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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Astellas d'Enzalutamide
Enzalutamide
Astellas d'Enzalutamide® est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC).
Informations Posologiques
La dose recommandée d'Enzalutamide Astellas est de 160 mg (quatre gélules de 40 mg) administrée par voie orale une fois par jour. Enzalutamide Astellas peut être pris avec ou sans nourriture. Avaler les gélules entières. Ne pas mâcher, dissoudre ou ouvrir les capsules.
Modifications de Dose
Si un patient présente une toxicité ≥de grade 3 ou un effet indésirable intolérable, ne pas prendre le traitement pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent à ≤ Grade 2, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite (120 mg ou 80 mg), si nécessaire.
Inhibiteurs Puissants Concomitants du CYP2C8
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 doit être évitée si possible. Si un inhibiteur puissant du CYP2C8 doit être co-administré aux patients, réduire la dose d'Enzalutamide Astellas à 80 mg une fois par jour. Si l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant est interrompue, la dose d'Enzalutamide Astellas doit être ramenée à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP2C8
.
Inducteurs Forts Concomitants du CYP3A4
La prise concomitante de puissants inducteurs de la CYP3A4 doit être évitée si possible. Si un inducteur puissant du CYP3A4 doit être co-administré aux patients, augmenter la dose d'Enzalutamide Astellas de 160 mg à 240 mg une fois par jour. Si l'administration concomitante de l'inducteur fort du CYP3A4 est interrompue, la dose d'Enzalutamide Astellas doit être ramenée à la dose utilisée avant l'initiation de l'inducteur fort du CYP3A4.
Grossesse
Enzalutamide Astellas peut causer des dommages fœtaux et une perte potentielle de grossesse.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Saisie
Des convulsions sont survenues chez 0,5% des patients recevant Enzalutamide Astellas dans les études cliniques. Dans ces essais, les patients présentant des facteurs prédisposants à la crise étaient généralement exclus. La crise s'est produite de 31 à 603 jours après l'initiation d'Enzalutamide Astellas. Les patients présentant des convulsions ont été définitivement interrompus du traitement et tous les événements convulsifs ont été résolus.
Dans un essai sur un seul bras conçu pour évaluer le risque de convulsions chez des patients présentant des facteurs de pré-élimination des convulsions, 8 sur 366 (2.2%) Les patients traités par Enzalutamide Astellas ont eu une crise. Trois des 8 patients ont présenté une deuxième crise pendant la poursuite du traitement par Enzalutamide Astellas après la résolution de leur première crise. On ne sait pas si les médicaments antiépileptiques préviendront les crises d'Enzalutamide Astellas. Les patients de l'étude présentaient un ou plusieurs des facteurs de pré-élimination suivants: l'utilisation de médicaments pouvant abaisser le seuil de convulsions (~ 54%), des antécédents de traumatisme crânien ou de traumatisme crânien (~ 28%), des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (~ 24%) et la maladie d'Alzheimer, le méningiome ou la maladie leptoméningée due au cancer de la prostate, une perte de conscience inexpliquée au cours des 12 derniers mois, des antécédents de convulsions, la présence d'une lésion du cerveau occupant un espace, des antécédents de malformation artérioveineuse ou des antécédents d'infection cérébrale (tous < 5%). Environ 17% des patients présentaient plus d'un facteur de risque
Aviser les patients du risque de développer une crise pendant le traitement par Enzalutamide Astellas et de se livrer à toute activité où une perte soudaine de conscience pourrait causer des dommages graves à eux-mêmes ou à autrui.
Arrêter définitivement Enzalutamide Astellas chez les patients qui développent une crise pendant le traitement.
Syndrome d'Encéphalopathie Réversible Postérieure (PRES)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure ont été rapportés chez des patients recevant Enzalutamide Astellas. PRES est un trouble neurologique qui peut se présenter avec des symptômes évoluant rapidement, y compris les convulsions, maux de tête, léthargie, confusion, cécité, et d'autres troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Cesser Enzalutamide Astellas chez les patients qui développent PRES.
Informations sur le Conseil des Patients
Conseils au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS SUR le PATIENT).
Saisie
- Informer les patients que l'Enzalutamide Astellas a été associé à un risque accru de convulsions. Discuter des conditions qui peuvent prévenir les convulsions et des médicaments qui peuvent abaisser le seuil de convulsions. Aviser les patients du risque de se livrer à toute activité où une perte soudaine de conscience pourrait causer des dommages graves à eux-mêmes ou à d'autres. Informez les patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils ont une perte de conscience ou une crise.
Syndrome d'Encéphalopathie Réversible Postérieure (PRES)
- Informez les patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes qui s'aggravent rapidement et qui indiquent peut-être une PRÉSENCE, comme des convulsions, des maux de tête, une diminution de la vigilance, de la confusion, une diminution de la vue ou une vision floue.
Chutes Et Blessures Liées Aux Chutes
- Informez les patients que Enzalutamide Astellas hne associé à une incidence accumuler de vertiges/vertiges, de chutes et de blessures liées aux chutes.
Hypertension
- Informez les patients que Enzalutamide Astellas est associé à une incidence accrue d'hypertension.
Infection
- Informer les patients que l'Enzalutamide Astellas peut être associé à une augmentation de l'incidence des infections. Conseillez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des signes et des symptômes d'infection.
Dosage Et Administration
- Informer les patients recevant un traitement par GnRH qu'ils doivent maintenir ce traitement pendant le traitement par Enzalutamide Astellas.
- Demandez aux patients de prendre leur dose à la même heure chaque jour (une fois par jour). Enzalutamide Astellas peut être pris avec ou sans nourriture. Chaque gélule doit être avalée entière. Ne pas mâcher, dissoudre ou ouvrir les gélules.
- Informez les patients qu'ils ne doivent pas interrompre, modifier la dose ou arrêter Enzalutamide Astellas sans d'abord consulter leur fournisseur de soins de santé.
- Informer les patients qu'ils manquent une dose, il doit la prendre dès qu'ils s'en souviennent. S ils oublient de prendre la dose pendentif toute la journée, les normes devraient prendre leur dose normale le lendemain. Ils ne devraient pas prendre plus que leur dose prescrite par jour.
Toxicité Embryo-Fœtale
- Informez les patients que l''enzalutamide Astellas may be harmful pour un fœtus en développement. Conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires de sexe féminin ayant un potentiel reproducteur d'utilisation une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'Enzalutamide Astellas. Conseillez aux patients masculins d'utiliser un préservatif si vous avez des relations sexuelles avec une femme enceinte.
Toxicologie Non clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude à long terme sur l'animal n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérigène de l'enzalutamide.
L'enzalutamide n'a pas induit de mutations dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames) et n'a pas été génotoxique dans in vitro lymphome de souris thymidine kinase (Tk) essai de mutation de gène ou in vivo test du micronoyau de souris.
Sur la base des résultats non cliniques des études toxicologiques à doses répétées, qui étaient compatibles avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide, la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par Enzalutamide Astellas. Dans une étude de 26 semaines chez le rat, une atrophie de la prostate et des vésicules séminales a été observée à ≥ 30 mg/kg/jour (égale à l'exposition humaine sur la base de l'ASC). Dans les études de 4, 13 et 39 semaines chez le chien, une hypospermatogenèse et une atrophie de la prostate et des épididymides ont été observées à ≥ 4 mg/kg/jour (0,3 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Résumé des Risques
Enzalutamide Astellas est contre-indiqué chez les femmes enceintes car le médicament peut causer des dommages fœtaux et une perte potentielle de grossesse. Enzalutamide Astellas n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'existe aucune donnée humaine sur l'utilisation d'Enzalutamide Astellas chez la femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale d'enzalutamide chez des souris gravides au cours de l'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur le développement à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (voir les Données).
Données
Les Données Sur Les Animaux
Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal chez la souris, l'enzalutamide a provoqué une toxicité sur le développement lorsqu'il était administré à des doses orales de 10 ou 30 mg / kg / jour tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-15). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation) et une diminution de la distance anogénitale à ≥ 10 mg / kg / jour, ainsi qu'une fente palatine et une absence d'os palatin à 30 mg / kg / jour. Des doses de 30 mg / kg / jour ont causé une toxicité maternelle. Les doses testées chez la souris (1, 10 et 30 mg / kg / jour)ont entraîné une exposition systémique (ASC) d'environ 0.04, 0.4 et 1.1 fois, respectivement, les expositions chez les patients. L'enzalutamide n'a pas causé de toxicité pour le développement chez le lapin lorsqu'il a été administré tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-18) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 0.4 fois les expositions chez les patients sur la base de l'ASC)
Dans une étude pharmacocinétique chez des rates gravides ayant reçu une administration orale unique d'enzalutamide de 30 mg/kg au 14e jour de gestation, l'enzalutamide et/ou ses métabolites étaient présents chez le fœtus à une Cmax d'environ 0,3 fois la concentration observée dans le plasma maternel et sont apparus 4 heures après l'administration.
Lactation
Résumé des Risques
Enzalutamide Astellas n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'y a aucune information disponible sur la présence d'Enzalutamide Astellas dans le lait humain, les effets du médicament sur le nourrisson allaité, ou les effets du médicament sur la production de lait. L'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents dans le lait de rats allaitants (voir les Données).
Données
Après une administration orale unique chez des rats allaitants au jour postnatal 14, l'enzalutamide et / ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une Cmax 4 fois plus élevée que les concentrations plasmatiques et sont apparus 4 heures après l'administration.
Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur
Contraception
Homme
Sur la base des résultats des études sur la reproduction animale, conseiller aux patients masculins ayant un potentiel reproducteur avec des partenaires féminines d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dose finale d'Enzalutamide Astellas.
Infertilité Sur la base d'études animales, Enzalutamide Astellas peut altérer la fertilité chez les mâles ayant un potentiel reproducteur.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité d'Enzalutamide Astellas chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Sur les 1 671 patients ayant reçu Enzalutamide Astellas dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo, 75% étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 31% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Les Patients Avec Insuffisance Rénale
Un essai dédié à l'insuffisance rénale pour Enzalutamide Astellas n'a pas été réalisé. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population utilisant des données d'essais cliniques chez des patients atteints de CRPC métastatique et des volontaires sains, aucune différence significative dans la clairance de l'enzalutamide n'a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (30 mL/min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] ≤ 89 mL/min) par rapport aux patients et volontaires ayant une fonction rénale normale à l'inclusion (CrCL ≥ 90 mL / min). Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'insuffisance rénale sévère (LCR < 30 mL / min) et l'insuffisance rénale terminale n'ont pas été évaluées
Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique
Des essais dédiés à l'insuffisance hépatique ont comparé l'exposition systémique composite de l'enzalutamide et du N-desméthyl enzalutamide chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à l'inclusion (Classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivement) par rapport à des témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'ASC composite de l'enzalutamide et du N-desméthyl enzalutamide était similaire chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à l'inclusion par rapport aux volontaires ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à l'inclusion.
Ce qui suit est discuté plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Saisie
- Syndrome d'Encéphalopathie Réversible Postérieure (PRES)
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Trois essais cliniques randomisés ont inclus des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique qui a progressé sous traitement de privation d'androgènes (traitement de la GnRH ou orchiectomie bilatérale), un paramètre de maladie qui est également défini comme CRPC métastatique. Deux essais étaient contrôlés versus placebo (études 1 et 2) et un essai était contrôlé versus bicalutamide (étude 3). Dans les études 1 et 2, les patients ont reçu 160 mg d'Enzalutamide Astellas ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans l'étude 3, les patients ont reçu 160 mg d'enzalutamide Astellas ou 50 mg de bicalutamide par voie orale une fois par jour. Tous les patients ont poursuivi le traitement par privation d'androgènes. Les patients ont été autorisés, mais pas requis, à prendre des glucocorticoïdes
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) qui se sont produits plus fréquemment (≥ 2% par rapport au placebo) chez les patients traités par Enzalutamide Astellas des deux essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo ont été asthénie/fatigue, maux de dos, diminution de l'appétit, constipation, arthralgie, diarrhée, bouffées de chaleur, infection des voies respiratoires supérieures, œdème périphérique, dyspnée, douleurs musculo-squelettiques, perte de poids, céphalées, hypertension et vertiges/vertiges.
Étude 1: Enzalutamide Astellas versus Placebo dans le CRPC métastatique Après chimiothérapie
L'étude 1 a inclus 1199 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient précédemment reçu du docétaxel. La durée médiane du traitement était de 8,3 mois avec Enzalutamide Astellas et de 3,0 mois avec placebo. Au cours de l'essai, 48% des patients sous Enzalutamide Astellas et 46% des patients sous placebo ont reçu des glucocorticoïdes.
Des effets indésirables de grade 3 et plus ont été rapportés chez 47% des patients traités par Enzalutamide Astellas et 53% des patients traités par placebo. Des interruptions dues à des effets indésirables ont été rapportées chez 16% des patients traités par Enzalutamide Astellas et chez 18% des patients traités par placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement a été une crise, survenue chez 0,9% des patients traités par Enzalutamide Astellas, contre aucun (0%) des patients traités par placebo. Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés dans l'étude 1 qui sont survenus à une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras Enzalutamide Astellas par rapport au bras placebo.
Tableau 1. Effets indésirables dans l'étude 1
Astellas d'Enzalutamide N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grade 1-4L'ONU (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
Troubles Généraux | ||||
Conditions Asthéniquesb | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Œdème Périphérique | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Les Troubles Musculo-Squelettiques Et Du Tissu Conjonctif | ||||
lumbago | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Arthralgie | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Douleurs Musculo-Squelettiques | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Une Une Faiblesse Musculaire | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Raideur Musculo-Squelettique | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Diarrhée | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Affections Vasculaires | ||||
Bouffées De Chaleurs | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hypertension | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Troubles Du Système Nerveux | ||||
Mal | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
VertigeC | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Compression de la Moelle épinière et Syndrome de la Queue de Cheval | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Paresthésie | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Les Troubles Mentaux Les Troubles De L'd | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hypoesthésie | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infections Et Infestations | ||||
Infection Des Voies Respiratoires Supérieurese | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Infection Des Voies Respiratoires Inférieures Et Des Poumonsf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Troubles Psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Anxiété | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Les Affections Rénales Et Urinaires | ||||
Hématurie | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Blessures, Incapacités Et Complications Procédurales | ||||
Tomber | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fractures non pathologiques | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Affections De La Peau Et Des Tissus Sous-Cutanés | ||||
Le prurit | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
La Sécheresse De La Peau | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Affections Respiratoires | ||||
Épistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
L'ONU CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. C Comprend des étourdissements et des vertiges. d Comprendre l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprendre la rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinite, pharyngite, laryngite. f Comprendre la pneumonie, l'infection des voies respiratoires inférieures, la bronchite et l'infection pulmonaire. |
Étude 2: Enzalutamide Astellas Versus Placebo Dans Le CRPC Métastatique Naïf De Chimiothérapie
L'étude 2 a inclus 1717 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure, dont 1715 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La durée médiane du traitement était de 17.5 mois avec Enzalutamide Astellas et 4.6 mois avec placebo. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 44% des patients traités par Enzalutamide Astellas et 37% des patients traités par placebo. Des interruptions dues à des effets indésirables ont été rapportées chez 6% des patients traités par Enzalutamide Astellas et chez 6% des patients traités par placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement a été la fatigue/asthénie, survenue chez 1% des patients de chaque bras de traitement. Le tableau 2 comprend les effets indésirables rapportés dans l'étude 2 qui sont survenus à une fréquence ≥ 2% plus élevée dans le bras Enzalutamide Astellas par rapport au bras placebo
Tableau 2. Effets indésirables dans l'étude 2
Astellas d'Enzalutamide N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grade 1-4L'ONU (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4 (%) | Grade 3-4 (%) | |
Troubles Généraux | ||||
Conditions Asthéniquesb | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Œdème Périphérique | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Les Troubles Musculo-Squelettiques Et Du Tissu Conjonctif | ||||
lumbago | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Arthralgie | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Constipation | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarrhée | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Affections Vasculaires | ||||
Bouffées De Chaleurs | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hypertension | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Troubles Du Système Nerveux | ||||
VertigeC | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Mal | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Dysgueusie | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Les Troubles Mentaux Les Troubles De L'd | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Le Syndrome des Jambes Sans Repos | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Affections Respiratoires | ||||
Dyspnéee | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infections Et Infestations | ||||
Infection Des Voies Respiratoires Supérieuresf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Infection Des Voies Respiratoires Inférieures Et Des Poumonsg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Troubles Psychiatriques | ||||
Insomnie | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Les Affections Rénales Et Urinaires | ||||
Hématurie | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Blessures, Incapacités Et Complications Procédurales | ||||
Tomber | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Fractures non pathologiques | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Troubles du Métabolisme et de la Nutrition | ||||
La Diminution De L " Appétit | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Enquête | ||||
Perte De Poids | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Troubles du Système reproducteur et du Sein | ||||
La gynécomastie | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
L'ONU CTCAE v4 b Comprend l'asthénie et la fatigue. C Comprend des étourdissements et des vertiges. d Comprendre l'amnésie, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs et les troubles de l'attention. e Comprendre la dyspnée, la dyspnée d'effort et la dyspnée au repos. f Comprendre la rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinite, pharyngite, laryngite. g Comprendre la pneumonie, l'infection des voies respiratoires inférieures, la bronchite et l'infection pulmonaire. |
Étude 3: Enzalutamide Astellas Versus Bicalutamide Dans Les CRPC Métastatiques Naïfs De Chimiothérapie
L'étude 3 a inclus 375 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure, dont 372 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La durée médiane du traitement était de 11.6 mois avec Enzalutamide Astellas et 5.8 mois avec le bicalutamide. Les interruptions ayant comme principale raison un événement indésirable ont été signalées pour 7.6% des patients traités par Enzalutamide Astellas et 6.3% des patients traités au bicalutamide. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du traitement ont été les maux de dos et les fractures pathologiques, qui se sont produits dans 3.8% des patients traités par Enzalutamide Astellas pour chaque événement et dans 2.1% et 1.6% des patients traités au bicalutamide, respectivement. Le tableau 3 montre les effets indésirables globaux et fréquents (≥10% ) chez les patients traités par Enzalutamide Astellas
Tableau 3. Effets indésirables dans l'étude 3
Astellas d'Enzalutamide (N=183) | Bicalutamide (N=189) | |||
Grade 1-4L'ONU (%) | Grade 3-4 (%) | Grade 1-4L'ONU (%) | Grade 3-4 (%) | |
Mondial | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Troubles Généraux | ||||
Conditions Asthéniquesb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Les Troubles Musculo-Squelettiques Et Du Tissu Conjonctif | ||||
lumbago | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Douleurs Musculo-SquelettiquesC | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Affections Vasculaires | ||||
Bouffées De Chaleurs | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hypertension | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Nausée | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Constipation | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarrhée | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infections Et Infestations | ||||
Infection Des Voies Respiratoires Supérieuresd | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Expérimental | ||||
amaigrissement | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
L'ONU CTCAE v 4 b Y compris l'asthénie et la fatigue. C Y compris les douleurs musculo squelettiques et les douleurs aux extrémités d Y compris la rhinopharyngite, l'infection des voies respiratoires supérieures, la sinusite, la rhinite, la pharyngite et la laryngite |
Anomalies de Laboratoire
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo, une neutropénie de grade 1-4 est survenue chez 15% des patients traités par Enzalutamide Astellas (1% de grade 3-4) et chez 6% des patients traités par placebo (0.5% de Grade 3-4). L'incidence de thrombocytopénie de grade 1-4 était de 6% chez les patients traités par Enzalutamide Astellas (0.3% Grade 3-4) et 5% des patients traités par placebo (0.5% de Grade 3-4). Des élévations de grade 1-4 des ALAT sont survenues chez 10% des patients traités par Enzalutamide Astellas (0.2% Grade 3-4) et 16% des patients traités par placebo (0.2% de Grade 3-4). Des élévations de grade 1-4 de la bilirubine sont survenues chez 3% des patients traités par Enzalutamide Astellas (0.1% Grade 3-4) et 2% des patients traités par placebo (aucun grade 3-4)
Infection
Dans l'étude 1, 1% des patients traités par Enzalutamide Astellas contre 0,3% des patients traités par placebo sont décédés des suites d'une infection ou d'une septicémie. Dans l'étude 2, 1 patient dans chaque groupe de traitement (0,1%) avait une infection entraînant la mort.
Chutes Et Blessures Liées Aux Chutes
Dans les deux essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo, des chutes, y compris des blessures liées aux chutes, sont survenues chez 9% des patients traités par Enzalutamide Astellas contre 4% des patients traités par placebo. Les chutes n'étaient pas associées à une perte de conscience ou à une crise. Les blessures liées aux chutes étaient plus graves chez les patients traités par Enzalutamide Astellas et comprenaient des fractures non pathologiques, des lésions articulaires et des hématomes.
Hypertension
Dans les deux essais randomisés contrôlés versus placebo, une hypertension a été rapportée chez 11% des patients recevant Enzalutamide Astellas et 4% des patients recevant placebo. Aucun patient n'a connu de crise hypertensive. Les antécédents médicaux d'hypertension étaient équilibrés entre les bras. L'hypertension a conduit à l'arrêt de l'étude chez < 1% des patients dans chaque bras.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'Enzalutamide Astellas après approbation. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement dans une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Corps dans son ensemble: hypersensibilité (œdème de la langue, œdème des lèvres et œdème pharyngé)
Troubles Gastro-Intestinaux: vomissement
Les Troubles Neurologiques: syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES)
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés: fessier
En cas de surdosage, arrêter le traitement par Enzalutamide Astellas et prendre des mesures générales de soutien en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Dans une étude d'augmentation de dose, aucune crise n'a été rapportée à une dose ≤ 240 mg par jour, alors que 3 crises ont été rapportées, 1 chacune à 360 mg, 480 mg et 600 mg par jour. Les patients peuvent présenter un risque accru de convulsions suite à un surdosage.
Électrophysiologie cardiaque L'effet de l'enzalutamide 160 mg / jour à l'état d'équilibre sur l'intervalle QTc a été évalué chez 796 patients atteints de CRPC métastatique. Aucune différence importante (c.-à-d. supérieure à 20 ms) n'a été observée entre la variation moyenne de l'intervalle QT par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par Enzalutamide Astellas et celle chez les patients traités par placebo, selon la méthode de correction de Fridericia. Cependant, de faibles augmentations de l'intervalle QTc moyen (c.-à-d. moins de 10 ms) dues à l'enzalutamide ne peuvent être exclues en raison des limites du plan d'étude.
La pharmacocinétique de l'enzalutamide et de son principal métabolite actif (N-desméthyl enzalutamide) a été évaluée chez des patients atteints de CRPC métastatique et chez des volontaires masculins sains. La pharmacocinétique plasmatique de l'enzalutamide est décrite de manière adéquate par un modèle linéaire à deux compartiments avec absorption de premier ordre.
Absorption
Après administration orale (Enzalutamide Astellas 160 mg par jour) chez les patients atteints de CRPC métastatique, le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'enzalutamide (Cmax) est de 1 heure (plage de 0,5 à 3 heures). À l'état d'équilibre, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax pour l'enzalutamide et le N-desméthyl enzalutamide sont respectivement de 16,6 µg/mL (23% CV) et de 12,7 µg/mL (30% CV), et les valeurs plasmatiques moyennes de creux de prédose sont respectivement de 11,4 µg/mL (26% CV) et de 13,0 µg/mL (30% CV).
Avec le schéma posologique quotidien, l'état d'équilibre de l'enzalutamide est atteint au jour 28 et l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques d'enzalutamide sont faibles (rapport pic / creux moyen de 1,25). À l 'état d' équilibre, l ' enzalutamide a montré une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose sur la plage de dose quotidienne de 30 à 360 mg.
Une dose orale unique de 160 mg d'Enzalutamide Astellas a été administrée à des volontaires sains avec un repas riche en graisses ou à jeun. Un repas riche en matières grasses n'a pas modifié l'ASC en enzalutamide ou N-desméthyl enzalutamide. Les résultats sont résumés dans la Figure 1.
Distribution Et Liaison Aux Protéines
Le volume apparent moyen de distribution (V/F) d'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (29% CV).
L'enzalutamide est lié à 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le N-desméthyl enzalutamide est lié à 95% aux protéines plasmatiques. In vitro, il n'y a pas eu de déplacement de liaison aux protéines entre l'enzalutamide et d'autres médicaments fortement liés aux protéines (warfarine, ibuprofène et acide salicylique>) à des concentrations cliniquement pertinentes.
Métabolisme
Après administration orale unique de 14C-enzalutamide 160 mg, des échantillons de plasma ont été analysés pour l'enzalutamide et ses métabolites jusqu'à 77 jours après la dose. L'enzalutamide, le N-desméthyl enzalutamide et un métabolite inactif majeur de l'acide carboxylique représentaient 88% de la 14C-radioactivité dans le plasma, représentant respectivement 30%, 49% et 10% du total 14C-l'ASC0-inf.
In vitro, CYP2C8 et CYP3A4 humains sont responsables du métabolisme de l'enzalutamide. Basé sur in vivo et in vitro données, le CYP2C8 est principalement responsable de la formation du métabolite actif (N-desméthyl enzalutamide). In vitro les données suggèrent que la carboxylestérase 1 métabolise le N-desméthyl enzalutamide et l'enzalutamide en métabolite inactif de l'acide carboxylique.
In vitro, Le N-desméthyl enzalutamide n'est pas un substrat des CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 humains.
Élimination
L'enzalutamide est principalement éliminé par le métabolisme hépatique. Après administration orale unique de 14C-enzalutamide 160 mg, 85% de la radioactivité est récupérée 77 jours après la dose: 71% est récupéré dans l'urine (y compris seulement des traces d'enzalutamide et de N-desméthyl enzalutamide) et 14% est récupéré dans les fèces (0,4% de la dose sous forme d'enzalutamide inchangé et 1% sous forme de N-desméthyl enzalutamide).
La clairance apparente moyenne (CL / F) de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 0,56 L/h (plage de 0,33 à 1,02 L/h).
La demi-vie terminale moyenne (t1/2) pour l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 5,8 jours (plage de 2,8 à 10,2 jours). Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide chez des volontaires sains, la dose terminale moyenne de t1/2 pour le N-desméthyl enzalutamide est d'environ 7,8 à 8,6 jours.
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