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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.05.2022
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La phénytoïne est indiquée pour le contrôle du tonico-clonique (grand mal) et les crises et la prévention psychomoteurs (lobe temporal) et traitement des convulsions survenant pendant ou après une neurochirurgie.
Des déterminations du taux sérique de phénytoïne peuvent être nécessaires ajustements posologiques optimaux .
Les concentrations sériques doivent être surveillées lors du changement de Dilantine (capsules de phénytoïne sodique étendues, USP) à la phénytoïne du sodium Capsules, USP, et du sel de sodium à la forme d'acide libre.
La dilantine (capsules de phénytoïne sodique étendues, USP) sont formulé avec le sel de sodium de phénytoïne. La forme d'acide libre de la phénytoïne est utilisé dans les infatabes Dilantin-125 et Dilantin. Parce qu'il y en a environ 8% de la teneur en médicaments sous forme d'acide libre du sel de sodium, des ajustements posologiques et une surveillance du taux sérique peuvent être nécessaire lors du passage d'un produit formulé avec de l'acide libre à a produit formulé avec le sel de sodium et vice versa.
Général
La posologie doit être individualisée pour fournir un maximum avantage. Dans certains cas, des déterminations du taux sanguin sérique peuvent être nécessaires ajustements posologiques optimaux - le taux sérique cliniquement efficace est généralement de 10 à 20 mcg / mL. Avec la posologie recommandée, une période de sept à dix jours peut être nécessaire pour atteindre des taux sanguins à l'état d'équilibre avec la phénytoïne et les changements la posologie (augmentation ou diminution) ne doit pas être effectuée à des intervalles plus courts que sept à dix jours.
Posologie adulte
Dosage quotidien divisé
Les patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur peuvent l'être a commencé avec une dilantine de 100 mg (capsule de phénytoïne sodique étendue, USP) trois fois par jour et la posologie ensuite ajustée pour répondre aux besoins individuels. Pour la plupart des adultes, la posologie d'entretien satisfaisante sera d'une capsule trois à quatre fois par jour. Une augmentation jusqu'à deux gélules trois fois par jour peut être effectuée si nécessaire.
Posologie une fois par jour
Chez l'adulte, si le contrôle des saisies est établi avec divisé doses de trois 100 mg de Dilantine (capsules étendues de phénytoïne sodique, USP) par jour dosage une fois par jour avec 300 mg de Dilantine (capsules de phénytoïne sodique étendues, USP) peut être pris en considération. Études comparant des doses divisées de 300 mg avec une seule dose quotidienne de cette quantité indiquée absorption, concentrations plasmatiques maximales, biologique demi-vie, différence entre les valeurs de crête et minimales et récupération urinaire étaient équivalents. La posologie une fois par jour offre une commodité à chaque patient ou au personnel infirmier pour les patients institutionnalisés et est censé l'être utilisé uniquement pour les patients nécessitant cette quantité de médicament quotidiennement. Un problème majeur dans les patients non conformes motivants peuvent également être diminués lorsque le patient peut prendre ce médicament une fois par jour. Cependant, les patients doivent être avertis de ne pas manquer un dose, par inadvertance.
Uniquement Dilantin (capsules de phénytoïne sodique étendues, USP) sont recommandés pour une posologie une fois par jour. Différences inhérentes à la dissolution caractéristiques et taux d'absorption résultants de la phénytoïne en raison de différents les procédures de fabrication et / ou les formes posologiques empêchent une telle recommandation d'autres produits à base de phénytoïne. Lorsqu'un changement de forme posologique ou de marque est une surveillance attentive des taux sériques de phénytoïne doit être effectuée.
Chargement de la dose
Certaines autorités ont préconisé l'utilisation d'une charge orale dose de phénytoïne chez les adultes qui nécessitent des taux sériques rapides à l'état d'équilibre et lorsque l'administration intraveineuse n'est pas souhaitable. Ce schéma posologique devrait être réservé aux patients en milieu clinique ou hospitalier où le sérum de phénytoïne les niveaux peuvent être étroitement surveillés. Patients ayant des antécédents rénaux ou hépatiques la maladie ne doit pas recevoir le schéma de charge orale.
Initialement, un gramme de Dilantin (phénytoïne étendue les capsules de sodium, USP) sont divisées en trois doses (400 mg, 300 mg, 300 mg) et administré à intervalles de deux heures. La posologie d'entretien normale est alors instituée 24 heures après la dose de charge, avec des déterminations fréquentes du taux sérique.
Dosage dans des populations spéciales
Patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique
En raison d'une fraction accrue de phénytoïne non liée patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, le l'interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être effectuée avec prudence. Les concentrations de phénytoïne non liées peuvent être plus utiles chez ces patients populations.
Patients âgés
La clairance de la phénytoïne diminue légèrement chez les personnes âgées des patients et une posologie inférieure ou moins fréquente peuvent être nécessaires.
Pédiatrique
Initialement, 5 mg / kg / jour en deux ou trois également divisés doses, avec une posologie ultérieure individualisée à un maximum de 300 mg par jour. UNE la posologie d'entretien quotidienne recommandée est généralement de 4 à 8 mg / kg. Enfants de plus de 6 ans les années et les adolescents peuvent nécessiter la dose minimale pour adultes (300 mg / jour).
La phénytoïne est contre-indiquée chez les patients atteints d'un antécédents d'hypersensibilité à la phénytoïne, à ses ingrédients inactifs ou à d'autres hydantoïnes.
L'administration concomitante de Dilantin est contre-indiquée delavirdine en raison du potentiel de perte de réponse virologique et possible résistance à la delavirdine ou à la classe des inverses non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase.
AVERTISSEMENTS
Effets du retrait brutal
Un retrait brutal de la phénytoïne chez les patients épileptiques peut précipiter le statut épileptique. Quand, de l'avis du clinicien, le besoin de réduction de la posologie, d'arrêt ou de substitution d'un anticonvulsivant alternatif des médicaments surviennent, cela devrait être fait progressivement. En cas d'allergie ou réaction d'hypersensibilité, substitution plus rapide d'une thérapie alternative peut être nécessaire. Dans ce cas, une thérapie alternative devrait être un médicament anticonvulsivant n'appartenant pas à la classe chimique de l'hydantoïne.
Comportement et idée suicidaires
Les antiépileptiques (DEA), y compris la dilantine, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments toute indication. Les patients traités par un DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation de la dépression, des pensées ou des comportements suicidaires et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.
Analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés contre placebo (thérapie mono et adjuvante) de 11 DEA différents a montré que les patients randomisé dans l'un des DEA avait environ le double du risque (réparatif ajusté Risque 1,8, IC à 95%: 1,2, 2,7) de pensée ou de comportement suicidaire par rapport à patients randomisés vers un placebo. Dans ces essais, qui avaient un traitement médian durée de 12 semaines, taux d'incidence estimé du comportement suicidaire ou l'idée chez 27 863 patients traités par DEA était de 0,43%, contre 0,24% 16 029 patients sous placebo, ce qui représente une augmentation d'environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Là étaient quatre suicides chez des patients traités par médicament dans les essais et aucun dans patients traités par placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre une conclusion sur l'effet de la drogue sur le suicide.
Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires Des DEA ont été observés dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Parce que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne s'est pas étendu au-delà de 24 semaines, le risque de suicide les pensées ou les comportements au-delà de 24 semaines n'ont pas pu être évalués.
Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La constatation d'un risque accru avec des DEA de divers mécanismes d'action et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque n'a pas varié considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysé.
Le tableau 1 présente le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.
Tableau 1: Risque par indication d'antiépileptique
médicaments dans l'analyse groupée
Indication | Patients placebo avec événements pour 1000 patients | Médicaments avec événements pour 1000 patients | Incidence des événements dans la drogue Patie nts / Inc ide nce chez les patients placebo | Différence; Patients médicamenteux supplémentaires avec événements pour 1000 patients |
Épilepsie | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
Psychiatrique | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
Autre | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0,9 |
Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l'épilepsie que dans les essais cliniques psychiatriques ou d'autres conditions, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et indications psychiatriques.
Quiconque envisage de prescrire du Dilantin ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. Épilepsie et nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont eux-mêmes associés à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et comportements suicidaires. Les pensées et les comportements suicidaires devraient-ils émerger? pendant le traitement, le prescripteur doit se demander si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peuvent être liés à la maladie traité.
Les patients, leurs soignants et leurs familles devraient l'être informé que les DEA augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doit être informé de la nécessité d'être attentif à l'émergence ou à l'aggravation du signes et symptômes de dépression, tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement, ou l'émergence de pensées, de comportements ou de pensées suicidaires sur l'automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux prestataires de soins de santé.
Réactions dermatologiques graves
Réactions dermatologiques graves et parfois fatales y compris la nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés avec un traitement à la phénytoïne. L'apparition des symptômes est généralement dans les 28 jours, mais peut survenir plus tard. La dilantine doit être arrêtée au premier signe d'éruption cutanée, sauf si l'éruption n'est clairement pas liée à la drogue. Si des signes ou les symptômes suggèrent SJS / TEN, l'utilisation de ce médicament ne doit pas être reprise et une thérapie alternative doit être envisagée. En cas d'éruption cutanée, le patient doit l'être évalué pour les signes et symptômes de la réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et Symptômes systémiques .
Des études ont révélé que des patients d'origine chinoise ont trouvé un forte association entre le risque de développer SJS / TEN et la présence de HLA-B * 1502, une variante allélique héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d'origine asiatique en prenant d'autres médicaments antiépileptiques associés au SJS / RTE, y compris la phénytoïne. Prise en considération doit être administré pour éviter la phénytoïne comme alternative à la carbamazépine patients positifs pour HLA-B * 1502.
L'utilisation du génotypage HLA-B * 1502 est importante limitations et ne doivent jamais se substituer à une vigilance clinique appropriée et gestion des patients. Le rôle d'autres facteurs possibles dans le développement de, et la morbidité de SJS / TEN, telles que la dose de médicament antiépileptique (DEA), la conformité , médicaments concomitants, comorbidités et niveau de dermatologie le suivi n'a pas été étudié.
Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (RESS) / Hypersensibilité à Multiorgan
Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS), également connu sous le nom d'hypersensibilité à Multiorgan, a été signalé dans patients prenant des antiépileptiques, y compris la dilantine. Certains de ces événements ont été mortels ou mortels. LA ROBE généralement, mais pas exclusivement, présente de la fièvre, des éruptions cutanées et / ou une lymphadénopathie, en association avec d'autres atteinte du système organique, comme l'hépatite, la néphrite, l'hématologie anomalies, myocardite ou myosite ressemblant parfois à un virus aigu infection. L'éosinophilie est souvent présente. Parce que ce trouble est variable son expression, d'autres systèmes d'organes non notés ici peuvent être impliqués. C'est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou une lymphadénopathie peut être présente même si une éruption cutanée n'est pas évidente. Si tel des signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. La dilantine doit être interrompue si une étiologie alternative pour les signes ou les symptômes ne peuvent pas être établis.
Hypersensibilité
La dilantine et les autres hydantoïnes sont contre-indiquées patients ayant subi une hypersensibilité à la phénytoïne . De plus, envisagez des alternatives à structurellement similaires des médicaments tels que les carboxamides (par ex., carbamazépine), barbituriques, succinimides, et oxazolidinediones (par ex., triméthadione) chez ces mêmes patients. De même, s'il y a des antécédents de réactions d'hypersensibilité à ces effets structurellement des médicaments similaires chez le patient ou les membres de la famille immédiate, pensez alternatives à Dilantin.
Lésion hépatique
Cas d'hépatotoxicité aiguë, y compris les cas peu fréquents d'insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec Dilantin. Ces événements peuvent l'être une partie du spectre de la ROBE ou peut se produire isolément. Autre commun les manifestations comprennent l'ictère, l'hépatomégalie, une transaminase sérique élevée niveaux, leucocytose et éosinophilie. Le cours clinique de la phénytoïne aiguë l'hépatotoxicité va d'une récupération rapide à des conséquences fatales. Chez ces patients avec une hépatotoxicité aiguë, la dilantine doit être immédiatement arrêtée et non réadministré.
Système hématopoïétique
Les complications hématopoïétiques, certaines mortelles, l'ont fait a parfois été signalé en association avec l'administration de Dilantin. Il s'agit notamment de thrombocytopénie, de leucopénie, de granulocytopénie, d'agranulocytose et pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.
Un certain nombre de rapports suggèrent un relation entre la phénytoïne et le développement de la lymphadénopathie (locale ou généralisé), y compris l'hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, le pseudolymphome, le lymphome , et la maladie de Hodgkin. Bien qu'il n'y ait pas eu de relation de cause à effet établi, la survenue d'une lymphadénopathie indique la nécessité de le faire différencier une telle condition des autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. Lymph l'atteinte du nœud peut se produire avec ou sans symptômes et signes de ROBE
Dans tous les cas de lymphadénopathie, observation de suivi pendant une période prolongée est indiqué et tous les efforts doivent être faits pour y parvenir contrôle des crises à l'aide de médicaments antiépileptiques alternatifs.
Effets sur la vitamine D et l'os
L'utilisation chronique de la phénytoïne chez les patients épileptiques a été associé à une diminution de la densité minérale osseuse (ostéopénie, ostéoporose et ostéomalacie) et fractures osseuses. La phénytoïne induit un métabolisme hépatique enzymes. Cela peut améliorer le métabolisme de la vitamine D et diminuer la vitamine D niveaux pouvant entraîner une carence en vitamine D, une hypocalcémie et hypophosphatémie. Il faudrait envisager un dépistage avec un laboratoire lié aux os et des tests radiologiques selon le cas et l'initiation de plans de traitement selon aux directives établies.
Effets de la consommation d'alcool sur les niveaux sériques de phénytoïne
L'apport alcoolique aigu peut augmenter le sérum de phénytoïne les taux, tandis que la consommation chronique d'alcool peut diminuer les taux sériques.
Exacerbation de la porphyrie
Au vu de rapports isolés associant la phénytoïne à exacerbation de la porphyrie, il faut être prudent lors de l'utilisation de ce médicament chez les patients souffrant de cette maladie.
Utilisation en grossesse
Clinique
Risques pour maman. Une augmentation de la fréquence des crises peut survenir pendant la grossesse en raison de la pharmacocinétique altérée de la phénytoïne. La mesure périodique des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être utile dans le gestion des femmes enceintes comme guide pour un ajustement approprié de la posologie Cependant, post-partum.la restauration de la posologie d'origine sera probablement indiquée.
Risques pour le fœtus. La phénytoïne traverse le placenta. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son temps en prenant le médicament, le patient doit être informé des dommages potentiels au fœtus. L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter les risques congénitaux malformations et autres résultats défavorables du développement. Augmentation des fréquences de malformations majeures (telles que fentes orofaciales et malformations cardiaques), mineures anomalies (caractéristiques faciales dysmorphes, hypoplasie des ongles et des chiffres), anomalies de croissance (y compris la microcéphalie), et une déficience mentale a été rapportée les enfants nés de femmes épileptiques qui prenaient de la phénytoïne seule ou en combinaison avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse. Il y en a également eu plusieurs les cas de tumeurs malignes, y compris le neuroblastome, ont été signalés chez des enfants dont les mères ont reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale de malformations pour les enfants de femmes épileptiques traitées avec des antiépileptiques (phénytoïne et / ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit deux à trois fois que dans la population générale. Cependant, les contributions relatives de médicaments antiépileptiques et autres facteurs associés à l'épilepsie à cela un risque accru est incertain et dans la plupart des cas, il n'a pas été possible de le faire attribuer des anomalies développementales spécifiques à un antiépileptique particulier drogues.
Les patients doivent consulter leur médecin pour peser les risques et les avantages de la phénytoïne pendant la grossesse.
Période post-partum. Un potentiellement mortel trouble de la coagulation lié à une diminution des niveaux de coagulation dépendante de la vitamine K des facteurs peuvent survenir chez les nouveau-nés exposés à la phénytoïne in utero. Cette condition druginduited peut être prévenu avec une administration de vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.
Non clinique
Il en est résulté l'administration de phénytoïne aux animaux gravides en tératogénicité (augmentation des incidences de malformations fœtales) et autres toxicité pour le développement (y compris la mort embryofœtale, les troubles de la croissance et le comportement anomalies) chez plusieurs espèces animales à des doses cliniquement pertinentes.
PRÉCAUTIONS
Général
Le foie est le principal site de biotransformation de phénytoïne; patients présentant une insuffisance hépatique, patients âgés ou ceux-ci qui sont gravement malades peuvent montrer des signes précoces de toxicité.
Un petit pourcentage de personnes qui ont été traitées il a été démontré que la phénytoïne métabolise lentement le médicament. Métabolisme lent peut être dû à une disponibilité enzymatique limitée et au manque d'induction; il semble être génétiquement déterminé. Si des signes précoces de toxicité liée à la dose du SNC se développent les taux plasmatiques doivent être vérifiés immédiatement.
Hyperglycémie, résultant de l'inhibition du médicament des effets sur la libération d'insuline ont été rapportés. La phénytoïne peut également augmenter le taux de glucose sérique chez les patients diabétiques.
La phénytoïne n'est pas indiquée pour les saisies dues à hypoglycémique ou autres causes métaboliques. Des procédures de diagnostic appropriées devraient être effectuée comme indiqué.
La phénytoïne n'est pas efficace pour l'absence (petit mal) saisies. Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et d'absence (petit mal) le sont une pharmacothérapie combinée est nécessaire.
Les niveaux sériques de phénytoïne se sont maintenus au-dessus de l'optimal l'aire de répartition peut produire des états confusionnels appelés «délire» «Psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement irréversible dysfonctionnement cérébelleux et / ou atrophie cérébelleuse. En conséquence, au premier signe de toxicité aiguë, des taux plasmatiques sont recommandés. Réduction de la dose de le traitement par la phénytoïne est indiqué si les taux plasmatiques sont excessifs; si symptômes persister, la terminaison est recommandée.
Informations pour les patients
Informer les patients de la disponibilité d'un médicament Guidez-les et demandez-leur de lire le Guide de médicaments avant de prendre Dilantin. Demandez aux patients de ne prendre Dilantin que comme prescrit.
Les patients prenant de la phénytoïne doivent être informés de la importance d'adhérer strictement au schéma posologique prescrit, et de informer le médecin de toute condition clinique dans laquelle cela n'est pas possible prendre le médicament par voie orale comme prescrit, par ex., chirurgie, etc.
Les patients doivent être informés des premiers signes toxiques et symptômes de l'hématologie potentielle, de la dermatologie, de l'hypersensibilité ou réactions hépatiques. Ces symptômes peuvent inclure, sans s'y limiter, de la fièvre maux de gorge, éruption cutanée, ulcères dans la bouche, ecchymoses faciles, lymphadénopathie et hémorragie pétéchiale ou purpurique, et en cas de réactions hépatiques, anorexie , nausées / vomissements ou jaunisse. Le patient doit être informé de cela, car ceux-ci les signes et symptômes peuvent signaler une réaction grave, qu'ils doivent en signaler occurrence immédiate à un médecin. De plus, le patient doit l'être a indiqué que ces signes et symptômes doivent être signalés même s'ils sont légers ou quand survenant après une utilisation prolongée.
Les patients doivent également être avertis de l'utilisation d'autres médicaments ou boissons alcoolisées sans d'abord demander conseil au médecin.
Il convient de souligner l'importance d'une bonne hygiène dentaire afin de minimiser le développement de l'hyperplasie gingivale et de son complications.
Les patients, leurs soignants et leurs familles devraient l'être a conseillé que les DEA, y compris Dilantin, pourraient augmenter le risque de suicide pensées et comportement et doit être informé de la nécessité d'être attentif à l'émergence ou aggravation des symptômes de dépression, tout changement inhabituel d'humeur ou comportement ou émergence de pensées, de comportements ou de pensées suicidaires l'automutilation. Les comportements préoccupants doivent être immédiatement signalés aux soins de santé fournisseurs.
Les patients doivent être encouragés à s'inscrire dans le Nord Registre de grossesse des médicaments antiépileptiques américains (NAAED) s'ils tombent enceintes. Ce registre recueille des informations sur la sécurité des antiépileptiques pendant la grossesse. Pour vous inscrire, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-888-233-2334 .
N'utilisez pas de gélules décolorées.
Tests de laboratoire
Des déterminations du taux sérique de phénytoïne peuvent être nécessaires obtenir des ajustements posologiques optimaux. Les doses de phénytoïne sont généralement sélectionnées atteindre des concentrations plasmatiques totales thérapeutiques de phénytoïne de 10 à 20 mcg / mL (concentrations non liées de phénytoïne de 1 à 2 mcg / mL).
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Dans les études de cancérogénicité, la phénytoïne a été administrée le régime alimentaire des souris (10, 25 ou 45 mg / kg / jour) et des rats (25, 50 ou 100 mg / kg / jour) pendant 2 ans. L'incidence des tumeurs hépatocellulaires a augmenté chez les hommes et souris femelles à la dose la plus élevée. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez le rat. Les doses les plus élevées testées dans ces études ont été associées au pic taux plasmatiques de phénytoïne inférieurs aux concentrations thérapeutiques humaines.
Dans les études de cancérogénicité rapportées dans la littérature , la phénytoïne a été administrée dans l'alimentation pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 600 ppm (environ 90 mg / kg / jour) aux souris et jusqu'à 2400 ppm (environ 120 mg / kg / jour) aux rats. Les incidences des tumeurs hépatocellulaires ont augmenté chez les souris femelles à tous sauf la dose la plus faible testée. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez le rat.
Mutagenèse
La phénytoïne était négative dans le test d'Ames et dans le in essai de clastogénicité in vitro dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Dans les études rapportées dans la littérature, la phénytoïne l'était négatif dans le in vitro test de lymphome de souris et le in vivo micronoyau test à la souris. La phénytoïne était clastogène dans le in vitro échange de chromatides sœurs test dans les cellules CHO.
Fertilité
La phénytoïne n'a pas été correctement évaluée pour ses effets fertilité masculine ou féminine.
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Fournir des informations sur les effets de in utero exposition à la dilantine, il est conseillé aux médecins de recommander cette enceinte les patients prenant Dilantin s'inscrivent au registre de grossesse NAAED. Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334, et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre peuvent également être consultées sur le site Web http://www.aedgrossancyregistry.org/.
Mères infirmières
L'allaitement maternel n'est pas recommandé pour les femmes ce médicament car la phénytoïne semble sécrétée en faibles concentrations lait humain.
Utilisation pédiatrique
Utilisation gériatrique
La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l'âge .
La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujet à des déplacements compétitifs. La phénytoïne est métabolisée par voie hépatique enzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19, et est particulièrement sensible à interactions médicamenteuses inhibitrices car elles sont soumises à un métabolisme saturable. Inhibition du métabolisme peut entraîner des augmentations significatives de la phénytoïne en circulation concentrations et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse. La phénytoïne est puissante inducteur d'enzymes hépatiques métabolisant les médicaments. Déterminations du niveau sérique pour la phénytoïne est particulièrement utile lorsque d'éventuelles interactions médicamenteuses sont suspectées.
Les interactions médicamenteuses les plus courantes sont répertoriées au dessous de:
Remarque: La liste n'est pas destinée à être inclusive ou complet. Les inserts individuels de colis de médicaments doivent être consultés.
Médicaments qui affectent les concentrations de phénytoïne
- Les médicaments qui peuvent augmenter les taux sériques de phénytoïne comprennent: apport aigu en alcool, amiodarone, agents antiépileptiques (éthosuximide, felbamate, oxcarbazépine, méthsuximide, topiramate), azoles (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, miconazole, voriconazole), capécitabine, chloramphénicol , chlordiazépoxyde, disulfirame, œstrogènes, fluorouracile, fluoxétine, fluvastatine , fluvoxamine, antagonistes H2 (par ex. cimétidine), halothane, isoniazide, méthylphénidate, oméprazole, phénothiazines, salicylates, sertraline , succinimides, sulfonamides (par ex., sulfamethizole, sulfaphénazole, sulfadiazine, sulfaméthoxazole-triméthoprime), ticlopidine, tolbutamide , trazodone et warfarine.
- Les médicaments qui peuvent diminuer les niveaux de phénytoïne comprennent: médicaments anticancéreux généralement combinés (par ex., bléomycine, carboplatine, cisplatine, doxorubicine, méthotrexate) carbamazépine, abus d'alcool chronique, diazépam , diazoxyde, acide folique, fosamprénavir, nelfinavir, reserpine, rifampicine , ritonavir, St. Millepertuis, sucralfate, théophylline et vigabatrine de Jean.
- Administration de phénytoïne avec des préparations qui augmenter le pH gastrique (par ex., suppléments ou antiacides contenant du calcium le carbonate, l'hydroxyde d'aluminium et l'hydroxyde de magnésium) peuvent affecter l'absorption de phénytoïne. Dans la plupart des cas où des interactions ont été observées, l'effet est a diminution des taux de phénytoïne lorsque les médicaments sont pris en même temps. Quand possible, la phénytoïne et ces produits ne doivent pas être pris en même temps journée.
- Médicaments pouvant augmenter ou diminuer la phénytoïne les taux sériques comprennent: le phénobarbital, le valproate de sodium et l'acide valproïque. De même, l'effet de la phénytoïne sur le phénobarbital, l'acide valproïque et le sodium les taux sériques de valproate sont imprévisibles.
- L'ajout ou le retrait de ces agents chez les patients le traitement par la phénytoïne peut nécessiter un ajustement de la dose de phénytoïne pour atteindre résultat clinique optimal.
Médicaments affectés par la phénytoïne
- Médicaments qui ne doivent pas être co-administrés avec de la phénytoïne : Delavirdine .
- Les médicaments dont l'efficacité est altérée par la phénytoïne comprennent: azoles (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), corticostéroïdes, doxycycline, œstrogènes, furosémide, irinotécan, oral contraceptifs, paclitaxel, paroxétine, quinidine, rifampicine, sertraline , téniposide, théophylline et vitamine D
- Des réponses PT / INR accrues et diminuées l'ont été signalé lorsque la phénytoïne est co-administrée avec la warfarine.
- La phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques d'actifs métabolites de l'albendazole, certains antiviraux du VIH (éfavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), anti-épileptique agents (carbamazépine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazépine, quétiapine) atorvastatine, chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxine , fluvastatine, acide folique, méthadone, mexilétine, nifédipine, nimodipine , nisoldipine, praziquantel, simvastatine et vérapamil.
- La phénytoïne administrée avec le fosamprénavir seul peut diminuer la concentration d'amprénavir, le métabolite actif. Phénytoïne quand administré avec l'association du fosamprénavir et du ritonavir peut augmenter le concentration d'amprénavir.
- Résistance à l'action de blocage neuromusculaire du agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants pancuronium, vécuronium, le rocuronium et le cisatracurium sont survenus chez des patients administrés de façon chronique phénytoïne. Que la phénytoïne ait ou non le même effet sur les autres les agents non dépolarisants sont inconnus. Les patients doivent être étroitement surveillés récupération plus rapide du blocage neuromusculaire que prévu et de la perfusion les exigences de taux peuvent être plus élevées.
- L'addition ou le retrait de la phénytoïne pendant un traitement concomitant avec ces agents peut nécessiter un ajustement de la dose de ces agents pour obtenir un résultat clinique optimal.
Alimentation entérale médicamenteuse / Préparations nutritionnelles Interaction
Les rapports de littérature suggèrent que les patients qui en ont a reçu des préparations alimentaires et / ou des suppléments nutritionnels connexes ont des taux plasmatiques de phénytoïne inférieurs aux prévisions. C'est donc suggéré que la phénytoïne ne soit pas administrée en concomitance avec une alimentation entérale préparation. Une surveillance plus fréquente du taux de phénytoïne sérique peut être nécessaire ces patients.
Interactions médicament / test de laboratoire
La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de T4. Cela peut produisent également des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métyrapone. La phénytoïne peut entraîner une augmentation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline et gamma glutamyl transpeptidase (GGT).
Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de méthodes immunanalytiques mesurer les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Corps dans son ensemble
Réactions allergiques sous forme d'éruption cutanée et rarement plus des formes graves et des ROBES ont été observées. Une anaphylaxie a également été rapportée.
Des cas de grossièreté du visage ont également été signalés caractéristiques, lupus érythémateux disséminé, périartérite nodosa, et anomalies immunoglobulines.
Système nerveux
Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés la thérapie à la phénytoïne sont des réactions du système nerveux et sont généralement liées à la dose. Les réactions incluent le nystagmus, l'ataxie, la parole brouillée, une coordination réduite somnolence et confusion mentale. Vertiges, vertiges, insomnie, transitoires la nervosité, les contractions motrices, les paresthésies et les maux de tête l'ont également été observé. Il y a également eu de rares rapports de dyskinésies induites par la phénytoïne y compris la chorée, la dystonie, les tremblements et les astérixis, similaires à ceux induits par phénothiazine et autres médicaments neuroleptiques. L'atrophie cérébelleuse a été signalé et semble plus probable dans les paramètres de niveaux élevés de phénytoïne et / ou utilisation à long terme de phénytoïne.
Une polyneuropathie périphérique principalement sensorielle a a été observé chez des patients recevant un traitement à long terme par la phénytoïne.
Système digestif
Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, lésions hépatiques nausées, vomissements, constipation, hypertrophie des lèvres et gingival hyperplasie.
Peau et appendices
Manifestations dermatologiques parfois accompagnées la fièvre a inclus des éruptions cutanées scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme (semblable à la rougeole) est le plus courant; d'autres types de dermatite sont davantage observés rarement. D'autres formes plus graves qui peuvent être fatales ont inclus des taureaux dermatite exfoliative ou purpurique, syndrome de Stevens-Johnson et épidermique toxique nécrolyse . Il y a également eu des rapports hypertrichose.
Système hématologique et lymphatique
Les complications hématopoïétiques, certaines mortelles, l'ont fait a parfois été signalé en association avec l'administration de phénytoïne. Il s'agit notamment de thrombocytopénie, de leucopénie, de granulocytopénie, d'agranulocytose et pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse. Pendant la macrocytose et une anémie mégaloblastique s'est produite, ces conditions répondent généralement thérapie à l'acide folique. Lymphadénopathie, y compris hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin ont été rapportés .
Sens spéciaux
Sensation gustative altérée, y compris le goût métallique.
Urogénital
Maladie de Peyronie.
La dose létale chez les patients pédiatriques n'est pas connue. Le la dose létale chez l'adulte est estimée à 2 à 5 grammes. Les premiers symptômes sont nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signes sont le tremblement, l'hyperréflexie, la léthargie , troubles de l'élocution, vision trouble, nausées et vomissements. Le patient peut devenir comateux et hypotenseur. La mort est due aux voies respiratoires et circulatoires dépression.
Il existe des variations marquées parmi les individus avec par rapport aux taux plasmatiques de phénytoïne où une toxicité peut se produire. Nystagmus, le le regard latéral apparaît généralement à 20 mcg / mL, l'ataxie à 30 mcg / mL; dysarthrie et la léthargie apparaît lorsque la concentration plasmatique est supérieure à 40 mcg / ml, mais aussi élevée a une concentration de 50 mcg / ml a été rapportée sans preuve de toxicité. Comme jusqu'à 25 fois la dose thérapeutique a été prise pour aboutir à un sérum concentration supérieure à 100 mcg / ml avec récupération complète. Cérébelle irréversible des dysfonctionnements et des atrophies ont été rapportés.
Traitement
Le traitement est non spécifique car il n'est pas connu antidote.
L'adéquation des systèmes respiratoire et circulatoire doit être soigneusement observé et des mesures de soutien appropriées doivent être utilisées. L'hémodialyse peut être envisagée car la phénytoïne n'est pas complètement liée à protéines plasmatiques. La transfusion totale des échanges a été utilisée dans le traitement de intoxication sévère chez les patients pédiatriques.
En cas de surdosage aigu, possibilité d'autres CNS les dépresseurs, y compris l'alcool, doivent être pris en compte.
Mécanisme d'action
La phénytoïne est un médicament antiépileptique qui peut être utile le traitement de l'épilepsie. Le principal site d'action semble être le moteur cortex où la propagation de l'activité convulsive est inhibée. Peut-être en faisant la promotion efflux de sodium des neurones, la phénytoïne tend à stabiliser le seuil contre l'hyperexcitabilité causée par une stimulation excessive ou des changements environnementaux capables de réduire la membrane gradient de sodium. Cela comprend la réduction de la potentialisation post-tétanique à synapses. La perte de potentialisation post-tétanique empêche les foyers de crises corticales détonant les zones corticales adjacentes. La phénytoïne réduit l'activité maximale de centres de tige cérébrale responsables de la phase tonique tonico-clonique (grand mal) saisies.
Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments
La demi-vie plasmatique chez l'homme après administration orale de la phénytoïne est en moyenne de 22 heures, avec une plage de 7 à 42 heures. État stable les niveaux thérapeutiques sont atteints au moins 7 à 10 jours (5 à 7 demi-vies) après début du traitement avec des doses recommandées de 300 mg / jour.
Lorsque des déterminations du niveau sérique sont nécessaires, elles doit être obtenu au moins 5 à 7 demi-vies après l'initiation du traitement changement de dosage, ou ajout ou soustraction d'un autre médicament au régime cet équilibre ou cet état d'équilibre aura été atteint. Les niveaux de auge fournissent des informations sur la plage de taux sérique cliniquement efficace et confirment le patient conformité et sont obtenus juste avant la prochaine dose prévue du patient. Les niveaux de pointe indiquent le seuil d'un individu pour l'émergence de la dose liée effets secondaires et sont obtenus au moment de la concentration maximale attendue. Pour Capsules de dilantine, les taux sériques maximaux se produisent 4 à 12 heures après l'administration.
Un contrôle optimal sans signes cliniques de toxicité se produit plus souvent avec des taux sériques compris entre 10 et 20 mcg / ml, bien que certains cas bénins de l'épilepsie tonico-clonique (grand mal) peut être contrôlée avec des taux sériques inférieurs de phénytoïne.
Chez la plupart des patients maintenus à une posologie stable, stable les taux sériques de phénytoïne sont atteints. Il peut y avoir une large variabilité interpatiente dans les taux sériques de phénytoïne avec des doses équivalentes. Patients exceptionnellement bas les niveaux peuvent être non conformes ou des hypermétaboliseurs de phénytoïne. Niveaux inhabituellement élevés résultent d'une maladie du foie, d'une variante des allèles CYP2C9 et CYP2C19 ou d'un médicament interactions entraînant des interférences métaboliques. Le patient avec grand les variations des taux plasmatiques de phénytoïne, malgré les doses standard, présente a problème clinique difficile. Les déterminations du niveau sérique chez ces patients peuvent l'être particulièrement utile. La phénytoïne étant fortement liée aux protéines, la phénytoïne libre les niveaux peuvent être modifiés chez les patients dont les caractéristiques de liaison aux protéines diffèrent de la normale.
La majeure partie du médicament est excrétée dans la bile comme inactive métabolites qui sont ensuite réabsorbés du tractus intestinal et excrétés l'urine. L'excrétion urinaire de phénytoïne et de ses métabolites se produit en partie avec filtration glomérulaire mais surtout par sécrétion tubulaire. Parce que la phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable à des taux plasmatiques élevés, de petites doses incrémentales peuvent augmenter la demi-vie et produire des augmentations très importantes des taux sériques, lorsqu'ils sont dans la tige gamme. Le niveau en régime permanent peut être augmenté de manière disproportionnée, avec intoxication résultante, d'une augmentation de la posologie de 10% ou plus.
Populations spéciales
Patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique
En raison d'une fraction accrue de phénytoïne non liée patients atteints d'une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux souffrant d'hypoalbuminémie, le l'interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être effectuée avec prudence Des concentrations de phénytoïne non liées peuvent l'être.plus utile dans ces populations de patients.
Âge
La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l'âge (20% de moins chez les patients de plus de 70 ans par rapport à celui des patients de 20 à 30 ans). Les exigences posologiques de phénytoïne sont très variables et doivent l'être individualisé .
Genre et race
Le sexe et la race n'ont pas d'impact significatif sur la phénytoïne pharmacocinétique.
Pédiatrie
Initialement, 5 mg / kg / jour en deux ou trois également divisés doses, avec une posologie ultérieure individualisée à un maximum de 300 mg par jour. UNE la posologie d'entretien quotidienne recommandée est généralement de 4 à 8 mg / kg. Enfants de plus de 6 ans les années et les adolescents peuvent nécessiter la dose minimale pour les adultes (300 mg / jour).
30 mg de Dilantin- (capsule de phénytoïne sodique étendue, USP)
Capsule coni-snap hémisphérique de taille 4 avec un blanc corps opaque et capuchon opaque rose pâle contenant une poudre blanche. La capsule l'est imprimé avec imprimé radial rectifié noir, «PD» sur capuchon et «Dilantin 30 mg ”sur le corps.
100 "s (NDC 0071-3740-66)
100 mg de Dilantin-100 mg (capsule étendue de phénytoïnes odium, USP)
Dur, rempli Non. 3 gélules contenant une poudre blanche. Le capuchon orange moyen ayant «PD» imprimé à l'encre noire et le blanc corps opaque ayant «DILANTIN» sur «100 mg» imprimé encre noire.
100 "s (NDC 0071-0369-24)
1000 "s (NDC 0071-0369-32)
Dose unitaire 100 "s (NDC 0071-0369-40)
Conserver entre 20 et 25 ° C (68 à 77 ° F) . Conserver dans des récipients étanches et résistants à la lumière. Protéger de humidité.
Distribué par: Parke-Davis, Division de Pfizer Inc., NY, NY 10017. Révisé: oct. 2016