Doxavit

Doxylamine, Chlorhydrate De Pyridoxine

Doxavit est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements de la grossesse chez les femmes qui ne répondent pas à une prise en charge conservatrice.

Les limites d'Utilisation

Doxavit n'a pas été étudié chez les femmes avec hyperemesis gravidarum.

Informations Sur Le Dosage

Initialement, prenez deux comprimés doxavit à libération retardée par voie orale au coucher (jour 1). Si cette dose contrôle adéquatement les symptômes le lendemain, continuez à prendre deux comprimés par jour au coucher. Cependant, si les symptômes persistent dans l'après-midi du Jour 2, Prenez la dose habituelle de deux comprimés au coucher cette nuit-là, puis prenez trois comprimés à partir du jour 3 (un comprimé le matin et deux comprimés au coucher). Si ces trois comprimés contrôlent adéquatement les symptômes au Jour 4, continuez à prendre trois comprimés par jour. Sinon, prenez quatre comprimés à partir du jour 4 (un comprimé le matin, un comprimé en milieu d'après-midi et deux comprimés au coucher).

La dose maximale recommandée est de quatre comprimés (un le matin, un en milieu d'après-midi et deux au coucher) par jour.

Prenez un estomac vide avec un verre d'eau. Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser, mâcher ou diviser les comprimés de Doxavit.

Prenez comme une prescription quotidienne et non sur une base au besoin. Réévaluez la femme pour le besoin continu de Doxavit à mesure que sa grossesse progresse.

Doxavit est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Hypersensibilité connue au succinate de doxylamine, à d'autres antihistaminiques dérivés de l'éthanolamine, au chlorhydrate de pyridoxine ou à tout ingrédient inactif de la formulation
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) intensifient et prolongent les effets irréversibles de Doxavit sur le système nerveux central.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Activités Nécessitant Une Vigilance Mentale

Doxavit peut provoquer une somnolence due aux propriétés anticholinergiques du succinate de doxylamine, un antihistaminique. Les femmes devraient éviter de se livrer à des activités nécessitant une vigilance mentale complète, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes, tout en utilisant Doxavit jusqu'à ce que leur fournisseur de soins de santé y autorise.

L'utilisation de Doxavit n'est pas recommandée si une femme utilise simultanément des dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l'alcool. La combinaison peut entraîner une somnolence sévère entraînant des chutes ou des accidents.

Conditions Médicales Concomitantes

Doxavit a des propriétés anticholinergiques et, par conséquent, doit être utilisé avec prudence chez les femmes atteintes de: asthme, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome à angle étroit, ulcère peptique sténosant, obstruction pyloroduodénale et obstruction du col de la vessie.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir Étirage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le PATIENT)

Somnolence et somnolence sévère

Informer les femmes d'éviter de se livrer à des activités nécessitant une vigilance mentale complète, telles que conduire ou utiliser de la machinerie lourde, tout en utilisant Doxavit jusqu'à ce qu'elles soient autorisées à le faire.

Informez les femmes de l'importance de ne pas prendre Doxavit avec de l'alcool ou des sédatifs, y compris d'autres antihistaminiques (présents dans certains médicaments contre la toux et le rhume), des opiacés et des somnifères, car la somnolence pourrait s'aggraver et entraîner des chutes ou d'autres accidents.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogénicité

Des études de carcinogénicité sur deux ans ont été menées chez le rat et la souris avec le succinate de doxylamine. Le succinate de Doxylamine n'est pas susceptible d'avoir un potentiel cancérogène pour l'homme. Le potentiel cancérigène du chlorhydrate de pyridoxine n'a pas été évalué.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

La Grossesse De La Catégorie A

Doxavit est destiné à être utilisé chez les femmes enceintes.

L'association du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine a fait l'objet de nombreuses études épidémiologiques (cohorte, cas-témoins et méta-analyses) visant à détecter une éventuelle tératogénicité. Une méta-analyse de 16 études de cohorte et de 11 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1991 n'a rapporté aucun risque accru de malformations résultant de l'exposition au succinate de doxylamine et au chlorhydrate de pyridoxine au premier trimestre, avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine. Une deuxième méta-analyse de 12 études de cohorte et 5 études cas-témoins publiées entre 1963 et 1985 n'a rapporté aucune relation statistiquement significative entre les anomalies fœtales et l'utilisation au premier trimestre de l'association Doxylamine succinate et chlorhydrate de pyridoxine avec ou sans chlorhydrate de dicyclomine

Les Données Sur Les Animaux

Les effets du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine sur le développement embryofétal ont été étudiés chez le rat et le singe.

Le traitement une fois par jour de rats gravides avec du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine pendant l'organogenèse (jour gestationnel (GD) 615) a entraîné une augmentation des résorptions fœtales, une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation des variations squelettiques avec une réduction de l'ossification à des doses 60 à 100 fois la dose clinique la plus élevée en fonction de la surface corporelle.

Des singes cynomolgus gravides ont été traités une fois par jour avec du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine au cours de l'organogenèse (GD 2250). À la naissance, aucune malformation n'a été observée et aucune toxicité pour l'embryon, le fœtus ou la mère à des doses allant jusqu'à 3.2 fois la dose clinique la plus élevée proposée en fonction de la surface corporelle. Dans une étude de conception similaire chez des singes cynomolgus et Rhésus gravides et des babouins, des anomalies septales ventriculaires (VSDs) ont été observées chez les fœtus prématurés (GD 100). Les Doses utilisées dans cette étude étaient 0.5-20 fois plus élevé que la dose clinique basée sur la surface corporelle, sans relation entre la dose et l'incidence de VSD. Il n'y avait pas de VSDs chez les bébés singes à terme. Aucun VSDs n'a été observé à GD 100 chez des singes cynomolgus ayant reçu l'association de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine pendant des périodes de 4 jours entre 22 et 41 jours de gestation

Les Mères Qui Allaitent

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'utilisation de Doxavit.

Le poids moléculaire du succinate de doxylamine est suffisamment bas pour que l'on puisse s'attendre à un passage dans le lait maternel. L'excitation, l'irritabilité et la sédation ont été rapportées chez des nourrissons allaitants vraisemblablement exposés au succinate de doxylamine par le lait maternel. Les nourrissons souffrant d'apnée ou d'autres syndromes respiratoires peuvent être particulièrement vulnérables aux effets sédatifs de Doxavit entraînant une aggravation de leur apnée ou de leurs affections respiratoires.

Le chlorhydrate de Pyridoxine est excrété dans le lait maternel. Aucun événement indésirable n'a été signalé chez des nourrissons vraisemblablement exposés au chlorhydrate de pyridoxine par le biais du lait maternel.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Doxavit chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Des décès ont été signalés par surdosage de doxylamine chez les enfants. Les cas de surdosage ont été caractérisés par un coma, des crises de grand mal et un arrêt cardiorespiratoire. Les enfants semblent présenter un risque élevé d'arrêt cardiorespiratoire. Une dose toxique de plus de 1,8 mg/kg a été rapportée chez les enfants. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1 000 mg de succinate de doxylamine. Cependant, il n'y a aucune corrélation entre la quantité de doxylamine ingérée, le niveau plasmatique de doxylamine et la symptomatologie clinique.

Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Somnolence
• Chutes ou autres accidents résultant de l'effet de L'utilisation combinée de Doxavit avec des dépresseurs du SNC y compris l'alcool

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'innocuité et l'efficacité de Doxavit ont été comparées au placebo dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle chez 261 femmes présentant des nausées et des vomissements pendant la grossesse. L'âge gestationnel moyen au moment de l'inscription était de 9,3 semaines, entre 7 et 14 semaines de gestation. Les effets indésirables de Doxavit survenus à une incidence ≥ 5% et supérieurs à l'incidence du placebo sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Nombre (pourcentage) de sujets présentant ≥ 5% d'effets indésirables dans une étude de 15 jours contrôlée versus Placebo de Doxavit (seuls les effets indésirables survenant à une Incidence ≥ 5% et à une Incidence plus élevée avec DIGLEGIS que le Placebo sont présents)

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants, Classés par ordre alphabétique, ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'association de 10 mg de succinate de doxylamine et de 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques: dyspnée, palpitations, tachycardie

L'oreille et du labyrinthe troubles: vertige

Les troubles de la vue: vision floue, troubles visuels

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée

Troubles généraux et affections au site d'administration: inconfort thoracique, fatigue, irritabilité, malaise

Troubles du système immunitaire: hypersensibilité

Troubles du système nerveux: vertiges, maux de tête, migraines, paresthésie, hyperactivité psychomotrice

Troubles psychiatriques: anxiété, désorientation, insomnie, cauchemars

Les Affections rénales et urinaires: la dysurie, rétention urinaire

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapulaire

Signes et symptômes de surdosage

Doxavit est une formulation à libération retardée, par conséquent, les signes et les symptômes d'intoxication peuvent ne pas être apparents immédiatement.

Les signes et symptômes de surdosage peuvent inclure l'agitation, la sécheresse de la bouche, la dilatation des pupilles, la somnolence, le vertige, la confusion mentale et la tachycardie.

Aux doses toxiques, la doxylamine présente des effets anticholinergiques, notamment des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë et la mort.

Prise en charge du surdosage

Si un traitement est nécessaire, il consiste en un lavage gastrique ou du charbon actif, une irrigation intestinale entière et un traitement symptomatique. Pour plus d'informations sur le traitement du surdosage, appelez un CENTRE ANTIPOISON (1 800-222-1222).

La pharmacocinétique de Doxavit a été caractérisée chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé. Les résultats pharmacocinétiques pour la doxylamine et la pyridoxine, y compris ses métabolites de la vitamine B6, le pyridoxal, le pyridoxal 5'-phosphate, la pyridoxamine et la pyridoxamine 5'-phosphate, sont résumés dans les tableaux 2 à 5.

Absorption

Une étude en ouvert à dose unique (deux comprimés) et à dose multiple (quatre comprimés par jour) a été menée pour évaluer l'innocuité et le profil pharmacocinétique de Doxavit administré chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé. Des doses uniques (deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 1 et 2. Des doses multiples (un comprimé le matin, un comprimé l'après-midi et deux comprimés au coucher) ont été administrées les jours 3 à 18.

Des échantillons de sang pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant et après la dose Les Jours 2 et 18 ainsi que avant la dose avant le coucher seulement (Auge) les jours 9, 10, 11, 16, 17, et 18.

La doxylamine et la pyridoxine sont absorbées dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum.

La Cmax de la doxylamine et de la pyridoxine est atteinte en 7,5 et 5,5 heures respectivement (Voir Tableau 2).

Tableau 2: pharmacocinétique de Doxavit à Dose unique et à dose Multiple chez les femmes adultes non enceintes en bonne santé

Dose unique dose Multiple L'administration de doses multiples de Doxavit entraîne une augmentation des concentrations de doxylamine ainsi qu'une augmentation de la Cmax de la doxylamine et de L'ASC0-dernière de l'absorption. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par des doses multiples. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1,0, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après plusieurs doses (Voir tableau 3).

Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen pour chaque métabolite (pyridoxal, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate) est supérieur à 1,0 après administration de doxavit en doses multiples. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale n'est pas affecté par des doses multiples (Voir Tableau 2).

Tableau 3: pharmacocinétique de la doxylamine et de la Pyridoxine après Administration D'une dose unique et D'une dose Multiple de Doxavit à des femmes adultes non enceintes en bonne santé

Effet Des Aliments

L'administration de nourriture retarde l'absorption des deux doxylamine et de la pyridoxine. Ce retard est associé à une concentration maximale plus faible de doxylamine, mais l'étendue de l'absorption n'est pas affectée (Voir Tableau 4).

L'effet des aliments sur la concentration maximale et l'étendue de l'absorption du composant pyridoxine est plus complexe car les métabolites du pyridoxal, de la pyridoxamine, du pyridoxal 5'-phosphate et de la pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. La nourriture réduit considérablement la biodisponibilité de la pyridoxine, abaissant sa Cmax et son ASC d'environ 50% par rapport aux conditions de jeûne. De même, la nourriture réduit considérablement l'ASC du pyridoxal et réduit sa Cmax de 50% par rapport aux conditions de jeûne. En revanche, les aliments augmentent légèrement la Cmax et le degré d'absorption du pyridoxal 5'-phosphate. En ce qui concerne la pyridoxamine et la pyridoxamine 5'-phosphate, le taux et l'étendue de l'absorption semblent diminuer dans des conditions d'alimentation

Tableau 4: pharmacocinétique de la doxylamine et de la Pyridoxine après Administration de Doxavit dans des conditions D'alimentation et de jeûne chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé

Distribution

La Pyridoxine est fortement liée aux protéines, principalement à l'albumine. Son principal métabolite actif, le pyridoxal 5 ' - phosphate (PLP) représente au moins 60% des concentrations circulantes de vitamine B6.

Métabolisme

La Doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation à ses métabolites de principe N-desmethyl-doxylamine et N, Ndidesmethyldoxylamine.

La Pyridoxine est une prodrogue principalement métabolisée dans le foie.

Excrétion

Les principaux métabolites de la doxylamine, la n-desméthyl-doxylamine et la N, N-didesméthyldoxylamine, sont excrétés par le rein.

La demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est respectivement de 12,5 heures et de 0,5 heure (Voir Tableau 5).

Tableau 5: demi-vie D'élimination terminale (T 1 / 2el) de Doxavit administré en une seule dose de deux comprimés à jeune chez des femmes adultes non enceintes en bonne santé