Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Doloprotec, une combinaison de naproxène et d'ésoméprazole magnésium, est indiqué chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 38 kg, nécessitant du naproxène pour un soulagement symptomatique de l'arthrite et de l'ésoméprazole magnésium pour diminuer le risque de développer des naproxène- ulcères gastriques associés.
La composante naproxène de Doloprotec est indiquée pour le soulagement des signes et symptômes de:
- arthrose, polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante chez l'adulte.
- arthrite juvénile idiopathique (JIA) chez les adolescents.
La composante œsoméprazole magnésium de Doloprotec est indiquée pour diminuer le risque de développer des ulcères gastriques associés au naproxène.
Limitations d'utilisation
- Ne remplacez pas Doloprotec par les produits à ingrédient unique du naproxène et de l'ésoméprazole magnésium.
- Doloprotec n'est pas recommandé pour le traitement initial de la douleur aiguë car l'absorption du naproxène est retardée par rapport à l'absorption d'autres produits contenant du naproxène.
- Les études contrôlées ne s'étendent pas au-delà de 6 mois.
Instructions d'administration importantes
- Utilisez la dose de naproxène la plus faible pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement individuels des patients.
- Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels des Doloprotec et d'autres options de traitement avant de décider d'utiliser Doloprotec.
- Doloprotec ne permet pas l'administration d'une dose quotidienne plus faible d'ésoméprazole magnésium. Si une dose quotidienne totale de moins de 40 mg d'ésoméprazole est plus appropriée, un traitement différent doit être envisagé.
- Avalez les comprimés Doloprotec entiers avec du liquide. Ne divisez pas, ne mâchez pas, n'écrasez pas ou ne dissolvez pas le comprimé. Prenez Doloprotec au moins 30 minutes avant les repas.
- Les patients doivent être informés que si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, si la prochaine dose prévue est due, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit être invité à prendre la dose suivante à temps. Les patients doivent être informés de ne pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.
- Les antiacides peuvent être utilisés lors de la prise de Doloprotec.
Posologie recommandée
La posologie recommandée de VIMVO par indication est indiquée dans le tableau :
Indication | Population des patients | Posologie recommandée |
Arthrite rhumatoïde, arthrose et spondylarthrite ankylosante | Adultes | Un comprimé de Doloprotec deux fois par jour de: 375 mg de naproxène / 20 mg d'ésoméprazole; ou 500 mg de naproxène / 20 mg d'ésoméprazole |
Arthrite juvénile idiopathique chez les patients adolescents de 12 ans et plus et pesant au moins 38 kg | Plus de 50 kg | |
38 kg à moins de 50 kg | Un comprimé Doloprotec deux fois par jour de: 375 mg de naproxène / 20 mg d'ésoméprazole |
Utilisation en cas de déficience rénale ou d'insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Les produits contenant du naproxène ne sont pas recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min).
Insuffisance hépatique
Surveillez attentivement les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et envisagez une éventuelle réduction de la dose en fonction de la composante naproxène de Doloprotec.
Doloprotec doit être évité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Doloprotec est contre-indiqué chez les patients suivants:
- Hypersensibilité connue (par ex., réactions anaphylactiques et réactions cutanées graves) au naproxène, à l'ésoméprazole magnésium, aux benzimidazoles substitués ou à tout composant du produit médicamenteux, y compris l'oméprazole. Les réactions d'hypersensibilité à l'ésoméprazole peuvent inclure l'anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'œdème de Quincke, le bronchospasme, la néphrite interstitielle aiguë et l'urticaire.
- Antécédents d'asthme, d'urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d'aspirine ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactiques sévères, parfois mortelles, aux AINS ont été rapportées chez ces patients.
- Dans le cadre de la chirurgie de pontage aortocoronarien (CABG).
- Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris l'ésoméprazole magnésium, sont contre-indiqués chez les patients recevant des produits contenant de la rilpivirine.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Événements thrombotiques cardiovasculaires
Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs en COX-2 d'une durée maximale de trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Basé sur les données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV est similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale conférée par l'utilisation des AINS semble être similaire chez ceux avec et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves excessifs, en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves du CV a commencé dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.
Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester vigilants pour le développement de tels événements, tout au long du traitement, même en l'absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.
Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation simultanée d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation des AINS. L'utilisation simultanée d'aspirine et d'un AINS, comme le naproxène, augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (GI).
Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)
Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif à la COX-2 pour le traitement de la douleur au cours des 10 à 14 premiers jours suivant la chirurgie de l'ACRG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués dans le réglage de CABG
Patients post-MI
Des études observationnelles menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues à partir de la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par l'AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté au moins les quatre prochaines années après le suivi.
Évitez l'utilisation de Doloprotec chez les patients atteints d'un IM récent, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Si Doloprotec est utilisé chez des patients atteints d'un IM récent, surveillez les patients pour détecter des signes d'ischémie cardiaque.
Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation
Les AINS, y compris le naproxène, peuvent provoquer des événements indésirables gastro-intestinaux graves (GI), notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes d'avertissement, chez les patients traités par des AINS. Un seul patient sur cinq qui développe un événement indésirable grave à l'IG supérieur sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements macroscopiques ou une perforation provoqués par les AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2% à 4% des patients traités pendant un an. Cependant, même le traitement AINS à court terme n'est pas sans risque.
Facteurs de risque pour le saignement gastro-intestinal, l'ulcération et la perforation
Les patients ayant des antécédents de maladie de l'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui ont utilisé des AINS avaient un risque plus élevé que 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue du traitement par AINS; utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS); tabagisme; utilisation d'alcool; âge plus avancé; et mauvais état de santé général. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels se trouvent chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie courent un risque accru de saignement gastro-intestinal.
Stratégies pour minimiser les risques gastro-intestinaux chez les patients traités par AINS :
- Utilisez le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
- Évitez l'administration de plus d'un AINS à la fois.
- Évitez l'utilisation chez les patients à risque plus élevé, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque accru de saignement. Pour les patients, ainsi que ceux présentant un saignement gastro-intestinal actif, envisagez des thérapies alternatives autres que les AINS.
- Restez attentif aux signes et symptômes d'ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS.
- Si un événement indésirable grave à l'IG est suspecté, commencez rapidement l'évaluation et le traitement et arrêtez Doloprotec jusqu'à ce qu'un événement indésirable grave à l'IG soit exclu.
- Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller les patients de plus près pour détecter des signes de saignement gastro-intestinal.
Les AINS doivent être administrés avec soin aux patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) car leur état peut être exacerbé.
Hépatotoxicité
Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités par l'AINS dans les essais cliniques. De plus, des cas rares et parfois mortels de lésions hépatiques graves, notamment une jaunisse et une hépatite fulminante mortelle, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique ont été signalés.
Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients traités par des AINS, y compris le naproxène.
Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.), arrêtez immédiatement Doloprotec et effectuez une évaluation clinique du patient.
Doloprotec doit être évité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hypertension
Les AINS, y compris les Doloprotec, peuvent entraîner une nouvelle apparition d'hypertension ou une aggravation de l'hypertension préexistante, qui peuvent contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV.
Les patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l'ans peuvent avoir une réponse altérée à ces thérapies lors de la prise d'AINS.
Surveiller la pression artérielle (BP) pendant le début du traitement par les AINS et tout au long du traitement.
Insuffisance cardiaque et œdème
La méta-analyse de Coxib et de la collaboration des NSAID traditionnels des essais contrôlés randomisés a démontré une augmentation d'environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités sélectifs en COX-2 et les patients traités par NSAID non sélectif par rapport aux patients sous placebo. Dans une étude du registre national danois sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'utilisation des AINS a augmenté le risque d'IM, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.
De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par des AINS. L'utilisation du naproxène peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par ex., diurétiques, inhibiteurs de l'ECA ou inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine [ARB]).
Évitez l'utilisation de Doloprotec chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Si Doloprotec est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Toxicité rénale et hyperkaliémie
Toxicité rénale
L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales. Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez lesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, et les personnes âgées. L'arrêt du traitement par AINS était généralement suivi d'une récupération à l'état de prétraitement.
Aucune information n'est disponible à partir d'études cliniques contrôlées concernant l'utilisation de Doloprotec chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Les effets rénaux de Doloprotec peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale préexistante.
Statut de volume correct chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant le début de Doloprotec. Surveiller la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, d'insuffisance cardiaque, de déshydratation ou d'hypovolémie lors de l'utilisation de Doloprotec. Évitez l'utilisation de Doloprotec chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de l'insuffisance rénale. Si Doloprotec est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale avancée, surveiller les patients pour détecter des signes d'aggravation de la fonction rénale.
Hyperkaliémie
Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris une hyperkaliémie, ont été rapportées avec l'utilisation d'AINS, même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces effets ont été attribués à un état hyporéninémique-hypoaldostéronisme.
Réactions anaphylactiques
Le naproxène a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients avec et sans hypersensibilité connue au naproxène et chez des patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine.
Recherchez de l'aide d'urgence en cas de réaction anaphylactique.
Exacerbation de l'asthme liée à la sensibilité à l'aspirine
Une sous-population de patients souffrant d'asthme peut présenter un asthme sensible à l'aspirine qui peut inclure une rhininininite chronique compliquée par des polypes nasaux; bronchospasme sévère, potentiellement mortel; et / ou l'intolérance à l'aspirine et à d'autres AINS. Étant donné que la réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS a été rapportée chez de tels patients sensibles à l'aspirine, Doloprotec est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine. Lorsque Doloprotec est utilisé chez des patients souffrant d'asthme préexistant (sans sensibilité connue à l'aspirine), surveiller les patients pour les changements dans les signes et symptômes de l'asthme.
Réactions graves de la peau
Les AINS, y compris le naproxène, peuvent provoquer des événements indésirables cutanés graves tels que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Informer les patients sur les signes et symptômes de réactions cutanées graves et interrompre l'utilisation de Doloprotec dès la première apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Doloprotec est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions cutanées graves antérieures aux AINS.
Fermeture prématurée du canal fœtal Artérieux
Le naproxène peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris les Doloprotec, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).
Toxicité hématologique
Une anémie s'est produite chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou macroscopique, à une rétention hydrique ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si un patient traité par Doloprotec présente des signes ou des symptômes d'anémie, surveiller l'hémoglobine ou l'hématocrite.
Les AINS, y compris les Doloprotec, peuvent augmenter le risque de saignement. Conditions comorbides telles que troubles de la coagulation ou utilisation concomitante de warfarine et d'autres anticoagulants, agents antiplaquettaires (par ex., aspirine) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la névronine noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter le risque. Surveillez ces patients pour détecter des signes de saignement.
Masquage de l'inflammation et de la fièvre
L'activité pharmacologique de Doloprotec dans la réduction de l'inflammation et peut-être de la fièvre peut diminuer l'utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.
Surveillance en laboratoire
Étant donné que des saignements gastro-intestinaux graves, une hépatotoxicité et une lésion rénale peuvent survenir sans symptômes ni signes d'avertissement, envisagez de surveiller périodiquement les patients sous traitement AINS à long terme avec un CBC et un profil de chimie.
Les patients dont les valeurs initiales d'hémoglobine sont de 10 g ou moins et qui doivent recevoir un traitement à long terme doivent voir les valeurs d'hémoglobine déterminées périodiquement.
Saignement actif
Lorsque des saignements actifs et cliniquement significatifs de n'importe quelle source surviennent chez des patients recevant Doloprotec, le traitement doit être retiré.
Utilisation concomitante d'AINS
Doloprotec contient du naproxène comme l'un de ses ingrédients actifs. Il ne doit pas être utilisé avec d'autres produits contenant du naproxène car ils circulent tous dans le plasma sous forme d'anion naproxène.
L'utilisation concomitante de Doloprotec avec toute dose d'AINS non aspirinique doit être évitée en raison du risque accru d'effets indésirables.
Présence de malignité gastrique
Chez l'adulte, la réponse aux symptômes gastriques avec Doloprotec n'empêche pas la présence de malignité gastrique. Envisagez un suivi gastro-intestinal supplémentaire et des tests de diagnostic chez les patients adultes qui présentent des symptômes gastriques pendant le traitement par Doloprotec ou qui ont une rechute symptomatique après la fin du traitement. Chez les patients plus âgés, envisagez également une endoscopie.
Néphrite interstitielle aiguë
Une néphrite interstitielle aiguë a été observée chez des patients prenant des IPP, y compris Doloprotec. Une néphrite interstitielle aiguë peut survenir à tout moment pendant le traitement par l'IPP et est généralement attribuée à une réaction d'hypersensibilité idiopathique. Cesser Doloprotec si une néphrite interstitielle aiguë se développe.
Diarrhée associée à Clostridium Difficile
Des études observationnelles publiées suggèrent que la thérapie par inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme Doloprotec peut être associée à un risque accru de Clostridium difficile diarrhée associée, en particulier chez les patients hospitalisés. Ce diagnostic doit être envisagé pour la diarrhée qui ne s'améliore pas.
Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI appropriée à l'état traité.
Fracture osseuse
Plusieurs études observationnelles publiées suggèrent que le traitement par PPI peut être associé à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liées à l'ostéoporose. Le risque de fracture a été augmenté chez les patients ayant reçu une dose élevée, définie comme plusieurs doses quotidiennes, et un traitement PPI à long terme (un an ou plus). Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI appropriée à l'état traité. Les patients à risque de fractures liées à l'ostéoporose doivent être gérés conformément aux directives de traitement établies.
Doloprotec (une combinaison PPI / NSAID) est approuvé pour une utilisation deux fois par jour et ne permet pas l'administration d'une dose quotidienne plus faible de PPI
Lupus érythémateux cutané et systémique
Un lupus érythémateux cutané (CLE) et un lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés chez des patients prenant des IPP, y compris l'ésoméprazole. Ces événements se sont produits à la fois comme un nouveau début et une exacerbation de la maladie auto-immune existante. La majorité des cas érythémateux de lupus induits par l'IPP étaient CLE
La forme la plus courante de CLE rapportée chez les patients traités par des IPP était le CLE subaigu (SCLE) et s'est produite quelques semaines à quelques années après un traitement médicamenteux continu des patients hospitalisés allant des nourrissons aux personnes âgées. Généralement, des résultats histologiques ont été observés sans implication des organes.
Le LED est moins fréquemment rapporté que le CLE chez les patients recevant des IPP. Le LED associé au PPI est généralement plus doux que le LED non induit par le médicament. Le début du LED s'est généralement produit quelques jours à plusieurs années après le début du traitement, principalement chez les patients allant des jeunes adultes aux personnes âgées. La majorité des patients ont présenté une éruption cutanée; cependant, une arthralgie et une cytopénie ont également été rapportées.
Évitez l'administration des IPP plus longtemps que ce qui est médicalement indiqué. Si des signes ou symptômes compatibles avec le CLE ou le SLE sont notés chez les patients recevant Doloprotec, arrêtez le médicament et renvoyez le patient au spécialiste approprié pour évaluation. La plupart des patients s'améliorent avec l'arrêt du PPI seul en 4 à 12 semaines. Tests sérologiques (par ex., ANA) peut être positif et des résultats de tests sérologiques élevés peuvent prendre plus de temps à résoudre que les manifestations cliniques.
Interaction avec Clopidogrel
Évitez l'utilisation concomitante d'ésoméprazole avec le clopidogrel. Le clopidogrel est un promédicament. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire par le clopidogrel est entièrement due à un métabolite actif. Le métabolisme du clopidogrel en son métabolite actif peut être altéré par l'utilisation de médicaments concomitants, tels que l'ésoméprazole, qui inhibent l'activité du CYP2C19. L'utilisation concomitante de clopidogrel avec 40 mg d'ésoméprazole réduit l'activité pharmacologique du clopidogrel. Lorsque vous utilisez de l'ésoméprazole, un composant de Doloprotec, envisagez une thérapie anti-plaquettaire alternative.
Cyanocobalamine (vitamine B-12) Déficience
Traitement quotidien avec tous les médicaments anti-acide sur une longue période de temps (par ex., plus de 3 ans) peut entraîner une malabsorption de la cyanocobalamine (vitamine B-12) causée par l'hypo-ou l'achlorhydre. De rares rapports de carence en cyanocobalamine survenant avec un traitement anti-acide ont été rapportés dans la littérature. Ce diagnostic doit être envisagé si des symptômes cliniques compatibles avec une carence en cyanocobalamine sont observés.
Hypomagnésémie
Une hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a été rarement rapportée chez des patients traités par IPP pendant au moins trois mois, dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves comprennent la tétanie, les arythmies et les convulsions. Chez la plupart des patients, le traitement de l'hypomagnésémie a nécessité un remplacement du magnésium et l'arrêt de l'IPP
Pour les patients qui devraient suivre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments qui peuvent provoquer une hypomagnésémie (par ex., diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller les niveaux de magnésium avant le début du traitement PPI et périodiquement.
Utilisation concomitante de St. Millepertuis ou rifampicine avec Doloprotec
Médicaments qui induisent le CYP2C19 ou le CYP3A4 (tels que St. Le millepertuis ou la rifampicine) peut réduire considérablement les concentrations d'ésoméprazole. Évitez l'utilisation concomitante de Doloprotec avec St. Millepertuis ou rifampicine.
Interactions avec des investigations diagnostiques pour les tumeurs neuroendocrines
Les taux de chromogranine A sérique (CgA) augmentent secondaire à des diminutions induites par les médicaments de l'acidité gastrique. L'augmentation du niveau d'ACg peut entraîner des résultats faussement positifs dans les investigations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les fournisseurs doivent arrêter temporairement le traitement par l'ésoméprazole au moins 14 jours avant d'évaluer les niveaux d'AGC et envisager de répéter le test si les niveaux initiaux d'AGC sont élevés. Si des tests en série sont effectués (par ex. pour la surveillance), le même laboratoire commercial doit être utilisé pour les tests, car les plages de référence entre les tests peuvent varier.
Utilisation concomitante de Doloprotec avec du méthotrexate
La littérature suggère que l'utilisation concomitante d'IPP avec du méthotrexate (principalement à forte dose; voir informations de prescription de méthotrexate) peut élever et prolonger les taux sériques de méthotrexate et / ou de son métabolite, conduisant éventuellement à des toxicités de méthotrexate. Dans l'administration de méthotrexate à haute dose, un retrait temporaire de l'IPP peut être envisagé chez certains patients.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Informer les patients, les familles ou les soignants des éléments suivants avant de commencer un traitement par Doloprotec et périodiquement au cours du traitement en cours.
Événements thrombotiques cardiovasculaires
Conseillez aux patients d'être attentifs aux symptômes des événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques, l'essoufflement, la faiblesse ou les troubles de la parole, et de signaler immédiatement l'un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.
Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation
Conseiller aux patients de signaler les symptômes d'ulcérations et de saignements, y compris la douleur épigastrique, la dyspepsie, la melène et l'hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru et des signes et symptômes du saignement gastro-intestinal.
Hépatotoxicité
Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «semblables à la grippe»). Si cela se produit, demandez aux patients d'arrêter Doloprotec et de consulter immédiatement un médecin.
Insuffisance cardiaque et œdème
Conseiller aux patients d'être attentifs aux symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, y compris l'essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l'œdème et contacter leur fournisseur de soins de santé si de tels symptômes surviennent.
Réactions anaphylactiques
Informer les patients des signes d'une réaction anaphylactique (par ex., difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Si cela se produit, les patients doivent être invités à demander une aide d'urgence immédiate.
Réactions graves de la peau
Conseillez aux patients d'arrêter Doloprotec immédiatement s'ils développent un type d'éruption cutanée et contactez leur fournisseur de soins de santé dès que possible.
Toxicité fœtale
Informer les femmes enceintes pour éviter l'utilisation de Doloprotec et d'autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal.
Infertilité
Informez les femelles du potentiel reproducteur que les AINS, y compris les Doloprotecs, peuvent être associés à une infertilité réversible.
Malignité gastrique
Pour retourner chez leur professionnel de la santé s'ils présentent des symptômes gastriques lors de la prise de Doloprotec ou après la fin du traitement.
Néphrite interstitielle aiguë
Conseiller aux patients de signaler à leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent une diminution de la quantité qu'ils urinent ou ont du sang dans l'urine.
Diarrhée associée à Clostridium Difficile
Conseillez aux patients de signaler immédiatement et de rechercher des soins pour la diarrhée qui ne s'améliore pas. Cela peut être un signe de Clostridium difficile diarrhée associée.
Fracture osseuse
Conseiller aux patients de signaler tout signe ou symptôme d'ostéoporose (par ex., fracture osseuse récente, faible densité osseuse) à leur fournisseur de soins de santé.
Lupus érythémateux cutané et systémique
Conseiller aux patients d'appeler immédiatement leur fournisseur de soins de santé tout nouveau ou aggravation des symptômes associés au lupus érythémateux cutané ou systémique.
Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
Conseillez aux patients prenant Doloprotec pendant de longues périodes, de signaler à leur professionnel de la santé s'ils éprouvent une faiblesse, une fatigue ou une sensation de tête légère ou un rythme cardiaque rapide et une respiration ou une peau pâle.
Hypomagnésémie
Conseiller aux patients de signaler et de rechercher immédiatement des soins pour tout symptôme cardiovasculaire ou neurologique, y compris les palpitations, les étourdissements, les convulsions et la tétanie, car il peut s'agir de signes d'hypomagnésémie.
Interactions médicamenteuses
- Informer les patients que l'utilisation concomitante de Doloprotec avec d'autres AINS ou salicylates (par ex., diflunisal, salsalate) il n'est pas recommandé en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et de peu ou pas d'augmentation de l'efficacité. Alerter les patients que des AINS peuvent être présents dans les médicaments «de gré à gré» pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l'insomnie.
- Conseiller aux patients de se présenter à leur fournisseur de soins de santé s'ils commencent un traitement par clopidogrel, St. Millepertuis ou rifampicine; ou, s'ils prennent du méthotrexate à haute dose.
- Informez les patients de ne pas utiliser d'aspirine à faible dose en concomitance avec Doloprotec jusqu'à ce qu'ils parlent à leur fournisseur de soins de santé.
Administration
- Informez les patients que les comprimés Doloprotec doivent être avalés entiers avec du liquide. Les comprimés ne doivent pas être cassés, mâchés, écrasés ou dissous. Les comprimés de Doloprotec doivent être pris au moins 30 minutes avant les repas.
- Les patients doivent être informés que si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, si la prochaine dose prévue est due, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit être invité à prendre la dose suivante à temps. Les patients doivent être informés de ne pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.
- Informez les patients que des antiacides peuvent être utilisés lors de la prise de Doloprotec.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Cancérogenèse
Naproxène
Une étude de 2 ans a été réalisée chez le rat pour évaluer le potentiel cancérogène du naproxène à des doses de rat de 8, 16 et 24 mg / kg / jour (0,05, 0,1 et 0,16 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 1500 mg / jour sur la base d'une comparaison de la surface corporelle). La dose maximale utilisée était de 0,28 fois la dose humaine recommandée la plus élevée. Aucun signe de tumorigénicité n'a été trouvé.
Esoméprazole
Le potentiel cancérogène de l'ésoméprazole a été évalué à l'aide d'études sur l'oméprazole, dont l'ésoméprazole est un énantiomère. Dans deux études de cancérogénicité orale de 24 mois chez le rat, oméprazole à des doses quotidiennes de 1,7, 3.4, 13.8, 44 et 140,8 mg / kg / jour (environ 0,41 à 34,2 fois la dose humaine de 40 mg / jour exprimée sur la base de la surface corporelle) produit des carcinoïdes gastriques à cellules ECL de manière liée à la dose chez les rats mâles et femelles; l'incidence de cet effet était nettement plus élevée chez les rats femelles, qui avait des taux sanguins plus élevés d'oméprazole. Les carcinoïdes gastriques se produisent rarement chez le rat non traité. De plus, l'hyperplasie des cellules ECL était présente dans tous les groupes traités des deux sexes. Dans l'une de ces études, les rats femelles ont été traités avec 13,8 mg d'oméprazole / kg / jour (environ 3,36 fois la dose humaine de 40 mg / jour sur la base de la surface corporelle) pendant 1 an, puis suivis pendant une année supplémentaire sans le médicament. Aucun carcinoïde n'a été vu chez ces rats. Une incidence accrue d'hyperplasie des cellules ECL liée au traitement a été observée à la fin de 1 an (94% traités vs 10% témoins). La deuxième année, la différence entre les rats traités et témoins était beaucoup plus faible (46% contre 26%) mais montrait toujours plus d'hyperplasie dans le groupe traité. Un adénocarcinome gastrique a été observé chez un rat (2%). Aucune tumeur similaire n'a été observée chez les rats mâles ou femelles traités pendant 2 ans. Pour cette souche de rat, aucune tumeur similaire n'a été notée historiquement, mais une découverte impliquant une seule tumeur est difficile à interpréter. Une étude de cancérogénicité chez la souris de 78 semaines sur l'oméprazole n'a pas montré d'augmentation de la présence tumorale, mais l'étude n'a pas été concluante.
Mutagenèse
L'ésoméprazole était négatif dans le test de mutation d'Ames, dans le in vivo test d'aberration chromosomique des cellules de moelle osseuse de rat, et le in vivo test du micronoyau de souris. L'ésoméprazole, cependant, était positif dans le in vitro test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. L'oméprazole était positif dans le in vitro test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains, le in vivo test d'aberration chromosomique sur cellules de moelle osseuse de souris, et le in vivo test du micronoyau de souris.
Insuffisance de la fertilité
Les effets potentiels de l'ésoméprazole sur la fertilité et les performances de reproduction ont été évalués à l'aide d'études sur l'oméprazole. L'oméprazole à des doses orales allant jusqu'à 138 mg / kg / jour chez le rat (environ 33,6 fois la dose humaine de 40 mg / jour sur la base de la surface corporelle) s'est révélé n'avoir aucun effet sur les performances de reproduction des animaux parentaux.
Les études visant à évaluer l'impact du naproxène sur la fertilité masculine ou féminine ne sont pas terminées.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
L'utilisation d'AINS, y compris Doloprotec, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris les Doloprotec, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur les Doloprotec chez les femmes enceintes.
Doloprotec contient du naproxène et de l'ésoméprazole de magnésium. L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole.
Naproxène
Les données d'études observationnelles concernant les risques embryofœtaux potentiels d'utilisation des AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans les études de reproduction animale, le naproxène administré pendant l'organogenèse à des rats et des lapins à des doses inférieures à la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 1500 mg / jour n'a montré aucun signe de préjudice pour le fœtus. Sur la base des données animales, les prostaglandines se sont révélées avoir un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l'administration d'inhibiteurs de synthèse de prostaglandines tels que le naproxène a entraîné une augmentation de la perte avant et après implantation.
Esoméprazole
Il n'y a pas de données humaines pour l'ésoméprazole. Cependant, les données épidémiologiques disponibles pour l'oméprazole (le géprazole est l'isomère S de l'oméprazole) ne démontrent pas un risque accru de malformations congénitales majeures ou d'autres conséquences indésirables de la grossesse avec une utilisation d'oméprazole au premier trimestre. Dans des études animales avec administration d'ésoméprazole oral, du magnésium chez le rat, des changements dans la morphologie osseuse ont été observés chez la progéniture de rats ayant reçu la majeure partie de la grossesse et de l'allaitement à des doses égales ou supérieures à environ 34 fois une dose humaine orale de 40 mg d'ésoméprazole ou 40 mg oméprazole. Lorsque l'administration maternelle était limitée à la gestation uniquement, il n'y avait aucun effet sur la morphologie physeale osseuse chez la progéniture à tout âge.
Les risques de fond estimés de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée sont inconnus. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Il n'y a pas d'études sur les effets des Doloprotec pendant le travail ou l'accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris le naproxène, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent une mise bas retardée et augmentent l'incidence des mortinaissances.
Données
Données humaines
Naproxène
Lorsqu'ils sont utilisés pour retarder le travail prématuré, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, y compris les AINS tels que le naproxène, peuvent augmenter le risque de complications néonatales telles que l'entérocolite nécrosante, le canal artériel verni et l'hémorragie intracrânienne. Le traitement par le naproxène administré en fin de grossesse pour retarder la mise bas a été associé à une hypertension pulmonaire persistante, à une dysfonction rénale et à des taux anormaux de prostaglandine E chez les nourrissons prématurés.
Esoméprazole
L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole. Quatre études épidémiologiques ont comparé la fréquence des anomalies congénitales chez les nourrissons nés de femmes qui ont utilisé l'oméprazole pendant la grossesse avec la fréquence des anomalies chez les nourrissons de femmes exposées à des antagonistes des récepteurs H2 ou à d'autres témoins.
Une étude épidémiologique rétrospective de cohorte basée sur la population du Registre suédois des naissances médicales, couvrant environ 99% des grossesses, de 1995 à 1999, a rapporté 955 nourrissons (824 exposés au cours du premier trimestre, dont 39 exposés au-delà du premier trimestre et 131 exposés af
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Événements thrombotiques cardiovasculaires
- Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations
- Hépatotoxicité
- Hypertension
- Insuffisance cardiaque et œdème
- Toxicité rénale et hyperkaliémie
- Réactions anaphylactiques
- Réactions graves de la peau
- Toxicité hématologique
- Saignement actif
- Néphrite interstitielle aiguë
- Clostridium difficile-Diarrhée associée
- Fracture osseuse
- Lupus érythémateux cutané et systémique
- Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
- Hypomagnésémie
Expérience des essais cliniques
Expérience des essais cliniques avec Doloprotec
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont spécifiques aux essais cliniques avec Doloprotec.
L'innocuité de Doloprotec a été évaluée dans des études cliniques portant sur 2317 patients (âgés de 27 à 90 ans) et variant de 3 à 12 mois. Les patients ont reçu soit 500 mg / 20 mg de Doloprotec deux fois par jour (n = 1157), 500 mg de naproxène à enrobage entérique deux fois par jour (n = 426) ou un placebo (n = 246). Le nombre moyen de doses de Doloprotec prises sur 12 mois était de 696 + 44.
Le tableau ci-dessous répertorie tous les effets indésirables, quelle que soit la causalité, survenant chez> 2% des patients recevant Doloprotec et plus dans le groupe Doloprotec que le contrôle de deux études cliniques (étude 1 et étude 2). Ces deux études étaient des études parallèles randomisées, multicentriques, en double aveugle. La majorité des patients étaient des femmes (67%), des blancs (86%). La majorité des patients avaient entre 50 et 69 ans (83%). Environ un quart était sous aspirine à faible dose.
Tableau 1: Effets indésirables * dans l'étude 1 et l'étude 2 (études endoscopiques)
Terme préféré | Doloprotec 500 mg / 20 mg deux fois par jour (n = 428)% | EC-Naproxen 500 mg deux fois par jour (n = 426)% |
Gastrite | 17 | 14 |
Diarrhée | 6 | 5 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 5 | 4 |
Flatulence | 4 | 3 |
Maux de tête | 3 | 1 |
Infection des voies urinaires | 2 | 1 |
Dysgueusie | 2 | 1 |
* signalé chez> 2% des patients et supérieur dans le groupe Doloprotec au contrôle |
Dans l'étude 1 et l'étude 2, les patients prenant Doloprotec ont eu moins d'arrêts prématurés en raison d'effets indésirables par rapport aux patients prenant du naproxène à enrobage entérique seul (7,9% contre. 12,5% respectivement). Les raisons les plus courantes d'interruption des événements indésirables dans le groupe de traitement par Doloprotec étaient les douleurs abdominales supérieures (1,2%, n = 5), l'ulcère duodénal (0,7%, n = 3) et la gastrite érosive (0,7%, n = 3). Chez les patients recevant du naproxène à enrobage entérique, les raisons les plus courantes d'arrêt en raison d'événements indésirables étaient l'ulcère duodénal 5,4% (n = 23), la dyspepsie 2,8% (n = 12) et les douleurs abdominales supérieures 1,2% (n = 5). La proportion de patients arrêtant le traitement en raison de tout événement indésirable gastro-intestinal supérieur (y compris les ulcères duodénaux) chez les patients traités par Doloprotec était de 4% contre 12% pour les patients prenant du naproxène à enrobage entérique.
Le tableau ci-dessous répertorie tous les effets indésirables, quelle que soit la causalité, survenant chez> 2% des patients et plus dans le groupe Doloprotec que le placebo de 2 études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrose du genou (étude 3 et étude 4).
Tableau 2: Effets indésirables * dans l'étude 3 et l'étude 4
Terme préféré | Doloprotec 500 mg / 20 mg deux fois par jour (n = 490)% | Placebo (n = 246)% |
Diarrhée | 6 | 4 |
Douleur abdominale supérieure | 4 | 3 |
Constipation | 4 | 1 |
Vertiges | 3 | 2 |
Œdème périphérique | 3 | 1 |
* signalé chez> 2% des patients et plus élevé dans le groupe Doloprotec que dans le placebo |
Le pourcentage de sujets qui se sont retirés du groupe de traitement Doloprotec dans ces études en raison d'événements indésirables liés au traitement était de 7%. Il n'y avait pas de termes préférés dans lesquels plus de 1% des sujets se retiraient de tout groupe de traitement.
L'innocuité à long terme de Doloprotec a été évaluée dans un essai clinique ouvert de 239 patients, dont 135 patients ont reçu 500 mg / 20 mg de Doloprotec pendant 12 mois. Il n'y avait aucune différence de fréquence ou de types d'effets indésirables observés dans l'étude de sécurité à long terme par rapport au traitement à court terme dans les études contrôlées randomisées.
Expérience des essais cliniques avec le naproxène et d'autres AINS
Chez les patients prenant du naproxène dans les essais cliniques, les expériences indésirables les plus fréquentes rapportées chez environ 1% à 10% des patients sont:
Gastro-intestinal: brûlures d'estomac, nausées, dyspepsie, stomatite
Système nerveux central: somnolence, vertige, vertige
Dermatologique: prurit, éruptions cutanées, ecchymoses, transpiration, purpura
Sens spéciaux: acouphènes, troubles visuels, troubles auditifs
Cardiovasculaire: palpitations
Général: dyspnée, soif
Chez les patients prenant des AINS, les expériences indésirables suivantes ont également été rapportées chez environ 1% à 10% des patients.
Gastro-intestinal: saignement / perforation macroscopiques, ulcères gastro-intestinaux (gastriques / duodénaux), vomissements
Général: fonction rénale anormale, anémie, enzymes hépatiques élevées, temps de saignement accru, éruptions cutanées
Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez <1% des patients prenant du naproxène au cours des essais cliniques sont les suivants.
Gastro-intestinal: pancréatite
Hépatobiliaire: jaunisse
Hémique et lymphatique: melène, thrombocytopénie, agranulocytose
Système nerveux: incapacité à se concentrer
Dermatologique: éruptions cutanées
Chez les patients prenant des AINS, les expériences indésirables suivantes ont également été rapportées chez <1% des patients.
Corps dans son ensemble : fièvre, infection, septicémie, réactions anaphylactiques, changements d'appétit, décès
Cardiovasculaire: hypertension, tachycardie, syncope, arythmie, hypotension, infarctus du myocarde
Gastro-intestinal: bouche sèche, glossite, éructation
Hépatobiliaire: hépatite, insuffisance hépatique
Hémique et lymphatique: saignement rectal, lymphadénopathie, pancytopénie
Métabolique et nutritionnel : changements de poids
Système nerveux: anxiété, asthénie, confusion, nervosité, paresthésie, somnolence, tremblements, coma, hallucinations
Respiratoire: asthme, dépression respiratoire, pneumonie
Dermatologique: dermatite exfoliative
Sens spéciaux: vision floue, conjonctivite
Urogénital: cystite, dysurie, oligurie / polyurie, protéinurie
Expérience des essais cliniques avec l'ésoméprazole magnésium
Les effets indésirables supplémentaires qui ont été signalés comme pouvant ou probablement liés à l'ésoméprazole magnésium avec une incidence <1% sont répertoriés ci-dessous par système corporel:
Corps dans son ensemble : abdomen élargi, réaction allergique, asthénie, maux de dos, douleurs thoraciques, œdème facial, bouffées de chaleur, fatigue, fièvre, trouble pseudo-grippal, œdème généralisé, malaise, douleur, rigueurs
Cardiovasculaire: bouffées vasomotrices, hypertension, tachycardie
Endocrinien: goitre
Gastro-intestinal: dyspepsie, dysphagie, dysplasie IG, douleur épigastrique, éructation, trouble œsophagien, gastro-entérite, hémorragie IG, symptômes de l'IG non spécifiés ailleurs, hoquet, mélène, trouble de la bouche, trouble du pharynx, trouble rectal, augmentation de la gastrine sérique, trouble de la langue, œdème de la langue, stomatite ulcéreuse, vomissements
Audition: maux d'oreille, acouphènes
Hématologique: anémie, anémie hypochromique, lymphadénopathie cervicale, épistaxis, leucocytose, leucopénie, thrombocytopénie
Hépatique: bilirubinémie, fonction hépatique anormale, SGOT augmentée, SGPT augmenté
Métabolique / Nutritionnel: glycosurie, hyperuricémie, hyponatrémie, augmentation de la phosphatase alcaline, soif, carence en vitamine B12, augmentation de poids, diminution de poids
Musculo-squelettique: arthralgie, arthrite aggravée, arthropathie, crampes, syndrome de fibromyalgie, hernie, polymyalgie rhumatismale
Système nerveux / psychiatrique: anorexie, apathie, augmentation de l'appétit, confusion, aggravation de la dépression, hypertonie, nervosité, hypoesthésie, impuissance, insomnie, migraine, aggravation de la migraine, paresthésie, troubles du sommeil, somnolence, tremblements, vertiges, défaut du champ visuel
Reproductif: dysménorrhée, troubles menstruels, vaginite
Respiratoire: asthme aggravé, toux, dyspnée, œdème du larynx, pharyngite, rhinite, sinusite
Peau et appendices: acné, œdème de Quincke, dermatite, prurit, prurit ani, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, inflammation cutanée, transpiration accrue, urticaire
Sens spéciaux: otite moyenne, parosmie, perte de goût
Urogénital: urine anormale, albuminurie, cystite, dysurie, infection fongique, hématurie, fréquence de miction, moniliase, moniliase génitale, polyurie
Visuel: conjonctivite, vision anormale
Les changements de laboratoire potentiellement cliniquement significatifs suivants dans les essais cliniques, quelle que soit la relation avec l'ésoméprazole magnésium, ont été rapportés chez ≤ 1% des patients: augmentation de la créatinine, de l'acide urique, de la bilirubine totale, de la phosphatase alcaline, de l'ALAT, de l'AST, de l'hémoglobine, du nombre de globules blancs, plaquettes, de , de sérum, de la gastrine, de sérum, de la glycémie, le potassium, potassium, sodium, sodium, sodium, sodium, sodium, sodium, sodium, sodium, thyroxine et hormone stimulant thyroxine et thyroïde. Des diminutions ont été observées dans l'hémoglobine, le nombre de globules blancs, les plaquettes, le potassium, le sodium et la thyroxine.
Les résultats endoscopiques signalés comme des effets indésirables comprennent: duodénite, œsophagite, sténose œsophagienne, ulcération œsophagienne, varices œsophagiennes, ulcère gastrique, hernie, polypes ou nodules bénins, œsophage de Barrett et décoloration muqueuse.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Doloprotec. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Doloprotec
Corps dans son ensemble : perturbation de la marche
Gastro-intestinal: distension abdominale, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, hématochezia
Blessures, empoisonnements et complications procédurales: contusion, chute
Tissu musculo-squelettique et conjonctif: gonflement des articulations, spasmes musculaires
Urogénital: nécrose tubulaire rénale
Naproxène
Corps dans son ensemble : œdème angioneurotique, troubles menstruels
Cardiovasculaire: insuffisance cardiaque congestive, vascularite, œdème pulmonaire
Gastro-intestinal: inflammation, saignement (parfois mortel, en particulier chez les personnes âgées), ulcération et obstruction du tractus gastro-intestinal supérieur ou inférieur, œsophagite, stomatite, hématémèse, colite, exacerbation de la maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn)
Hépatobiliaire: hépatite (certains cas ont été mortels)
Hémique et lymphatique: éosinophilie, anémie hémolytique, anémie aplasique
Métabolique et nutritionnel : hyperglycémie, hypoglycémie
Système nerveux: dépression, anomalies de rêve, insomnie, malaise, myalgie, faiblesse musculaire, méningite aseptique, dysfonctionnement cognitif, convulsions
Respiratoire: pneumonite éosinophile
Dermatologique: alopécie, urticaire, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, érythème nodosum, éruption médicamenteuse fixe, lichen plan, réaction pustuleuse, lupus érythémateux disséminés, réactions bulleuses, y compris syndrome de Stevens-Johnson, dermatite photosensible, réactions de photosensibilité, y compris des cas rares ressemblant à porphyrie cutanea tarda. Si une fragilité cutanée, des cloques ou d'autres symptômes évoquant une pseudoporphyrie surviennent, le traitement doit être interrompu et le patient surveillé.
Sens spéciaux: déficience auditive, opacité cornéenne, papillite, névrite optique rétro-bulbaire, papilledème
Urogénital: néphrite glomérulaire, hématurie, hyperkaliémie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, maladie rénale, insuffisance rénale, nécrose papillaire rénale, créatinine sérique élevée
Reproduction (féminine) : l'infertilité
Esoméprazole Magnesium
Sang et lymphatique: agranulocytose
Oeil: vision floue
Gastro-intestinal: pancréatite, colite microscopique
Hépatobiliaire: insuffisance hépatique, hépatite avec ou sans jaunisse
Système immunitaire: réaction / choc anaphylactique, lupus érythémateux disséminé
Infections et infestations: Candidose GI , Clostridium difficile diarrhée associée
Métabolisme et troubles nutritionnels: hypomagnésémie, avec ou sans hypocalcémie et / ou hypokaliémie
Tissu musculo-squelettique et conjonctif: faiblesse musculaire, myalgie, fracture osseuse
Système nerveux: encéphalopathie hépatique
Psychiatrique: agression, agitation, hallucination
Rénal et urinaire: néphrite interstitielle
Système reproducteur et sein : gynécomastie
Respiratoire, thoracique et médiastinal : bronchospasme
Peau et tissu sous-cutané: alopécie, érythème polymorphe, photosensibilité, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (certaine mortelle), lupus érythémateux cutané
Il n'y a pas de données cliniques sur les surdosages avec Doloprotec.
Surdosage de Naproxen
Les symptômes après des surdosages d'AINS aigus ont généralement été limités à la léthargie, à la somnolence, aux nausées, aux vomissements et aux douleurs épigastriques, qui ont été généralement réversibles avec des soins de soutien. Des saignements gastro-intestinaux se sont produits. L'hypertension, l'insuffisance rénale aiguë, la dépression respiratoire et le coma sont survenus mais étaient rares.
Quelques patients ont connu des convulsions, mais il n'est pas clair si elles étaient ou non liées à la drogue. On ne sait pas quelle dose du médicament serait mortelle. La DL50 orale du médicament est de 500 mg / kg chez le rat, 1200 mg / kg chez la souris, 4000 mg / kg chez le hamster et supérieure à 1000 mg / kg chez le chien. Chez les animaux, 0,5 g / kg de charbon activé a été efficace pour réduire les taux plasmatiques de naproxène.
Gérez les patients avec des soins symptomatiques et de soutien après une surdosage d'AINS. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques. L'hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique de naproxène en raison du degré élevé de liaison aux protéines. Considérez les vomissements et / ou le charbon activé (60 à 100 grammes chez l'adulte, 1 à 2 grammes par kg de poids corporel chez les patients pédiatriques) et / ou cathartique osmotique chez les patients symptomatiques observés dans les quatre heures suivant l'ingestion ou chez les patients présentant une surdose importante (5 à 10 fois la posologie recommandée). La diurèse forcée, l'alcalinisation de l'urine, l'hémodialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison d'une forte liaison protéique.
Surdosage d'Esoméprazole
Une dose orale unique d'ésoméprazole à 510 mg / kg (environ 124 fois la dose humaine sur une base de surface corporelle) était mortelle pour les rats. Les principaux signes de toxicité aiguë ont été une activité motrice réduite, des changements de fréquence respiratoire, des tremblements, de l'ataxie et des convulsions cloniques intermittentes. Les symptômes décrits en relation avec un surdosage délibéré d'ésoméprazole (expérience limitée de doses supérieures à 240 mg / jour) sont transitoires. Des doses uniques de 80 mg d'ésoméprazole n'ont pas été inventées. Des rapports de surdosage d'oméprazole chez l'homme peuvent également être pertinents. Les doses variaient jusqu'à 2 400 mg (120 fois la dose clinique habituelle recommandée). Les manifestations étaient variables, mais comprenaient la confusion, la somnolence, la vision trouble, la tachycardie, les nausées, la diaphorèse, les bouffées vasomotrices, les maux de tête, la bouche sèche et d'autres effets indésirables similaires à ceux observés dans l'expérience clinique normale (voir la notice oméprazole - Effets indésirables). Aucun antidote spécifique pour l'ésoméprazole n'est connu. L'ésoméprazole étant fortement lié aux protéines, il ne devrait pas être éliminé par dialyse. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.
En cas de surexposition, appelez votre centre antipoison au 1-800-222-1222 pour obtenir des informations actuelles sur la gestion de l'empoisonnement ou du surdosage.
Activité antisécrétoire
L'effet des Doloprotec sur le pH intragastrique a été déterminé chez 25 volontaires sains dans une étude. Trois combinaisons de doloprotéc (naproxène 500 mg combiné avec de l'ésoméprazole 10, 20 ou 30 mg) ont été administrées deux fois par jour sur 9 jours. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant:
Tableau 5: Effet sur le pH intragastrique au jour 9 (N = 25)
10 mg | 20 mg | 30 mg | |
% Temps pH gastrique> 4 † | 41,1 (3,0) | 71,5 (3,0) | 76,8 (3,0) |
Coefficient de variation | 55% | 18% | 16% |
† Le pH gastrique a été mesuré sur une période de 24 heures LS Mean (SE) |
Effets de la gastrine sérique
L'effet de l'ésoméprazole sur les concentrations sériques de gastrine a été évalué chez environ 2 700 patients dans les essais cliniques jusqu'à 8 semaines et chez plus de 1 300 patients jusqu'à 6 à 12 mois. Le taux moyen de gastrine à jeun a augmenté de manière liée à la dose. Cette augmentation a atteint un plateau dans les deux à trois mois suivant le traitement et est revenue aux niveaux de référence dans les quatre semaines suivant l'arrêt du traitement.
L'augmentation de la gastrine provoque une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine et une augmentation des taux sériques de chromogranine A (CgA). L'augmentation des taux d'ACg peut entraîner des résultats faussement positifs dans les investigations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les prestataires de soins de santé devraient temporairement arrêter le traitement par l'ésoméprazole au moins 14 jours avant d'évaluer les niveaux d'AGC et envisager de répéter le test si les niveaux initiaux d'AGC sont élevés.
Effets cellulaires de type entérochromaffine (ECL)
Chez plus de 1 000 patients traités par l'ésoméprazole (10, 20 ou 40 mg / jour) jusqu'à 6 à 12 mois, la prévalence de l'hyperplasie des cellules ECL a augmenté avec le temps et la dose. Aucun patient n'a développé de carcinoïdes, de dysplasie ou de néoplasie à cellules ECL dans la muqueuse gastrique.
Effets endocriniens
L'ésoméprazole n'a eu aucun effet sur la fonction thyroïdienne lorsqu'il a été administré à des doses orales de 20 ou 40 mg pendant 4 semaines. D'autres effets de l'ésoméprazole sur le système endocrinien ont été évalués à l'aide d'études sur l'oméprazole. L'oméprazole administré à des doses orales de 30 ou 40 mg pendant 2 à 4 semaines n'a eu aucun effet sur le métabolisme des glucides, les niveaux circulants d'hormone parathyroïdienne, de cortisol, d'estradiol, de testostérone, de prolactine, de cholécystokinine ou de sécrétine.
Effets sur l'écologie microbienne gastro-intestinale
Diminution de l'acidité gastrique due à tout moyen, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente le nombre gastrique de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner un risque légèrement accru d'infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter et, chez les patients hospitalisés, éventuellement également Clostridium difficile.
Absorption
Naproxène
À l'état d'équilibre après l'administration de Doloprotec deux fois par jour, les concentrations plasmatiques maximales de naproxène sont atteintes en moyenne 3 heures après la dose du matin et du soir.
La bioéquivalence entre Doloprotec et le naproxène à enrobage entérique, basée à la fois sur la zone sous la courbe concentration-temps plasmatique (ASC) et sur la concentration plasmatique maximale (Cmax) du naproxène, a été démontrée pour les doses de 375 mg et 500 mg.
Le naproxène est absorbé par le tractus gastro-intestinal avec un in vivo biodisponibilité de 95%.
Les niveaux de naproxène à l'état d'équilibre sont atteints en 4 à 5 jours.
Esoméprazole
Après administration de Doloprotec deux fois par jour, l'ésoméprazole est rapidement absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte en moyenne de 0,43 à 1,2 heure, après la dose du matin et du soir le premier jour d'administration et à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques maximales d'ésoméprazole sont plus élevées à l'état d'équilibre par rapport au premier jour de dosage de Doloprotec.
La figure 1 représente la pharmacocinétique du naproxène et de l'ésoméprazole après l'administration de Doloprotec 500 mg / 20 mg.
Figure 1: Concentrations plasmatiques moyennes de naproxène et d'ésoméprazole après l'administration d'une dose unique de Doloprotec (500 mg / 20 mg)
Effet alimentaire
L'administration de Doloprotec avec des aliments riches en graisses chez des volontaires sains n'affecte pas le degré d'absorption du naproxène mais prolonge considérablement le tmax de 10 heures et diminue la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 12%.
L'administration de Doloprotec avec des aliments riches en graisses chez des volontaires sains retarde le tmax de l'ésoméprazole d'une heure et réduit considérablement le degré d'absorption, ce qui entraîne des réductions de 52% et 75% de la surface sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle (ASC) et du pic concentration plasmatique (Cmax), respectivement.
L'administration de Doloprotec 30 minutes avant l'apport alimentaire élevé en graisses chez des volontaires sains n'affecte pas le degré d'absorption du naproxène mais retarde l'absorption d'environ 4 heures et diminue la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 17%, mais n'a aucun effet significatif sur le taux ou l'étendue de l'absorption de l'ésoméprazole par rapport à l'administration dans des conditions de jeûne.
L'administration de Doloprotec 60 minutes avant l'apport alimentaire élevé en graisses chez des volontaires sains n'a aucun effet sur le taux et l'étendue de l'absorption du naproxène; cependant, augmente l'ASC de l'ésoméprazole de 25% et la Cmax de 50% par rapport à l'administration dans des conditions de jeûne. Cette augmentation de la Cmax de l'ésoméprazole ne pose pas de problème de sécurité car le schéma posologique approuvé de l'ésoméprazole à 40 mg QD entraînerait une Cmax plus élevée.
Par conséquent, Doloprotec doit être pris au moins 30 minutes avant le repas.
Distribution
Naproxène
Le naproxène a un volume de distribution de 0,16 L / kg. Aux niveaux thérapeutiques, le naproxène est lié à l'albumine à 99%. À des doses de naproxène supérieures à 500 mg / jour, il y a une augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques en raison d'une augmentation de la clairance causée par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques à des doses plus élevées (creux moyen Css 36,5, 49,2 et 56,4 mg / L avec 500, 1000 et 1500 mg de naproxène par jour, respectivement). L'anion naproxène a été trouvé dans le lait des femmes allaitantes à une concentration équivalente à environ 1% de la concentration maximale de naproxène dans le plasma.
Esoméprazole
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre chez les sujets sains est d'environ 16 L. L'ésoméprazole est lié à 97% aux protéines plasmatiques.
Élimination
Métabolisme
Naproxène
Le naproxène est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9 et CYP1A2, en naproxène 6-0-déméthylé. Ni le médicament parent ni les métabolites n'induisent d'enzymes métabolisantes. Le naproxène et le naproxène 6-0-déméthylé sont ensuite métabolisés en leurs métabolites conjugués acylglucuronides respectifs. Conformément à la demi-vie du naproxène, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique augmente avec l'administration répétée de Doloprotec deux fois par jour.
Esoméprazole
L'ésoméprazole est largement métabolisé dans le foie par le système enzymatique CYP. La majeure partie du métabolisme de l'ésoméprazole dépend du CYP2C19 polymorphe, responsable de la formation des métabolites hydroxyle et desméthyle de l'ésoméprazole. La partie restante dépend d'une autre isoforme spécifique CYP3A4, responsable de la formation d'ésoméprazole sulfone, le principal métabolite du plasma. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont aucun effet sur la sécrétion d'acide gastrique.
L'aire sous la courbe concentration-temps de l'ésoméprazole plasmatique augmente avec l'administration répétée de Doloprotec. Cette augmentation dépend de la dose et se traduit par une relation dose-ASC non linéaire après administration répétée. Une absorption accrue d'ésoméprazole avec administration répétée de Doloprotec contribue probablement également à la dépendance temporelle et posologique.
Excrétion
Naproxène
Après administration de Doloprotec deux fois par jour, la demi-vie d'élimination moyenne du naproxène est d'environ 15 heures après la dose du soir, sans changement avec l'administration répétée.
La clairance du naproxène est de 0,13 ml / min / kg. Environ 95% du naproxène de toute dose est excrété dans l'urine, principalement sous forme de naproxène (<1%), de naproxène 6-0-déméthylé (<1%) ou de leurs conjugués (66% à 92%). De petites quantités, 3% ou moins de la dose administrée, sont excrétées dans les fèces. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les métabolites peuvent s'accumuler.
Esoméprazole
Après administration de Doloprotec deux fois par jour, la demi-vie d'élimination moyenne de l'ésoméprazole est d'environ 1 heure après la dose du matin et du soir au jour 1, avec une demi-vie d'élimination légèrement plus longue à l'état d'équilibre (1,2 à 1,5 heure).
Près de 80% d'une dose orale d'ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine, le reste dans les fèces. Moins de 1% du médicament parent se trouve dans l'urine.