Emsam

Formes et forces pharmaceutiques

EMSAM (système transdermique de la sélégiline) est fourni en 6 mg par 24 heures (20 mg par 20 cm et sup2;), 9 mg par 24 heures (30 mg par 30 cm²) et 12 mg systèmes transdermiques (TDS) par 24 heures (40 mg par 40 cm²).

EMSAM 6 mg par 24 heures est un TDS translucide imprimé avec «EMSAM® 6 mg / 24h». EMSAM 9 mg par 24 heures est un TDS translucide imprimé avec «EMSAM® 9mg / 24h». EMSAM 12 mg par 24 heures est un TDS translucide imprimé avec «EMSAM® 12 mg / 24h».

EMSAM (système transdermique de la sélégiline) est un transdermique système avec les forces, tailles, couleurs, impression sur film porteuse et suivants Présentation:

Max

Conserver entre 20 ° et 25 ° C (68 ° aussi 77 ° F). Pas en dehors du stockage le sac scellé.

Appliquer immédiatement après la suppression du sac de protection. Éliminer les ÉMULSIONS usagés dans les déchets ménagers d'une manière cela empêche l'utilisation ou l'ingestion accidentelle par les enfants, les animaux de compagnie ou autres.

Distribué par: Mylan Specialty L. P., Morgantown, WV 26505 U.S.A. Conçu pour: Somerset Pharmaceuticals, Inc., Morgantown, WV 26505, États-Unis Révisé: juillet 2017

EMSAM (sélégiline transdermique système) est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) pour le traitement de Adultes souffrant d'un trouble dépressif sévère (TDM).

Traitement initial

EMSAM doit être appliqué sur une peau sèche et intacte en haut torse (sous le cou et sur la taille), cuisse ou surface extérieure de le haut du bras une fois toutes les 24 heures. La dose initiale recommandée et l'objectif la dose d'EMSAM est de 6 mg par 24 heures. EMSAM a été systématiquement évalué et efficacement démontré dans une plage de doses de 6 mg par 24 heures à 12 mg par 24 heures Heures d'ouverture. Cependant, les études ne doivent pas évaluer si des doses plus élevées sont plus élevées efficace comme la dose efficace la plus faible de 6 mg par 24 heures. Basé sur évaluation clinique lorsque des augmentations de dose sont indiquées pour chaque patient Ils doivent se produire par étapes de dose de 3 mg par 24 heures (jusqu'à une dose maximale) de 12 mg par 24 heures), à des intervalles d'au moins 2 semaines. Plein les effets antidépresseurs peuvent être retardés.

Les patients doivent être informés que les aliments riches en tyramine et Les boissons doivent être évitées à partir du premier jour de l'EMSAM 9 mg par 24 Heures ou 12 mg par 24 heures de traitement et doivent continuer à être évités pendant 2 Semaines après une réduction de la dose à EMSAM 6 mg par 24 heures ou après arrêter EMSAM 9 mg par 24 heures ou 12 mg par 24 heures.

Traitement d'entretien

Il est généralement admis que les épisodes de dépression nécessitent un traitement pharmacologique de plusieurs mois ou plus. Maintien de l'efficacité chez les patients dépressifs traités par EMSAM en une seule dose de 6 mg par 24 heures après avoir atteint le statut de répondeur pour une durée moyenne d'environ 25 jours a été démontré dans une étude contrôlée.

Le médecin qui utilise EMSAM depuis longtemps devrait tenir compte régulièrement de l'utilité à long terme du médicament pour le patients individuels.

des changements de régime sont nécessaires pour les patients prenant EMSAM 9 mg par 24 heures et 12 mg par 24 heures

EMSAM (système transdermique de la sélégiline) en contient un Inhibiteur de la monoamine oxydase (inhibiteurs du mao). IMAO, y compris EMSAM combiné à un niveau élevé Le régime à la tyramine peut provoquer une crise hypertensive. Une crise hypertensive peut survenir état mortel.

Les aliments et boissons énumérés dans le tableau 5 devraient l'être évité de commencer le premier jour de l'EMSAM 9 mg par 24 heures ou 12 mg par 24 heures Traitement horaire et doit continuer à être évité pendant 2 semaines après une dose Réduction à EMSAM 6 mg par 24 heures ou après l'arrêt de l'EMSAM 9 mg par 24 heures ou 12 mg par 24 heures.

Écran de trouble bipolaire Avant de commencer l'EMSAM

Avant de commencer le traitement par EMSAM ou un autre Antidépresseur, dépister les patients pour des antécédents personnels ou familiaux de bipolaire Dysfonctionnement, manie ou hypomanie.

• L'EMSAM (système transdermique de la sélégiline) est contre-indiqué avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS, par ex., Fluoxetine, Sertraline et paroxétine); inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI, par ex., Venlafaxine et duloxétine); les antidépresseurs tricycliques Clomipramine et imipramine, l'opiatanalgetique meperidin, tramadol, Méthadone, pentazocine et propoxyphène; et l'antitussif dextrométhorphane en raison du risque de syndrome sérotoninergique lorsque l'EMSAM est utilisé avec ces agents.
• La carbamazépine est avec EMSAM à cause d'un risque accru possible de crise hypertensive.
• Après l'arrêt du traitement avec des médicaments contre-indiqués EMSAM, une période de 4 à 5 demi-vies (environ une semaine) de la Le médicament ou un métabolite actif doit avoir lieu avant de commencer le traitement par EMSAM. En raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif au moins 5 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et l'initiation de la fluoxétine traitement par EMSAM .
• après l'arrêt de l'EMSAM devrait prendre au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par un médicament contre-indiqué avec EMSAM
• EMSAM est contre-indiqué chez les patients de moins de 12 ans l'âge en raison du potentiel d'une crise hypertensive.
• EMSAM est contre-indiqué chez les patients atteints Phaeochromocytoma car les IMAO peuvent déclencher une crise hypertensive dans de tels cas Patient.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Réflexions sur le suicide et les comportements chez les adolescents et les garçons Adultes

Dans les analyses groupées d'études contrôlées contre placebo par Antidépresseurs (ISRS et autres antidépresseurs) qui contiennent environ 77 000 patients adultes et plus de 4 400 patients pédiatriques qui Incidence des pensées et des comportements suicidaires chez les enfants et les jeunes adultes Les patients étaient plus gros chez les patients traités par antidépresseurs que chez les patients sous placebo Patient. Les différences de drogue-placebo dans le nombre de cas de suicide Les pensées et les comportements de 1 000 patients traités sont répertoriés dans le tableau 2.

Aucun suicide n'est survenu dans aucune des études pédiatriques. Il y a eu des suicides dans les études chez l'adulte, mais le nombre était insuffisant arriver à une conclusion sur les antidépresseurs affectant le suicide.max

On ne sait pas si le risque des pensées suicidaires et des comportements chez les patients pédiatriques et jeunes adultes s'étend à une utilisation à long terme, D.H. au-delà de quatre mois. Mais il y en a preuves significatives des études d'entretien des adultes contrôlées contre placebo MDD que les antidépresseurs retardent la récurrence de la dépression.

Surveillez tous les patients traités par des antidépresseurs pour la clinique Aggravation et émergence de pensées et de comportements suicidaires, en particulier pendant les premiers mois de la pharmacothérapie et les moments de changement de dose. Conseil Surveillez les membres de la famille ou les soignants pour les changements de comportement et d'alerter le professionnel de la santé. Envisagez de changer le régime thérapeutique y compris l'arrêt possible de l'EMSAM chez les patients dont la dépression est toujours pire, ou découvrez les nouvelles pensées du suicide ou Comportement.

Syndrome sérotoninergique

Le développement d'un potentiellement mortel le syndrome sérotoninergique a été signalé avec l'utilisation simultanée d'IMAO, tels que EMSAM, avec des médicaments sérotoninergiques. Ces réactions ont également été rapportées Patients qui ont arrêté la sérotoninergie puis ont commencé un inhibiteur de Mao.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure un état mental Changements (par ex. excitation, hallucinations, délire et coma), autonome Instabilité (par ex. tachycardie, tension artérielle instable, étourdissements, diaphorèse , Rinçage, hyperthermie), modifications neuromusculaires (par ex. tremblements, raideur, Myoclonus, hyperréflexie, troubles de coordination), convulsions et / ou maladies gastro-intestinales Symptômes (par ex. nausées, vomissements, diarrhée).

Les patients doivent être surveillés pour le développement de syndrome sérotoninergique. Traitement avec EMSAM et sérotoninergique qui l'accompagne Les agents doivent être annulés immédiatement si les événements ci-dessus se produisent et un traitement de soutien doit être instauré.

Augmentation de la pression artérielle

Crise hypertensive induite par la tyramine

L'EMSAM inhibe le catabolisme des amines alimentaires, telles que Tyramine et a le potentiel d'avoir une crise hypertensive après le Prendre de la nourriture ou des boissons riches en tyramine.

Crises hypertensives, qui dans certains cas peuvent être fatales se caractérisent par certains ou tous les symptômes suivants: maux de tête occipitaux qui peut rayonner frontalement, palpitations, raideur du cou ou douleur, nausées Vomissements, transpiration (parfois avec fièvre et parfois avec une peau froide et tendue) , élèves élargis et photophobie. La tachycardie ou la bradycardie peuvent l'être présente et peut être associée à une douleur thoracique contraignante. Intracrânien Des saignements ont été rapportés avec l'augmentation de la pression artérielle. Les patients doivent présenter des signes et symptômes graves Hypertension et conseillé de consulter immédiatement un médecin si ces signes ou Les symptômes sont présents.

Si une crise hypertensive se produit, l'EMSAM devrait l'être immédiatement arrêté et un traitement pour abaisser la pression artérielle doit être immédiatement initié. La fièvre doit être gérée par refroidissement externe. Les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que les symptômes se soient stabilisés. À une crise hypertensive, patients traités par EMSAM 9 mg par 24 heures ou EMSAM 12 mg par 24 heures doit suivre les conseils pour une faible tyramine Régime alimentaire décrit dans le tableau 5 sous Modifications nutritionnelles requises pour les patients Prise d'EMSAM 9 mg par 24 heures et 12 mg par 24 heures.

Augmentation de la pression artérielle associée à des maladies concomitantes Médicaments

La carbamazépine est contre-indiquée par l'EMSAM car il a été démontré que la carbamazépine augmente considérablement les niveaux de sélégiline, ce qui peut augmenter le risque de crise hypertensive.

L'utilisation de l'EMSAM avec des médicaments adrénergiques ou du buspiron peut produire des augmentations significatives de la pression artérielle. Alors surveillez le sang Pression lorsque EMSAM est utilisé avec l'un des médicaments suivants: Buspiron, Amphétamines ou produits froids ou préparations réductrices de poids qui contiennent amines sympathomimétiques (par ex. pseudoéphédrine, phényléphrine, phénylpropanolamine et éphédrine).

Activation de la manie / hypomanie

Chez les patients atteints de trouble bipolaire, traitement de la dépressive l'épisode avec EMSAM ou un autre antidépresseur peut être un mélange / maniaque Épisode. Une réaction maniaque s'est produite dans 8 des 2 036 cas au cours des études de phase III (0,4%) patients traités par EMSAM. Avant de commencer le traitement par EMSAM , dépister les patients pour toute histoire personnelle ou familiale de trouble bipolaire, de manie, ou hypomanie.

Chaleur externe

L'effet de la chaleur directe sur EMSAM sur le la biodisponibilité de la sélégiline n'a pas été étudiée. En théorie, cependant, la chaleur peut entraîner une augmentation de la quantité de sélégiline absorbée par EMSAM et produire des taux sériques élevés de sélégiline. Les patients doivent être informés éviter d'exposer le site d'application EMSAM à des sources de chaleur directes externes tels que coussinets ou couvertures chauffants, lampes à chaleur, saunas, bains à remous Lits d'eau et lumière directe prolongée du soleil.

Informations sur les conseils aux patients

Voir patient approuvé par la FDA Étiquetage (Guide des médicaments et instructions d'utilisation).

Conseillez les patients et les vôtres Superviseur sur les avantages et les risques du traitement par EMSAM et vous conseiller sur son utilisation appropriée. Conseillez les patients et vos soignants Lisez le guide des médicaments et aidez-le à comprendre son contenu. Le le texte intégral du guide des médicaments est imprimé à la fin de ce document.

Les patients doivent en être informés les problèmes suivants et a demandé d'alerter votre prescripteur lorsqu'ils surviennent pendant prendre EMSAM .

Risque de suicide: Conseils aux patients et Les superviseurs qui recherchent des pensées et des comportements suicidaires surtout au début du traitement et lorsque la dose est ajustée à la hausse ou à la baisse.

Réactions à la tyramine: Les patients devraient a recommandé d'éviter les aliments et les boissons à haute teneur en tyramine lors de la prise d'EMSAM 9 mg par 24 heures ou EMSAM 12 mg par 24 heures et pendant 2 semaines après arrêter l'EMSAM à ces doses en raison du risque de tyramine Réaction. Il faut également conseiller aux patients d'éviter compléments alimentaires contenant de la tyramine. Les patients doivent être informés signaler immédiatement les symptômes aigus suivants: maux de tête sévères, cou raide, rythme cardiaque rapide ou palpitations ou autres soudains ou des symptômes inhabituels.

Médicaments concomitants: Informer les patients des conseils Vos médecins, si vous prenez ou prévoyez de prendre une ordonnance ou des médicaments en vente libre, y compris des herbes, en raison d'un potentiel interactions dangereuses. Demandez aux patients de ne pas prendre EMSAM avec des médicaments ceci est contre-indiqué ou dans les deux semaines suivant l'arrêt de ce médicament (5e Semaines de fluoxétine). Les médicaments contre-indiqués ne doivent pas être à l'intérieur arrêtez-vous occupé pendant deux semaines.

Performance psychomoteur: EMSAM n'a pas été montré Affecter les performances psychomoteurs; cependant, tout médicament psychoactif vous pouvez affecter le jugement, la pensée ou la motricité. Les patients devraient l'être Avertissement du fonctionnement des machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'au Vous êtes raisonnablement certain que la thérapie EMSAM n'affectera pas vos capacités participer à ces activités.

Alcool: Les patients doivent cependant être informés de cela Il n'a pas été démontré que l'EMSAM augmente les compétences mentales et motrices causée par l'alcool, l'utilisation simultanée d'EMSAM et d'alcool en dépressif Les patients ne sont pas recommandés.

Pédiatrie: Informez les patients que l'EMSAM ne devrait pas l'être est chez les enfants de moins de 12 ans en raison d'un risque accru de forte augmentation de la pression artérielle. Les patients doivent également être informés que l'EMSAM n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans.

Grossesse: Conseillez la femme enceinte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel: Devinez une femme pour allaiter non recommandé pendant le traitement par EMSAM et pendant 5 jours après dose finale.

Utilisation d'EMSAM

Des instructions détaillées peuvent être trouvées dans le Médicaments Guide Les médecins prescriptifs doivent instruire les patients comme suit:.

• EMSAM doit être sur une peau sèche et intacte sur la tige torse (sous le cou et sur la taille), cuisse ou surface extérieure de Bras supérieur. Un nouvel emplacement d'application doit être sélectionné avec chaque nouveau Système transdermique pour éviter une réapplication dans les jours successifs au même endroit. Les systèmes transdermiques doivent être utilisés tous les jours à peu près au même moment.
• appliquer le système transdermique sur une zone cutanée qui pas velu, gras, irrité, cassé, marqué ou engourdi. Ne mets pas ça système transdermique où vos vêtements sont serrés qui pourrait les provoquer Système transdermique à déteindre.
• après avoir sélectionné le site pour votre transdermique système, laver la zone en douceur et en profondeur avec du savon et de l'eau chaude. Rincer jusqu'à ce que tout le savon soit retiré. Séchez la zone avec une serviette propre et sèche.
• juste avant d'utiliser le système transdermique, supprimez-le arracher le sac aux encoches (ne pas utiliser de ciseaux). Retirez la moitié de le paquebot de libération et jetez-le. Essayez de ne pas toucher le côté exposé (collant Page) du système transdermique lorsque le médicament est sur votre Doigts.
• Appuyez fermement sur le côté collant du système transdermique contre la zone cutanée qui vient d'être lavée et séchée. Retirez la seconde moitié de la doublure antiadhésive et appuyez fermement sur le côté collant restant contre votre peau. Assurez-vous que le système transdermique est plat contre la peau (il devrait pas de bosses ou de rides dans le système transdermique) et colle solidement. Être en sécurité les bords adhèrent à la surface de la peau.
• après avoir utilisé le système transdermique, lavez le vôtre Manipulez soigneusement avec du savon et de l'eau pour éliminer tout médicament qui pourrait en avoir est venu sur toi. Ne touchez pas vos yeux avant d'avoir lavé vos mains.
• après 24 heures, retirez lentement votre système transdermique et attention à éviter d'endommager la peau.
• Si le système transdermique est trop collant sur votre peau, et Vous avez besoin de quelque chose pour le supprimer :
  • laver soigneusement la zone à l'eau tiède et au savon doux.
  • une petite quantité de produit à base d'huile (Vaseline, L'huile d'olive ou l'huile minérale) sont nécessaires pour éliminer le système transdermique. Appliquez soigneusement l'huile et distribuez-la sous le système transdermique..
  • si nécessaire, appliquez un produit à base d'huile ou une lotion sur votre peau L'adhésif (adhésif) reste après avoir retiré votre système transdermique. Cette retirer et retirer soigneusement l'adhésif restant.
• Pliez le système transdermique EMSAM utilisé en deux et appuyez sur il se resserre pour que le côté collant reste sur lui-même.
• jeter le système transdermique plié en toute sécurité en un seul Conteneurs avec couvercles immédiatement afin que les enfants et les animaux ne puissent pas l'atteindre.
• jeter les systèmes transdermiques EMSAM inutilisés en toute sécurité qui restent de l'ordonnance dès que vous n'êtes plus nécessaire.
• Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
• si votre système transdermique tombe, appliquez-en un nouveau Transdermales system vers un nouvel emplacement et continuez votre calendrier précédent.
• Seul un système transdermique EMSAM doit être utilisé pour un Temps.
• ne coupez pas le système transdermique emsam en plus petits Partie.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de cancérogénicité cutanée chez des souris CD-1 la sélégiline (la substance active de l'EMSAM) a été ajoutée quotidiennement pendant 2 ans la même zone cutanée à des doses de 20, 70 et 200 mg par kg par jour (résolu en acétone). L'incidence des tumeurs systémiques n'a pas augmenté et la dose élevée offrait une exposition systémique à la sélégiline et à ses trois Métabolites chez la souris qui représentent plus de 40 fois l'exposition humaine la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD). L'incidence du carcinome épidermoïde le carcinome était sur la peau traitée des souris, qui était élevée Dose. Cette découverte était associée à une incidence accrue d'épithéliaux Hyperplasie, dyskératose / hyperkératose et inflammation.

Dans une étude de cancérogénicité orale chez le rat, la sélégiline administré dans l'alimentation pendant 104 semaines n'a pas été cancérogène au plus haut dose testée évaluable (3,5 mg par kg par jour) exposée aux rats systémiques Miroirs de sélégiline et de ses trois métabolites, ceux contenant Les gens du MRHD .

Mutagenèse

Les mutations induites par la sélégiline et les dommages chromosomiques si testé en in vitro Dosage du lymphome de souris avec et sans métabolique Activation. La sélégiline était négative dans le test d'Ames, lein vitro mammifère test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et lein vivo souris orale test de mikrokern.

Insuffisance de la fertilité

Une étude d'accouplement et de fertilité a été réalisée sur des hommes et rats femelles à doses transdermiques de 10, 30 et 75 mg par kg par jour sélégiline (8, 24 et 60 fois la dose maximale recommandée d'emsam humain [12 mg par 24 heures] sur mg par m & sup2; base). Légère diminution de la concentration de sperme et le nombre total de spermatozoïdes a été observé à la dose élevée; cependant pas significatif des effets néfastes sur la fertilité ou la capacité de reproduction ont été observés.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Les données disponibles sur l'utilisation de l'EMSAM chez les femmes enceintes ne le sont pas suffisant pour poser un risque lié à la drogue aux personnes non désirées liées à la grossesse Résultat. Transdermique dans les études de développement embryo-fœtal animal Administration de sélégiline à des rats et des lapins à des doses allant jusqu'à 60 et 64 fois la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) est faible Augmentation des malformations chez les rats et les lapins et diminution du fœtus Poids, ossification retardée et perte post-implantation embryo-fœtale chez le rat. La plupart de ces effets ont été observés à fortes doses chez le rat et le lapin. Ces effets n'ont pas été observés 8 fois et 16 fois le MRHD chez le rat et Lapin, respectivement. Dans une étude de développement prénatal et postnatal, administration transdermique de sélégiline chez le rat à des doses 8, 24 et 60 fois Le MRHD a entraîné une diminution du poids des chiots et de leur survie à des doses moyennes et élevées une augmentation du nombre de chiots mort-nés à la dose élevée et retardée développement neurocomportemental et sexuel chez les chiots à toutes les doses. Persistant Effet sur les performances reproductives des chiots nés de mères qui ont été traités à un niveau élevé La dose était évidente (voir Données). Lors du traitement d'une femme enceinte avec EMSAM, le médecin doit tenir compte des deux risques potentiels L'AMAI, en particulier le risque de crise hypertensive pendant la grossesse, ainsi que les avantages établis du traitement de la dépression avec un antidépresseur.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Risque lié à la maladie pour la mère et l'embryon / le fœtus

Une étude longitudinale prospective a été réalisée à partir de 201 femmes enceintes ayant des antécédents de dépression sévère que l'un ou l'autre Antidépresseurs ou avait reçu des antidépresseurs il y a moins de 12 semaines Leur dernière période menstruelle, et étaient en rémission. Des femmes qui se sont arrêtées Les antidépresseurs pendant la grossesse ont montré une augmentation significative de Rechute de votre dépression sévère par rapport aux femmes qui sont en marche Antidépresseurs pendant la grossesse.

Données

Données animales

Les rats ont été traités dans une étude de développement embryo-fœtal avec de la sélégiline transdermique pendant l'organogenèse à des doses de 10, 30 et 75 mg / kg / jour (8, 24 et 60 fois le MRHD de l'EMSAM [12 mg / 24 heures] base mg / m²). À la dose la plus élevée, il y a eu une diminution du poids fœtal et légère augmentation des malformations, retard de l'ossification (également observée au milieu Dose) et perte embryo-fœtale post-implantation. Concentrations de sélégiline et ses métabolites dans le plasma fœtal étaient généralement similaires à ceux de la mère Télévision plasma.

Les lapins ont été traités dans une étude de développement embryo-fœtal avec de la sélégiline transdermique pendant l'organogenèse à des doses de 2,5 10 et 40 mg / kg / jour (4, 16 et 64 fois le MRHD basé sur mg / m²). Lumière une augmentation des malformations viscérales a été observée à la dose élevée.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, les rats l'étaient Traitement à la sélégiline transdermique à des doses de 10, 30 et 75 mg / kg / jour (8, 24 et 60 fois le MRHD sur mg / m & sup2; base) les jours 6 à 21 de la grossesse et Jours 1 à 21 de l'allaitement maternel. Une augmentation de la perte post-implantation a été vu à des doses moyennes et élevées, et une augmentation des chiots mort-nés a été observée à la dose élevée. Diminution du poids du chiot (pendant toute la lactation et après le sevrage Périodes) et survivre (pendant toute la période de lactation), chiot retardé. Le développement et l'hypoplasie épididymaire et testiculaire des petits ont été observés au milieu et canettes hautes. Un développement neurocomportemental et sexuel retardé a été observé Boîtes. Effets indésirables sur la capacité de reproduction des chiots, comme le montre Une diminution des implantations et de la taille de la litière a été observée à la dose élevée. Cette Les résultats indiquent des effets persistants sur la progéniture des mères traitées. UNE aucune dose d'action pour la toxicité pour le développement n'a été trouvée dans cette étude.

Allaitement maternel

Aperçu des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de sélégiline dans le lait maternel ou ses effets sur la production laitière ou l'allaitement maternel Enfant. La sélégiline et ses métabolites sont présents dans le lait de lactation Rats (voir Données).

En raison du potentiel d'effets secondaires graves nourrissons allaités de l'EMSAM, y compris le potentiel d'une crise hypertensive informer une femme que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement EMSAM et pendant 5 jours après la dose finale.

Données

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, chez le rat ont été traités avec de la sélégiline transdermique à des doses d'environ 8, 24 et 60 multiplié par le MRHD les jours 6 à 21 de la grossesse et les jours 1 à 21 de l'allaitement La période, les concentrations de sélégiline et de ses métabolites dans le lait étaient environ 15 et 5 fois, ou les concentrations chez les mères Télévision plasma.

Utilisation pédiatrique

EMSAM est utilisé chez les patients de moins de 12 ans contre-indiqué en raison du potentiel de crise hypertensive.

Données pharmacocinétiques limitées avec des doses plus faibles que dans le Les formulations disponibles sur le marché suggèrent que les enfants de moins de 12 ans peuvent l'être exposé à des taux accrus de sélégiline par rapport aux adolescents et aux adultes administré avec et sans modifications alimentaires, il peut donc devenir un risque accru de crise hypertensive, même à la dose la plus faible d'EMSAM .

L'efficacité n'a pas été établie chez les patients pédiatriques L'âge de 12 à 17 ans avec MDD et EMSAM n'est pas recommandé à cet âge Palette.

Un multicentrique, randomisé, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo avec une dose flexible chez 308 adolescents (12 à 17 ans Années) avec MDD, l'efficacité d'EMSAM n'a pas pu être prouvée. Diagnostic de sévère trouble dépressif (épisode individuel ou récurrent, modéré à sévère) basé sur les critères DSM-IV et le calendrier Kiddie pour les troubles affectifs et Schizophrénie pour les enfants d'âge scolaire (K-SADS). Les patients inscrits en avaient un Échelle de classement de la dépression chez les enfants - Révisée ≥ 45 pendant la projection visite. Les participants à l'étude ont été randomisés 1: 1 EMSAM ou correspondants placebo sans titration forcée pendant une période de 12 semaines. Traitement actif Stock provenant du système transdermique EMSAM à une dose de 6 mg par 24 heures, 9 mg par 24 heures, ou 12 mg par 24 heures. Le critère principal d'efficacité était cela Différence de score total sur l'échelle de notation de la dépression chez les enfants révisés (CDRS-R) de la ligne de base à la fin de l'étude (EOS) (semaine 12). Il n'y en avait pas différence d'effet observée sur le CDRS-R - score total de la semaine 12 (EOS) entre Applications corporelles. La réduction moyenne du CDRS-R - fraude totale 21,4 traitée dans l'EMSAM Sujets et 21,5 pour les personnes recevant un traitement placebo. Points finaux de sécurité y compris l'examen physique, l'électrocardiogramme à 12 dérivations, la fréquence respiratoire, Température, pression arrière et arrière et fréquence cardiaque, application évaluations de l'emplacement et événements indésirables. Dans l'ensemble, les résultats de sécurité étaient similaires à ceux observés dans les études EMSAM chez l'adulte. Malade lié au traitement Événements impliquant au moins 5% des patients traités par EMSAM avec un taux d'au moins le double du taux de placebo était l'insomnie (6%, 3%) et les voies respiratoires supérieures Infection (7%, 3%).

Application gériatrique

La dose recommandée d'EMSAM pour les personnes âgées (65 Années et plus) est de 6 mg par 24 heures par jour. L'effet de l'âge sur le Pharmacocinétique ou métabolisme de la sélégiline après administration d'EMSAM pas systématiquement évalué. Cent quatre-vingt-dix-neuf (198) personnes âgées (65 Âge et plus) Les patients ont participé à des études cliniques avec EMSAM 6 mg par 24 heures à 12 mg par 24 heures. Il n'y avait aucune différence générale Efficacité entre les patients plus âgés et plus jeunes. Court terme études de dépression contrôlées contre placebo pour être un patient ferroviaire à partir de 50 ans avec un risque d'éruption cutanée plus élevé (4,4% EMSAM vs. 0% placebo) que les patients plus jeunes (3,4% EMSAM vs. 2,4% placebo).

Sexe

Aucun ajustement de la posologie EMSAM en fonction du sexe n'est requis. Aucune différence entre les sexes dans la pharmacocinétique ou le métabolisme n'a été observée de la sélégiline pendant l'administration de l'EMSAM .

Fonction hépatique réduite

Aucun ajustement de la posologie EMSAM n'est nécessaire chez les patients avec une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh 5-6 points) ou une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh 7-9 points). Après administration unique d'EMSAM 6 mg par 24 Heures chez huit patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée, aucune différence soit dans le métabolisme ou le comportement pharmacocinétique de la sélégiline ou de son Des métabolites ont été observés par rapport aux données de sujets normaux. EMSAM a non étudié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh) Points).

Fonction rénale altérée

Aucun ajustement de la posologie EMSAM n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère (eGFR 6089 mL / min / 1,73 m²), rénale modérée Insuffisance (eGFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) ou insuffisance rénale sévère (eGFR 15-29 mL / min / 1,73 m²). Données d'une étude à dose unique pour étudier la pharmacocinétique d'EMSAM 6 mg par 24 heures chez 12 patients atteints d'insuffisance rénale l'indiquent une dysfonction rénale légère, modérée ou sévère n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de sélégiline après usage transdermique. EMSAM n'a pas été étudié Patients atteints d'insuffisance rénale terminale (eGFR <15 ml / min / 1,73 m² ou le Dialyse).

Aperçu des risques

Les données disponibles sur l'utilisation de l'EMSAM chez les femmes enceintes ne le sont pas suffisant pour poser un risque lié à la drogue aux personnes non désirées liées à la grossesse Résultat. Transdermique dans les études de développement embryo-fœtal animal Administration de sélégiline à des rats et des lapins à des doses allant jusqu'à 60 et 64 fois la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) est faible Augmentation des malformations chez les rats et les lapins et diminution du fœtus Poids, ossification retardée et perte post-implantation embryo-fœtale chez le rat. La plupart de ces effets ont été observés à fortes doses chez le rat et le lapin. Ces effets n'ont pas été observés 8 fois et 16 fois le MRHD chez le rat et Lapin, respectivement. Dans une étude de développement prénatal et postnatal, administration transdermique de sélégiline chez le rat à des doses 8, 24 et 60 fois Le MRHD a entraîné une diminution du poids des chiots et de leur survie à des doses moyennes et élevées une augmentation du nombre de chiots mort-nés à la dose élevée et retardée développement neurocomportemental et sexuel chez les chiots à toutes les doses. Persistant Effet sur les performances reproductives des chiots nés de mères qui ont été traités à un niveau élevé La dose était évidente (voir Données). Lors du traitement d'une femme enceinte avec EMSAM, le médecin doit tenir compte des deux risques potentiels L'AMAI, en particulier le risque de crise hypertensive pendant la grossesse, ainsi que les avantages établis du traitement de la dépression avec un antidépresseur.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Toutes les grossesses en ont une risque de fond de malformations congénitales, de perte ou d'autres conséquences néfastes. Aux USA Population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Risque lié à la maladie pour la mère et l'embryon / le fœtus

Une étude longitudinale prospective a été réalisée à partir de 201 femmes enceintes ayant des antécédents de dépression sévère que l'un ou l'autre Antidépresseurs ou avait reçu des antidépresseurs il y a moins de 12 semaines Leur dernière période menstruelle, et étaient en rémission. Des femmes qui se sont arrêtées Les antidépresseurs pendant la grossesse ont montré une augmentation significative de Rechute de votre dépression sévère par rapport aux femmes qui sont en marche Antidépresseurs pendant la grossesse.

Données

Données animales

Les rats ont été traités dans une étude de développement embryo-fœtal avec de la sélégiline transdermique pendant l'organogenèse à des doses de 10, 30 et 75 mg / kg / jour (8, 24 et 60 fois le MRHD de l'EMSAM [12 mg / 24 heures] base mg / m²). À la dose la plus élevée, il y a eu une diminution du poids fœtal et légère augmentation des malformations, retard de l'ossification (également observée au milieu Dose) et perte embryo-fœtale post-implantation. Concentrations de sélégiline et ses métabolites dans le plasma fœtal étaient généralement similaires à ceux de la mère Télévision plasma.

Les lapins ont été traités dans une étude de développement embryo-fœtal avec de la sélégiline transdermique pendant l'organogenèse à des doses de 2,5 10 et 40 mg / kg / jour (4, 16 et 64 fois le MRHD basé sur mg / m²). Lumière une augmentation des malformations viscérales a été observée à la dose élevée.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, les rats l'étaient Traitement à la sélégiline transdermique à des doses de 10, 30 et 75 mg / kg / jour (8, 24 et 60 fois le MRHD sur mg / m & sup2; base) les jours 6 à 21 de la grossesse et Jours 1 à 21 de l'allaitement maternel. Une augmentation de la perte post-implantation a été vu à des doses moyennes et élevées, et une augmentation des chiots mort-nés a été observée à la dose élevée. Diminution du poids du chiot (pendant toute la lactation et après le sevrage Périodes) et survivre (pendant toute la période de lactation), chiot retardé. Le développement et l'hypoplasie épididymaire et testiculaire des petits ont été observés au milieu et canettes hautes. Un développement neurocomportemental et sexuel retardé a été observé Boîtes. Effets indésirables sur la capacité de reproduction des chiots, comme le montre Une diminution des implantations et de la taille de la litière a été observée à la dose élevée. Cette Les résultats indiquent des effets persistants sur la progéniture des mères traitées. UNE aucune dose d'action pour la toxicité pour le développement n'a été trouvée dans cette étude.

Les effets secondaires suivants sont discutés en plus détail dans d'autres sections de l'étiquette.

• Pensées de suicide et de comportements.
• Syndrome sérotoninergique.
• Augmentation de la pression artérielle.
• Activation de la manie / hypomanie.
• Chaleur externe.

Expérience d'étude clinique

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicament et ne peut pas refléter les taux observés en pratique clinique.

Exposition des patients

Le programme de développement de pré-commercialisation pour EMSAM inclus exposition à la sélégiline chez les patients et / ou les sujets normaux de deux différents Groupes d'études: 702 sujets sains en clinique Études pharmacologiques / pharmacocinétiques et 2 036 expositions de patients en études cliniques contrôlées et non contrôlées sur les troubles dépressifs sévères. Le Les conditions et la durée du traitement par EMSAM varient et sont incluses études en double aveugle, en ouvert, en dose fixe et en titration de dose d'études à court terme et des engagements à plus long terme. La sécurité a été évaluée en surveillant les effets secondaires examens physiques, fonctions vitales, poids corporel, analyses en laboratoire et ECG.

Les effets secondaires pendant l'exposition ont été principalement préservés enregistré à la demande générale et par les investigateurs cliniques. Dans les tables et Les tableaux qui suivent la terminologie COSTART standard ont été utilisés pour classer effets secondaires signalés. La fréquence des effets secondaires indiquée représentent la proportion de personnes qui en ont au moins une fois Effets indésirables liés au traitement du type répertorié. Une réaction a été considéré comme un traitement émergent lors de sa première apparition ou de sa détérioration pendant le traitement après l'évaluation initiale.

Effets secondaires qui conduisent à l'arrêt du traitement

Parmi 817 patients atteints de MDD prenant EMSAM à des doses de soit 3 mg par 24 heures (151 patients), 6 mg par 24 heures (550 patients) ou 6 mg par 24 heures, 9 mg par 24 heures et 12 mg par 24 heures (116 patients) études contrôlées contre placebo d'une durée allant jusqu'à 8 semaines, 7,1% abandonnées Traitement dû à un effet secondaire contre 3,6% des 668 patients reçu par placebo. La seule réaction indésirable associée à l'arrêt chez au moins 1% des patients traités par EMSAM avec un taux au moins deux fois plus élevé que celui de placebo, le site d'application était une réaction (2% EMSAM vs. 0% placebo).

Effets secondaires qui surviennent avec une incidence de 2% ou plus Patients traités par EMSAM

Le tableau 2 répertorie les effets secondaires qui se produisent en un Incidence de 2% ou plus (arrondie au pourcentage suivant) chez 817 patients atteints de MDD traité avec EMSAM à des doses de 3 à 12 mg par 24 heures études contrôlées contre placebo d'une durée maximale de 8 semaines. Les réactions sont incluses ceux qui surviennent chez 2% ou plus des patients traités par EMSAM et chez qui le L'incidence était supérieure à celle des patients traités par EMSAM patients traités par placebo.

Un effet secondaire était avec un message de au moins 5% dans le groupe EMSAM et un taux au moins deux fois plus élevé que dans le placebo Groupe, dans le pool d'études à court terme contrôlées contre placebo: lieu d'utilisation Réactions (voir Réactions sur le site de l'application, ci-dessous). Dans une telle étude qui utilise des doses moyennes d'EMSAM plus élevées que celles de l'ensemble du pool d'étude les réactions suivantes répondaient à ces critères: réactions au site d'application, Insomnie, diarrhée et pharyngite.max.

Réactions locales

Dans la piscine à court terme , études contrôlées contre placebo sur les troubles dépressifs sévères, lieu d'utilisation Des réactions (ASR) ont été rapportées chez 24% des patients traités par EMSAM et 12% de ceux-ci patients traités par placebo. La plupart des ASR étaient légers ou modérés. Unité de contrôle des étagères dirigée Annulation chez 2% des patients traités par EMSAM et sans placebo. Dans une telle étude utilisant des doses moyennes plus élevées d'EMSAM, des ASR ont été rapportés 40% des patients traités par EMSAM et 20% des patients traités par placebo. La plupart des machines de stockage et de récupération dans cette étude ont été décrits comme des érythèmes et les plus spontanément résolus aucun traitement requis. Lorsque le traitement est administré, il est plus fréquent Inventaire des préparations dermatologiques des corticostéroïdes.

Dysfonction sexuelle

Bien que les changements sexuels les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle se produisent souvent comme Les manifestations d'un trouble psychiatrique peuvent également en résulter traitement pharmacologique.

Estimations fiables de Fréquence et graves des expériences inappropriées avec des exigences sexuelles Les performances et la satisfaction sont difficiles à réaliser, en partie à cause des patients et les médecins peuvent hésiter à vous discuter. Par conséquent, les estimations sont les Incidence des expériences et performances sexuelles inappropriées citées dans le produit Les étiquettes sont susceptibles de sous-estimer votre incidence réelle. Le tableau 3 le montre les taux d'incidence des effets secondaires sexuels chez les patients présentant une dépression sévère Ils sont comparables aux taux de placebo dans les études contrôlées contre placebo.

Tableau 3: Incidence sexuelle Effets secondaires dans les études cliniques contrôlées contre placebo avec EMSAM

Il n'y a aucun problème des études conçues pour étudier la dysfonction sexuelle avec le traitement EMSAM.

Changements de signe vital

Les groupes EMSAM et placebo l'étaient par rapport à (1) la variation moyenne par rapport à la valeur initiale des signes vitaux (impulsion, pression artérielle systolique et tension artérielle diastolique) et (2) l'incidence des patients qui répondent aux critères de changements potentiellement cliniquement significatifs de la valeur initiale de ces variables. Dans le pool de court terme, contrôlé par placebo Études sur les troubles dépressifs sévères, 3,0% des patients traités par EMSAM et 1,5% les patients traités par placebo ont présenté une pression artérielle systolique basse, définie comme une valeur mesurée inférieure ou égale à 90 mmHg avec un changement par rapport à la valeur initiale d'au moins 20 mmHg. Dans une étude utilisant des doses moyennes plus élevées d'EMSAM, 6,2% de la Les patients traités par EMSAM et aucun patient traité par placebo n'ont connu un faible niveau tension artérielle systolique permanente selon ces critères.

Dans la piscine, le court terme majeur Études sur les troubles dépressifs, 9,8% des patients traités par EMSAM et 6,7% de ceux-ci les patients traités par placebo ont connu un changement orthostatique remarquable dans le sang Pression définie comme une diminution de la pression artérielle moyenne d'au moins 10 mmHg changement d'attitude.

Le poids change

L'incidence se situe dans les études contrôlées contre placebo (6 à 8 semaines) des patients qui ont eu au moins 5% de gain de poids ou une perte de poids est indiquée Tableau 4.

Tableau 4: Gain de poids Gain de poids et perte de poids dans les études contrôlées contre placebo avec EMSAM

Dans ces études, la mienne Les changements de poids corporel chez les patients traités par EMSAM ont été comparés à une perte de 1,2 lb gain de 0,3 lb chez les patients sous placebo.

Changement de laboratoire

Les groupes EMSAM et placebo l'étaient par rapport à (1) le changement moyen par rapport à la valeur initiale dans différents sérums Variables de chimie, d'hématologie et d'analyse d'urine, et (2) la fréquence de Les patients qui ont des critères pour des changements potentiellement cliniquement significatifs référence dans ces variables. Ces analyses n'en ont révélé aucune cliniquement importante Modifications des paramètres de test de laboratoire associés à EMSAM

Modifications de l'électrocardiogramme

Électrocardiogrammes (ECG) de Les groupes EMSAM (N = 817) et placebo (N = 668) dans les études contrôlées l'étaient par rapport à (1) la variation moyenne par rapport à la valeur initiale dans différents ECG Paramètres et (2) l'incidence des patients, les critères cliniques changements importants par rapport à la référence dans ces variables.

Pas de sens clinique Des changements dans les paramètres ECG de la ligne de base à la visite finale ont été observés Patients dans des essais contrôlés.

autres réactions observées lors du pré-marketing Examen par EMSAM

La liste suivante ne contient aucune réaction: 1) déjà répertorié ailleurs dans l'étiquette, 2) pour lequel un lien de causalité aussi télécommande de la guerre contre la drogue, 3), qui sont si générales sur la valeur de l'information, 4), le non considéré comme des implications cliniques importantes ou 5) survenues avec un taux égal ou inférieur au placebo.

Système cardiovasculaire : Tachycardie.

Système digestif: Anorexie.

Système nerveux : Excitation, amnésie, trembler , secousse.

Peau et membres: Prurit.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de l'EMSAM après approbation.

Parce que ces réactions sont volontaires d'une part Population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable Leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système nerveux : Crampes et hypesthésie.

Système psychiatrique : Désorientation, hallucination (visuel) et tension.

Signes et symptômes

Le surdosage EMSAM peut être similaire à un surdosage avec d'autres antidépresseurs MAOI oraux non sélectifs et présentant l'une des caractéristiques suivantes: Somnolence, étourdissements, évanouissement, irritabilité, hyperactivité, agitation, maux de tête sévères, hallucinations, trism, opisthotonos, crampes, coma, rapide et pouls irrégulier, hypertension artérielle, hypotension et effondrement vasculaire, douleur précordiale, dépression et insuffisance respiratoires, hyperpyrexie, diaphorèse , et peau fraîche et moite.

Gestion du surdosage

Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour l'EMSAM .

Si des symptômes de surdosage surviennent, supprimez-les immédiatement Système EMSAM et instituer une thérapie de soutien appropriée. Pour contemporain Informations sur la gestion des empoisonnements ou des surdoses, contactez le National Centre de contrôle du poison sous le 1-800-222-1222.

Retards jusqu'à 12 heures entre la prise du médicament et des signes peuvent apparaître et des effets de pic ne peuvent pas être observés pendant 24 heures jusqu'à 48 heures. Depuis le décès, des rapports ont été faits avec MAOI après une surdose par conséquent, un séjour à l'hôpital avec surveillance étroite pendant cette période est recommandé conseillé.

Pour éviter la survenue d'une crise hypertensive («Réaction du fromage»), la tyramine alimentaire doit être restreinte pendant plusieurs semaines via récupération pour permettre la régénération de l'isoenzyme périphérique MAO-A.

MAO existe sous la forme de deux isoenzymes appelés MAO-A et MAO-B. La sélégiline a une plus grande affinité pour MAO-B , par rapport à MAO-A. Cependant, la sélégiline inhibe les deux à des doses d'antidépresseurs Isoenzyme. Dans un in vivo Modèle animal pour les tests d'activité antidépressive (Test de natation forcé), la sélégiline administrée par système transdermique propriétés antidépressives uniquement à des doses qui ont inhibé à la fois le MAO-A et le MAO-B Activité dans le cerveau. Au CNS, MAO-A et MAO-B jouent des rôles importants dans le Catabolisme des neurotransmetteurs tels que la noradrénaline, la dopamine et sérotonine et neuromodulateurs tels que la phényléthylamine.

Liaison des récepteurs

Dans in vitro liaison du récepteur dosages, la sélégiline a montré une affinité pour le recombinant humain récepteur adrénerge α2B (Ki = 0,3 mcM). Aucune affinité [Ki supérieur à 10 mcM] a été trouvé sur les récepteurs de la dopamine, β3 adrénergique, glutamate, muskarine M1-M5 -, récepteur de nicotine ou de rolipram / - lieux.

Interaction avec la tyramine

Sélégiline (la substance médicamenteuse EMSAM) est un inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase (MAO), un inhibiteur omniprésent enzyme intracellulaire. MAO existe sous la forme de deux isoenzymes, appelées MAO-A et MAO-B. La sélégiline montre une plus grande affinité pour le MAO-B; cependant, comme la sélégiline la concentration augmente, cette sélectivité est perdue avec la dépendance à la dose qui en résulte Inhibition de MAO-A. Le MAO intestinal est principalement de type A dans le cerveau les deux isoenzymes existent.

MAO joue un rôle important Rôle dans la fin de l'activité biologique à la fois endogène et exogène Amines. En plus de votre rôle dans le catabolisme des monoamines dans le CNS , Les MAO sont également importants pour le catabolisme des amines exogènes présentes dans a Variété d'aliments et de médicaments. MAO dans le tractus gastro-intestinal (principalement de type A) offre une protection contre les amines exogènes avec des effets vasopressoratifs tels que La tyramine, qui, si elle est absorbée intacte, peut provoquer une crise hypertensive soi-disant "réaction au fromage". Lorsqu'une grande quantité de tyramine est absorbée il est systématiquement absorbé par les neurones adrénergiques et provoque la noradrénaline Libération des emplacements de stockage neuronal avec l'augmentation de la pression artérielle qui en résulte. Alors que la plupart des aliments contiennent des quantités négligeables ou pas de tyramine, certains aliments Les produits peuvent contenir de grandes quantités de tyramine, qui présentent un risque potentiel pour une crise hypertensive.

Pour définir le risque de crises hypertensives utilisant EMSAM, plusieurs tyramines de phase I. Des études ont été réalisées avec et sans nourriture. Quatorze défis Tyramin Études, dont 214 sujets sains (âgés de 18 à 65 ans; 31 autres sujets à 50 ans) ont été réalisées pour déterminer les effets pressoirs de l'oral Tyramine avec traitement EMSAM simultané (6 mg par 24 heures jusqu'à 12 mg par 24 heures Heures), mesurée comme la dose de tyramine nécessaire pour augmenter le sang systolique Pression à travers 30 mmHg (TYR30). Des études ont été réalisées avec et sans accompagnateur Gestion alimentaire. Les études menées avec des aliments sont les plus pertinentes pratique clinique car la tyramine est généralement consommée dans les aliments. UNE on pense que la tyramine tyramine élevée contient jusqu'à 40 mg de tyramine.

Une étude avec la conception croisée dans 13 sujets a examiné les doses de pressoir à tyramine (TYR30) après l'administration d'EMSAM 6 mg par 24 heures et sélégiline orale (5 mg deux fois par jour) pendant 9 jours. Mon presseur Les doses (TYR30) de gélules de tyramine administrées sans nourriture étaient de 338 mg et 385 mg chez les patients traités par EMSAM ou. la sélégiline orale a été traitée.

Une autre étude avec un croisement conçoit 10 sujets a examiné les doses de pressoir à tyramine après administration d'EMSAM 6 mg par 24 Heures ou tranylcypromine 30 mg par jour pendant 10 jours. Boîtes à pression moyennes (TYR30) des gélules de tyramine administrées sans nourriture étaient de 270 mg chez les sujets traités avec EMSAM 6 mg par 24 heures et 10 mg chez les patients prenant avec tranylcypromine.

Dans une troisième étude croisée, la tyramine était sans nourriture administré à 12 sujets. Les bidons de pressoir Tyramine moyens (TYR30) EMSAM 6 mg administré 24 heures sur 24 pendant 9 et 33 jours était de 292 mg et 204 mg, respectivement. La dose la plus faible de presseur était de 50 mg chez un sujet dans le Groupe de 33 jours.

Des doses de pressoir à tyramine ont également été étudiées chez 11 sujets après un traitement prolongé avec EMSAM 12 mg par 24 heures. À 30, 60 et 90 jours, les doses moyennes de tyramine (TYR30) administrées sans nourriture étaient de 95 mg, 72 mg ou. 88 mg. La dose la plus faible de presseur sans nourriture était de 25 mg chez trois sujets par jour 30 pendant la prise d'EMSAM 12 mg par 24 heures. Huit Sujets de cette étude avec une dose moyenne de 64 mg de presseur de tyramine à 90 Les jours, puis la tyramine a été administrée avec de la nourriture, ce qui a donné une moyenne 172 mg de dose de presseur (2,7 fois la dose moyenne de presseur observée sans nourriture) p moins de 0,003).

À l'exception d'une étude (N = 153), phase III le programme de développement clinique a été réalisé sans régime modifié (N = 2 553, 1 606 à 6 mg par 24 heures et 947 à 9 mg par 24 heures ou 12 mg par 24 heures). Aucun patient ayant reçu EMSAM n'a signalé de crises hypertensives.

Dans l'ensemble, les données pour EMSAM 6 mg en soutiennent une par 24 heures Recommandation qu'aucun régime modifié n'est requis à cette dose. À cause du données supplémentaires limitées pour EMSAM 9 mg par 24 heures et les résultats de la phase - Étude I-tyramine-défi chez des volontaires nourris auxquels EMSAM 12 mg a été administré Les patients recevant ces doses doivent suivre pendant 24 heures. Changements requis pour les patients prenant EMSAM 9 mg par 24 heures et 12 mg par 24 heures.

Absorption

Après l'application cutanée d'EMSAM aux humains, 25% plus tard 30% de la teneur en sélégiline est délivrée systématiquement en moyenne sur 24 heures Heures (intervalle d'environ 10% à 40%). D'où le degré de drogue l'absorption peut être 1/3 supérieure aux quantités moyennes de 6 mg à 12 mg par 24 Heures d'ouverture. Le dosage transdermique entraîne une exposition significativement plus élevée comparaison de la sélégiline avec une exposition significativement plus faible pour tous les métabolites pour l'administration orale en raison d'un métabolisme de premier passage important. Dans une étude de 10 jours avec administration quotidienne d'EMSAM à des volontaires sains, hommes et femmes concentrations plasmatiques de sélégiline à l'état d'équilibre ayant reçu de la sélégiline Les profils temps de concentration étaient comparables lorsque l'EMSAM est appliqué au niveau supérieur torse ou cuisse, et l'absorption de ces deux endroits était l'administration équivalent.

Distribution

Après utilisation cutanée de la sélégiline radiomarquée chez les animaux de laboratoire, la sélégiline est rapidement distribuée dans tous les tissus corporels. La sélégiline pénètre rapidement dans la barrière hémato-encéphalique.

Chez l'homme, la sélégiline est liée à environ 90% Protéines plasmatiques sur une plage de concentration de 2 à 500 ng par ml. La sélégiline le fait ne vous accumulez pas dans la peau.

dans le métabolisme Vivo

La sélégiline absorbée transdermique (via EMSAM) ne l'est pas métabolisé dans la peau humaine et n'est pas soumis à un métabolisme de premier passage important. La sélégiline est largement métabolisée par plusieurs enzymes dépendantes du CYP450 Systèmes (voir In vitro Métabolisme). La sélégiline est d'abord métabolisée via N-désalkylation ou N-dépropargylation en N-déméthylsélégiline ou R (-) - méthamphétamine ou.. Les deux métabolites peuvent continuer de l'être métabolisé en R (-) amphétamine. Ces métabolites sont tous tournants à gauche (l-) énantiomères et aucune biotransformation racémique sous forme dextrorotation (c.-à-d., S (+) - amphétamine ou aspect S - (+) - méthamphétamine). R (-) - méthamphétamine et R (-) - les amphétamines sont principalement excrétées sous forme inchangée dans l'urine.

dans le métabolisme in vitro

in vitro Études avec des microsomes hépatiques humains a démontré que plusieurs enzymes dépendantes du CYP450 sur le Métabolisme de la sélégiline et de ses métabolites. CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 et CYP3A5 semblait être le principal contributeur aux enzymes dans la formation de R (-) - Méthamphétamine de la sélégiline, le CYP2A6 jouant un rôle subalterne. CYP2A6 , Rails CYP2B6, CYP3A4 et CYP3A5 pour la formation de R (-) amphétamine de N-déméthylsélégiline.

Le potentiel de la sélégiline ou de la N-déméthylsélégiline également des voies enzymatiques individuelles dépendantes du CYP450 ont également été examinées in vitro avec microsomes hépatiques humains. Chaque substrat a été examiné sur une plage de concentration deux,5 à 250 mcM. Conforme à une inhibition compétitive, à la fois la sélégiline et La N-déméthylsélégiline a provoqué une inhibition dépendante de la concentration du CYP2D6 10 à 250 mcM et CYP3A4 et CYP3A5 à 25 à 250 mcM. Les CYP2C19 et CYP2B6 l'étaient également inhibé à des concentrations de 100 mcM ou plus. Tous les effets inhibiteurs de la sélégiline et de la N-déméthyllelegiline s'est produite à des concentrations qui plusieurs ordres de grandeur supérieurs à la clinique (les plus élevés concentration de prédosage observée à une dose de 12 mg par 24 heures à l'état d'équilibre null.046 mcM).

Élimination

Environ 10% et 2% d'une dose radiomarquée ont été utilisés dermique, sous forme de solution DMSO, a été trouvé dans l'urine ou. récupéré en excréments avec au moins 63% de la dose qui ne reste pas absorbée. Les 25% restants du La dose n'a pas été prise en compte. Excrétion urinaire de sélégiline inchangée. pour 0,1% de la dose appliquée avec le reste de la dose récupérée dans l'urine comme métabolites.

La clairance systémique de la sélégiline après intraveineuse administration de 1,4 L par minute et demi-vie moyenne de la sélégiline et de son trois métabolites, R (-) - N-déméthylsélégiline, r (-) amphétamine et R (-) - méthamphétamine, variait de 18 à 25 heures.