine supérieurs à la niveau souhaité, avec arrêt ou réduction de Épogendose et / ou avec phlébotomie comme indiqué cliniquement. Des cas d'hypertension sévère ont été observés après une surdose avec des SEEE.

Epogen augmente le nombre de réticulocytes en 10 jours Introduction suivie d'une augmentation du nombre de globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite généralement dans les 2 à 6 semaines. L'augmentation du taux d'hémoglobine varie entre les deux Patients et est administré en fonction de la dose d'épogène. Pour correction Aucune réaction biologique majeure n'est observée par anémie chez les patients hémodialysés à des doses de plus de 300 unités / kg 3 fois par semaine.

L'élimination se fait chez les adultes et les patients pédiatriques atteints de CKD Demi-vie (t½) de l'érythropoïétine plasmatique après administration intraveineuse de Epogen variait de 4 à 13 heures. Après administration sous-cutanée, Cmax atteint dans les 5 à 24 heures. Le t½ chez les patients adultes atteints de créatinine sérique supérieur à 3 mg / dL était similaire entre ceux qui ne sont pas sous dialyse et ceux-ci maintenu en dialyse. Les données pharmacocinétiques n'en montrent aucune évidente Différence d'épogène t½ chez les patients adultes de plus de 65 ans ou moins.

Une étude pharmacocinétique comparant 150 unités / kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine jusqu'à 40 000 unités de schéma posologique hebdomadaire sous-cutané était pendant 4 semaines chez des sujets sains (n = 12) et pendant 6 semaines patients atteints de cancer anémique (n = 32) qui reçoivent une chimiothérapie cyclique. Il n'y en avait pas Accumulation d'érythropoïétine sérique selon les 2 schémas posologiques du Temps d'étude. Le régime hebdomadaire de 40 000 unités avait une Cmax plus élevée (3 à 7 fois) Tmax plus long (2 à 3 compartiments), auc0-168 h plus élevé (2 à 3 compartiments) de l'érythropoïétine et une clairance inférieure (CL) (50%) que le traitement de 150 unités / kg 3 fois par semaine. Dans patients atteints de cancer anémique, la t½ moyenne était similaire (40 heures avec une plage de 16 jusqu'à 67 heures) selon les deux schémas posologiques. Après les 150 unités / kg 3 fois par semaine Posologie, les valeurs de Tmax et CL étaient similaires (13,3 ± 12,4 vs. 14,2 ± 6,7 Heures et 20,2 ± 15,9 contre. 23,6 ± 9,5 ml / h / kg) entre la semaine 1 si les patients a reçu une chimiothérapie (n = 14) et la semaine 3 si les patients ne l'ont pas fait Chimiothérapie (n = 4). Des différences ont été observées après les 40 000 Unités posologiques hebdomadaires avec Tmax plus long (38 et plusmn; 18 heures) et CL inférieur (9,2 ± 4,7 mL / h / kg) à la semaine 1 lorsque les patients ont reçu une chimiothérapie (n = 18) par rapport à ceux (22 ± 4,5 heures, 13,9 ± 7,6 ml / h / kg) pendant Semaine 3 lorsque les patients n'ont pas reçu de chimiothérapie (n = 7).

Le profil pharmacocinétique de l'épogène dans le pédiatrique les rails du patient sont similaires à ceux des adultes.

La pharmacocinétique de l'épogène n'a pas été étudiée Patients infectés par le VIH.