Emnel

Emnel en association avec d'autres agents antirétroviraux est indiqué pour le traitement de l'infection par le VIH-1.

Adultes et adolescents (13 ans et plus)

La dose recommandée est de 1250 mg (cinq comprimés de 250 mg ou deux comprimés de 625 mg) deux fois par jour ou 750 mg (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour. Emnel doit être pris avec un repas. Les patients incapables d'avaler les comprimés de 250 ou 625 mg peuvent dissoudre les comprimés dans une petite quantité d'eau.

Patients pédiatriques (2 à moins de 13 ans)

Chez les enfants de 2 ans et plus, la dose orale recommandée de poudre orale d'Emnel ou de comprimés de 250 mg est de 45 à 55 mg / kg deux fois par jour ou de 25 à 35 mg / kg trois fois par jour. Toutes les doses doivent être prises avec un repas. Les doses supérieures à la dose maximale adulte de 2500 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants.

Pour les enfants incapables d'avaler des comprimés, les comprimés d'Emnel 250 mg peuvent être dissous dans une petite quantité d'eau ou, Emnel Oral Powder peut être administré.

Le professionnel de la santé doit évaluer la formulation et la posologie appropriées pour chaque patient. Les tableaux 1 et 2 fournissent des directives posologiques pour les comprimés et les poudres d'Emnel en fonction de l'âge et du poids corporel.

Tableau 1: Tableau posologique pour les enfants de 2 à moins de 13 ans (comprimés)

Tableau 2: Tableau posologique pour les enfants de 2 à moins de 13 ans (poudre)

Mode d'administration

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés d'émnel

• Placer les comprimés d'Emnel dans une petite quantité d'eau.
• Une fois dissous, bien mélanger le liquide trouble et le consommer immédiatement.
• Le verre doit être rincé à l'eau et le rinçage doit être avalé pour garantir que la dose entière est consommée.

Emnel Oral Powder

• Mélanger la poudre orale d'Emnel avec une petite quantité d'eau, de lait, de formule, de formule de soja, de lait de soja ou de compléments alimentaires
• Une fois mélangé, l'intégralité du contenu doit être consommé afin d'obtenir la dose complète.
• Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur, mais le stockage ne doit pas dépasser 6 heures.
• Aliments acides ou jus (par ex., jus d'orange, jus de pomme ou sauce aux pommes) ne sont pas recommandés pour mélanger la poudre orale d'émnel car l'association peut entraîner un goût amer.
• Emnel Oral Powder ne doit pas être reconstitué avec de l'eau dans son récipient d'origine.

Insuffisance hépatique

Emnel peut être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sans aucun ajustement posologique. Emnel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

La co-administration d'Emnel est contre-indiquée par des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mettant la vie en danger. Ces médicaments et autres médicaments contre-indiqués (qui peuvent conduire à une efficacité réduite du nelfinavir) sont répertoriés dans le tableau 3 [voir également INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau 6].

Tableau 3: Médicaments contre-indiqués avec Emnel

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

ALERTE: Découvrez les médicaments à ne pas prendre avec Emnel. Cette déclaration est incluse sur l'étiquette de la bouteille du produit.

Risque d'effets indésirables graves dus aux interactions médicamenteuses

Initiation d'Emnel, un inhibiteur du CYP3A, chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà Emnel, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations d'Emnel, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à:

• Effets indésirables cliniquement significatifs, pouvant entraîner des événements graves, mettant la vie en danger ou mortels dus à une plus grande exposition de médicaments concomitants.
• Effets indésirables cliniquement significatifs d'une plus grande exposition d'Emnel.
• Perte d'effet thérapeutique d'Emnel et développement possible d'une résistance.

Voir le tableau 6 pour les étapes de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par Emnel; revoir les médicaments concomitants pendant le traitement par Emnel; et surveiller les effets indésirables associés aux médicaments concomitants.

Insuffisance hépatique

Emnel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7).

Phénylcétonuriques

Emnel Oral Powder contient de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque gramme de poudre d'Emnel contient 11,2 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut être nocive pour les patients atteints de phénylcétonurie.

Diabète sucré / hyperglycémie

De nouveaux cas de diabète sucré, d'exacerbation du diabète sucré préexistant et d'hyperglycémie ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par inhibiteur de protéase. Certains patients ont dû initier ou ajuster la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour le traitement de ces événements. Dans certains cas, une acidocétose diabétique s'est produite. Chez les patients qui ont arrêté le traitement par inhibiteur de protéase, l'hyperglycémie a persisté dans certains cas. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, aucune estimation de la fréquence ne peut être faite et une relation causale entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces événements n'a pas été établie.

Hémophilie

Des saignements accrus ont été signalés, notamment des hématomes cutanés spontanés et une hémarthrose, chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit. Aucune relation causale n'a été établie.

Redistribution des graisses

Une redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervicale («bosse de buffle»), l'émaciation périphérique, l'émaciation faciale, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» ont été observés chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Aucune relation causale n'a été établie.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris Emnel. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles [telles que l'infection à Mycobacterium avium, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) ou la tuberculose], ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Des troubles auto-immunes (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) se sont également produits dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Une déclaration aux patients et aux prestataires de soins de santé est incluse sur l'étiquette du flacon du produit: ALERTE: Découvrez les médicaments qui ne doivent PAS être pris avec Emnel.

• Instruction d'utilisation

Pour une absorption optimale, il faut conseiller aux patients de prendre Emnel avec de la nourriture.

Les patients doivent être informés que les comprimés d'Emnel sont pelliculés et que ce pelliculage est destiné à rendre les comprimés plus faciles à avaler.

Si une dose d'Emnel est oubliée, les patients doivent prendre la dose dès que possible, puis revenir à leur programme normal. Cependant, si une dose est ignorée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.

Les patients adultes ou pédiatriques incapables d'avaler les comprimés peuvent dissoudre les comprimés dans une petite quantité d'eau :

• Placer les comprimés d'Emnel dans une petite quantité d'eau
• Une fois dissous, bien mélanger le liquide trouble et le consommer immédiatement.
• Le verre doit être rincé à l'eau et le rinçage doit être avalé pour garantir que la dose entière est consommée

Les patients pédiatriques incapables d'avaler des comprimés peuvent également utiliser la formulation en poudre :

• Mélanger la poudre orale d'Emnel avec une petite quantité d'eau, de lait, de formule, de formule de soja, de lait de soja ou de compléments alimentaires
• Une fois mélangé, l'intégralité du contenu doit être consommé afin d'obtenir la dose complète.
• Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il doit être conservé au réfrigérateur, mais le stockage ne doit pas dépasser 6 heures.
• Aliments acides ou jus (par ex., jus d'orange, jus de pomme ou sauce aux pommes) ne sont pas recommandés pour mélanger la poudre orale d'émnel car l'association peut entraîner un goût amer.
• Emnel Oral Powder ne doit pas être reconstitué avec de l'eau dans son récipient d'origine.

Interactions médicamenteuses

Emnel peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance, sans ordonnance ou à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.

Les patients recevant des contraceptifs oraux doivent être informés que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées pendant le traitement par Emnel.

Les patients recevant du sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5 et du nelfinavir doivent être informés qu'ils peuvent présenter un risque accru d'événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, y compris une hypotension, des changements visuels et une érection prolongée du pénis, et doivent signaler rapidement tout symptôme à leur médecin.

Insuffisance hépatique

Les patients doivent être informés qu'Emnel ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Phénylcétonurie

Les médecins doivent alerter les patients atteints de phénylcétonurie que la poudre orale d'Emnel contient de la phénylalanine

Redistribution des graisses

Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut se produire chez les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris PREZISTA / ritonavir, et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus pour le moment

L'événement indésirable le plus fréquent associé à Emnel est la diarrhée, qui peut généralement être contrôlée avec des médicaments sans ordonnance, tels que le lopéramide, qui ralentit la motilité gastro-intestinale.

Informations générales

Emnel n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 et les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à l'infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation d'Emnel. Les patients doivent être avisés d'éviter de faire des choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 à d'autres.

• Ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres équipements d'injection.
• Ne partagez pas d'objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des liquides corporels, comme des brosses à dents et des lames de rasoir.
• N'ayez aucune sorte de sexe sans protection. Pratiquez toujours des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
• N'allaitez pas. Nous ne savons pas si Emnel peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et si cela pourrait nuire à votre bébé. De plus, les mères séropositives ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.

Les patients doivent être informés que des diminutions soutenues de l'ARN plasmatique du VIH ont été associées à un risque réduit de progression vers le SIDA et de décès.

Les patients doivent rester sous la garde d'un médecin pendant l'utilisation d'Emnel. Il faut conseiller aux patients de suivre Emnel et tout autre traitement antirétroviral concomitant tous les jours comme prescrit. Les patients ne doivent pas modifier la dose ni interrompre le traitement sans consulter leur médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité chez la souris et le rat ont été menées avec le nelfinavir à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Aucun signe d'effet tumorigène n'a été noté chez la souris à des expositions systémiques (Cmax) jusqu'à 9 fois celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour). Chez le rat, les adénomes et carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les mâles à 300 mg / kg / jour et plus et chez les femelles à 1000 mg / kg / jour. Les expositions systémiques (Cmax) à 300 et 1000 mg / kg / jour étaient respectivement de 1 à 3 fois celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. L'administration répétée de nelfinavir à des rats a produit des effets compatibles avec l'induction enzymatique microsomale hépatique et l'augmentation des dépôts d'hormones thyroïdiennes; ces effets prédisposent les rats, mais pas les humains, aux néoplasmes des cellules folliculaires thyroïdiennes. Le nelfinavir n'a montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène dans une batterie de in vitro et in vivo tests de toxicologie génétique. Ces études comprenaient des tests de mutation bactérienne S. typhimurium et E. coli, un test de lymphome tyrosine kinase chez la souris, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, et an in vivo test du micronoyau de moelle osseuse de souris.

Le nelfinavir n'a produit aucun effet sur l'accouplement masculin ou féminin et la fertilité ou la survie embryonnaire chez le rat à des expositions systémiques comparables à l'exposition thérapeutique humaine.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Emnel ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes prenant Emnel.

Il n'y a eu aucun effet sur le développement fœtal ou la toxicité maternelle lorsque le nelfinavir a été administré à des rates gravides à des expositions systémiques (ASC) comparables à l'exposition humaine. L'administration de nelfinavir à des lapines gravides n'a entraîné aucun effet sur le développement fœtal jusqu'à une dose à laquelle une légère diminution du poids corporel maternel a été observée; cependant, même à la dose la plus élevée évaluée, l'exposition systémique chez le lapin était significativement inférieure à l'exposition humaine. Des études supplémentaires chez le rat ont indiqué que l'exposition au nelfinavir chez les femelles de la mi-grossesse à la lactation n'avait aucun effet sur la survie, la croissance et le développement de la progéniture au sevrage. Les performances de reproduction ultérieures de cette progéniture n'ont pas non plus été affectées par l'exposition maternelle au nelfinavir.

Registre de grossesse antirétrovirale (APR)

Pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes exposées à l'émnel et à d'autres agents antirétroviraux, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en appelant au (800) 258-4263.

Mères infirmières

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH Des études sur des rates allaitantes ont démontré que le nelfinavir est excrété dans le lait. En raison à la fois du potentiel de transmission du VIH et du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les mères doivent être invitées à ne pas allaiter si elles reçoivent de l'Emnel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Emnel ont été évalués chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans dans des essais cliniques multicentriques, étude 556 et PACTG 337. Chez les patients de moins de 2 ans, Emnel s'est révélé sûr aux doses étudiées, mais aucune dose efficace de manière fiable n'a pu être établie. Le profil pharmacocinétique, l'innocuité et l'activité antivirale d'Emnel chez les adolescents de 13 ans et plus sont étayés par les données des essais cliniques pour adultes où certains essais ont permis l'inscription des sujets de 13 ans et plus. Ainsi, les données pour les adolescents et les adultes ont été analysées collectivement.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Emnel n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Emnel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7). Aucun ajustement posologique d'Emnel n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité d'Emnel n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques: adultes et adolescents (13 ans et plus)

L'innocuité d'Emnel a été étudiée chez plus de 5000 patients ayant reçu un médicament seul ou en association avec des analogues nucléosidiques. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. L'événement indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients recevant Emnel était la diarrhée, qui était généralement d'intensité légère à modérée.

Expériences indésirables cliniques liées au médicament d'intensité modérée ou sévère chez ≥ 2% des patients traités par Emnel co-administré avec d4T et 3TC (étude 542) pendant 48 semaines maximum, ou avec ZDV plus 3TC (étude 511) jusqu'à 24 semaines sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Pourcentage de patients présentant un traitement émergent * Événements indésirables d'intensité modérée ou sévère signalés chez ≥ 2% des patients adultes et adolescents

Les événements indésirables survenus chez moins de 2% des patients recevant Emnel dans tous les essais cliniques de phase 2 et 3 et considérés comme pouvant être liés ou d'une relation inconnue avec le traitement et d'une gravité au moins modérée sont énumérés ci-dessous.

Corps dans son ensemble : douleurs abdominales, blessures accidentelles, réaction allergique, asthénie, maux de dos, fièvre, maux de tête, malaise, douleur et redistribution / accumulation de graisse corporelle.

Système digestif: anorexie, dyspepsie, douleur épigastrique, saignement gastro-intestinal, hépatite, ulcération de la bouche, pancréatite et vomissements.

Système hémicrophique / lymphatique: anémie, leucopénie et thrombocytopénie.

Système métabolique / nutritionnel: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'amylase, de la créatine phosphokinase, de l'hydrogénase lactique, de la SGOT, de la SGPT et de la gamma-glutamyl transpeptidase; hyperlipémie, hyperuricémie, hyperglycémie, hypoglycémie, déshydratation et tests de la fonction hépatique anormaux.

Système musculo-squelettique: arthralgie, arthrite, crampes, myalgie, myasthénie et myopathie.

Système nerveux: anxiété, dépression, étourdissements, labilité émotionnelle, hyperkinésie, insomnie, migraine, paresthésie, convulsions, troubles du sommeil, somnolence et idées suicidaires.

Système respiratoire: dyspnée, pharyngite, rhinite et sinusite.

Peau / Appendices: dermatite, folliculite, dermatite fongique, éruption maculopapuleuse, prurit, transpiration et urticaire.

Sens spéciaux: iritis aigu et trouble oculaire.

Système urogénital: calcul rénal, dysfonction sexuelle et anomalie urinaire.

Anomalies de laboratoire

Le pourcentage de patients présentant des anomalies biologiques marquées dans les études 542 et 511 est présenté dans le tableau 5. Les anomalies de laboratoire marquées sont définies comme une anomalie de grade 3 ou 4 chez un patient ayant une valeur de base normale ou une anomalie de grade 4 chez un patient présentant une anomalie de grade 1 au départ.

Tableau 5: Pourcentage de patients par groupe de traitement avec des anomalies de laboratoire marquées * chez> 2% des patients

Expérience des essais cliniques: pédiatrie (de 2 à moins de 13 ans)

Emnel a été étudié chez environ 400 patients pédiatriques dans des essais cliniques de la naissance à 13 ans. Le profil des événements indésirables observés lors des essais cliniques pédiatriques était similaire à celui des adultes.

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés dans les études pédiatriques ont inclus: diarrhée, leucopénie / neutropénie, éruption cutanée, anorexie et douleurs abdominales. Une diarrhée, quelle que soit la relation assignée au médicament à l'étude, a été rapportée chez 39% à 47% des patients pédiatriques recevant Emnel dans 2 des plus grands essais de traitement. La leucopénie / neutropénie était l'anomalie de laboratoire la plus souvent rapportée comme un événement significatif dans les études pédiatriques.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Emnel. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Corps dans son ensemble : réactions d'hypersensibilité (y compris bronchospasme, éruption cutanée modérée à sévère, fièvre et œdème).

Système cardiovasculaire: Allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointes.

Système digestif: jaunisse.

Système métabolique / nutritionnel: bilirubinémie, acidose métabolique.

L'expérience humaine d'un surdosage aigu avec Emnel est limitée. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec Emnel. Si cela est indiqué, l'élimination du médicament non absorbé doit être obtenue par vomissements ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour faciliter l'élimination du médicament non absorbé. Étant donné que le nelfinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse élimine de manière significative le médicament du sang.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet d'Emnel à la dose recommandée de 1250 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTcF administré avec un repas faible en gras (20% de matières grasses) a été évalué dans une étude croisée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) dans 66 sujets sains. Les différences maximales moyennes assorties de délais (liaison de confiance supérieure à 95%) dans l'intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction initiale étaient inférieures à 10 millisecondes, le seuil de préoccupation clinique. Cette constatation est restée inchangée lorsqu'une dose suprathérapeutique unique d'Emnel 3125 mg a été administrée après une administration de 3 jours d'Emnel 1250 mg deux fois par jour. L'exposition à 3125 mg était de 1,4 fois celle à 1250 mg. La dose de 3125 mg dans cette étude n'a pas atteint les expositions prévues chez les patients prenant un repas riche en graisses (50% de matières grasses) ou avec l'administration concomitante de médicaments susceptibles d'augmenter l'exposition au nelfinavir.

Aucun sujet dans aucun groupe n'a connu d'augmentation du QTcF ≥ 60 millisecondes par rapport à la ligne de base. Aucun sujet n'a connu d'intervalle dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 millisecondes.

Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH; aucune différence substantielle n'a été observée entre les deux groupes.

Absorption

Paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir (zone sous la courbe concentration-temps plasmatique pendant une période de 24 heures à l'état d'équilibre [AUC24] concentrations plasmatiques maximales [Cmax] concentrations minimales du matin et du soir [Ctrough] d'une étude pharmacocinétique chez des patients séropositifs après administration multiple de 1250 mg (cinq comprimés de 250 mg) deux fois par jour (ENFANT) pendant 28 jours (10 patients) et 750 mg (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour (CONSEIL) pendant 28 jours (11 patients) sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7: Résumé d'une étude pharmacocinétique chez des patients séropositifs avec une dose multiple de 1250 mg (cinq comprimés de 250 mg) deux fois par jour pendant 28 jours et 750 mg (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour

La différence entre les concentrations résiduelles du matin et de l'après-midi ou du soir pour les schémas TID et BID a également été observée chez des volontaires sains qui ont été dosés à des intervalles précis de 8 ou 12 heures.

Chez les volontaires sains recevant une dose unique de 1250 mg, le comprimé de 625 mg n'était pas bioéquivalent à la formulation de comprimés de 250 mg. Dans des conditions de jeûne (n = 27), l'ASC et la Cmax étaient respectivement 34% et 24% plus élevées pour les comprimés de 625 mg. Dans une évaluation de la biodisponibilité relative dans des conditions d'alimentation (n = 28), l'ASC était 24% plus élevée pour le comprimé à 625 mg; la Cmax était comparable pour les deux formulations. Chez les sujets infectés par le VIH-1 (N = 21) recevant plusieurs doses de 1250 mg deux fois par jour dans des conditions d'alimentation, la formulation de 625 mg était bioéquivalente à la formulation de 250 mg sur la base de la similitude de l'exposition à l'état d'équilibre (Cmax et AUC).

Le tableau 8 montre le résumé des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) du nelfinavir après administration de doses multiples de 1250 mg deux fois par jour (2 comprimés de 625 mg) à des patients infectés par le VIH (N = 21) pendant 14 jours.

Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) du nelfinavir après administration de doses multiples de 1250 mg deux fois par jour (2 comprimés de 625 mg) à des patients infectés par le VIH (N = 21) pendant 14 jours.

Chez les volontaires sains recevant une dose unique de 750 mg dans des conditions d'alimentation, les concentrations de nelfinavir étaient similaires après l'administration du comprimé de 250 mg et de la poudre orale.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Les aliments augmentent l'exposition au nelfinavir et diminuent la variabilité pharmacocinétique du nelfinavir par rapport à l'état de jeûne. Dans une étude, des volontaires sains ont reçu une dose unique de 1250 mg de comprimés d'Emnel 250 mg (5 comprimés) dans des conditions de jeûne ou d'alimentation (trois repas différents). Dans une deuxième étude, des volontaires sains ont reçu des doses uniques de 1250 mg d'émnel (5 comprimés de 250 mg) dans des conditions de jeûne ou d'alimentation (deux repas différents à teneur en matières grasses). Les résultats des deux études sont résumés dans les tableaux 9 et 10, respectivement.

Tableau 9: Augmentation de l'ASC, de la Cmax et du Tmax du nelfinavir dans l'État fédéral par rapport à l'état grillé après 1250 mg d'émnel (5 comprimés de 250 mg)

Tableau 10: Augmentation de l'ASC, de la Cmax et du Tmax du Nelfinavir dans les graisses faibles de la Fed (20%) par rapport à l'état gras élevé (50%) par rapport à l'état grillé après 1250 mg d'émnel (5 comprimés de 250 mg)

L'exposition au nelfinavir peut être augmentée en augmentant la teneur en calories ou en matières grasses des repas pris avec Emnel.

Aucune étude sur les effets alimentaires n'a été menée avec le comprimé à 625 mg. Cependant, sur la base d'une comparaison entre études (n = 26 fed vs. n = 26 à jeun) après l'administration d'une dose unique de nelfinavir 1250 mg, l'ampleur de l'effet alimentaire pour le comprimé de 625 mg de nelfinavir semble comparable à celle des comprimés de 250 mg. Emnel doit être pris avec un repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent après administration orale de nelfinavir était de 2 à 7 L / kg. Le nelfinavir dans le sérum est fortement lié aux protéines (> 98%).

Métabolisme

Le nelfinavir inchangé représentait 82 à 86% de la radioactivité plasmatique totale après une dose orale unique de 750 mg de 14C-nelfinavir. In vitro, plusieurs enzymes du cytochrome P-450, dont le CYP3A et le CYP2C19, sont responsables du métabolisme du nelfinavir. Un métabolite oxydatif majeur et mineur a été trouvé dans le plasma. Le principal métabolite oxydatif a in vitro activité antivirale comparable au médicament parent.

Élimination

La demi-vie terminale dans le plasma était généralement de 3,5 à 5 heures. La majorité (87%) d'une dose orale de 750 mg contenant du 14C-nelfinavir a été récupérée dans les fèces; la radioactivité fécale comprenait de nombreux métabolites oxydants (78%) et du nelfinavir inchangé (22%). Seulement 1 à 2% de la dose a été récupérée dans l'urine, dont le nelfinavir inchangé était le composant principal.