Composition:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Le citrate de caféine est indiqué pour le traitement à court terme de l'apnée de prématurité chez les nourrissons âgés de 28 à <33 semaines d'âge gestationnel.
Avant l'initiation du citrate de caféine, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline, car les nourrissons prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.
La dose de charge recommandée et les doses d'entretien de citrate de caféine suivent.
| Dose de citrate de caféine Volume | Dose de citrate de caféine mg / kg | Route | Fréquence | |
| Chargement de la dose | 1 mUkg | 20 mg / kg | Intraveineux * (plus de 30 minutes) | Une fois |
| Dose de maintenance | 0,25 ml / kg | 5 mg / kg | Intraveineux * (plus de 10 minutes) oralement | Toutes les 24 heures ** |
| * à l'aide d'une pompe à perfusion de seringue ** à partir de 24 heures après la dose de chargement |
NOTEZ QUE LA DOSE DE LA BASE DE CAFFEINE EST DEMI-LA DOSE QUAND EXPRIMÉ COMME CITRATE DE CAFFEINE (par ex., 20 mg de citrate de caféine équivalent à 10 mg de base de caféine).
Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter toute toxicité. Une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg / L. Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. Les flacons contenant une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.
Compatibilité des médicaments
Pour tester la compatibilité des médicaments avec des solutions ou des médicaments intraveineux courants, 20 ml d'injection de citrate de caféine avec 20 ml de solution ou de médicament, à l'exception d'un mélange Intralipid®, qui a été combiné à 80 ml / 80 ml. L'aspect physique des solutions combinées a été évalué pour les précipitations. Les mélanges ont été mélangés pendant 10 minutes puis analysés pour la caféine. Les mélanges ont ensuite été continuellement mélangés pendant 24 heures, avec un échantillonnage supplémentaire pour les tests de caféine à 2,4,8 et 24 heures. Sur la base de ces tests, l'injection de citrate de caféine, 60 mg / 3 ml est chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante lorsqu'elle est combinée avec les produits d'essai suivants.
- Â Injection de dextrose, USP5%
- 50% d'injection de de dextrose USP
Le citrate de caféine est contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité à l'un de ses composants.
AVERTISSEMENTS
Au cours de l'essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo, six cas d'entérocolite nécrosante se sont développés chez les 85 nourrissons étudiés (caféine = 46, placebo = 39), avec trois cas entraînant la mort. Cinq des six patients atteints d'entérocolite nécrosante ont été randomisés ou ont été exposés au citrate de caféine.
Des rapports dans la littérature publiée ont soulevé une question concernant l'association possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'entérocolite nécrosante, bien qu'une relation causale entre l'utilisation de la méthylxanthine et l'entérocolite nécrosante n'ait pas été établie. Par conséquent, comme pour tous les nourrissons prématurés, les patients traités par citrate de caféine doivent être étroitement surveillés pour le développement d'une entérocolite nécrosante.
PRÉCAUTIONS
Général
L'apnée de la prématurité est un diagnostic d'exclusion. Autres causes d'apnée (par ex., les troubles du système nerveux central, les maladies pulmonaires primaires, l'anémie, la septicémie, les troubles métaboliques, les anomalies cardiovasculaires ou l'apnée obstructive) doivent être exclus ou correctement traités avant le début du citrate de caféine.
La caféine est un stimulant du système nerveux central et en cas de surdosage de caféine, des convulsions ont été signalées. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons souffrant de troubles épileptiques.
La durée du traitement de l'apnée de prématurité dans l'essai contrôlé par placebo a été limitée à 10 à 12 jours. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pendant de plus longues périodes de traitement n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine destiné à être utilisé dans le traitement prophylactique du syndrome de mort subite du nourrisson (SIDS) ou avant l'extubation chez les nourrissons ventilés mécaniquement n'ont pas non plus été établies.
Cardiovasculaire
Bien qu'aucun cas de toxicité cardiaque n'ait été signalé dans l'essai contrôlé par placebo, il a été démontré que la caféine augmente la fréquence cardiaque, le débit ventriculaire gauche et le volume d'AVC dans les études publiées. Par conséquent, le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints de maladies cardiovasculaires.
Systèmes rénaux et hépatiques
Le citrate de caféine doit être administré avec prudence chez les nourrissons présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Élimination, Populations spéciales).
Informations pour les patients
Les parents / tuteurs des patients recevant de la solution buvable de citrate de caféine doivent recevoir les instructions suivantes:
- Le citrate de caféine ne contient aucun conservateur et chaque flacon est à usage unique. Toute portion inutilisée du médicament doit être jetée.
- Il est important que la dose de citrate de caféine soit mesurée avec précision, c'est-à-dire., avec une seringue 1cc ou autre appropriée.
- Consultez votre médecin si le bébé continue de souffrir d'apnée; n'augmentez pas la dose de citrate de caféine sans consultation médicale.
- Consultez votre médecin si le bébé commence à démontrer des signes d'intolérance gastro-intestinale, tels que distension abdominale, vomissements ou selles sanglantes, ou semble léthargique.
- Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant son administration. Les flacons contenant une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.
Tests de laboratoire
Avant l'initiation du citrate de caféine, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline, car les nourrissons prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.
Dans l'essai clinique contrôlé par placebo, les taux de caféine variaient de 8 à 40 mg / L. Une plage de concentration plasmatique thérapeutique de caféine n'a pas pu être déterminée à partir de l'essai clinique contrôlé par placebo. Une toxicité grave a été rapportée dans la littérature lorsque les taux sériques de caféine dépassent 50 mg / L. Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter toute toxicité.
Dans les études cliniques rapportées dans la littérature, des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été observés. Par conséquent, la glycémie peut devoir être surveillée périodiquement chez les nourrissons recevant du citrate de caféine.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, caféine (comme base de caféine) administré dans l'eau potable n'était pas cancérogène chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 102 mg / kg ou chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 170 mg / kg (environ 2 et 4 fois, respectivement, la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg / m²). Dans une étude de 18 mois chez des souris C57BL / 6, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé à des doses alimentaires allant jusqu'à 55 mg / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg / m²).
La caféine (sous forme de base de caféine) a augmenté la métaphase SCE / cellule de l'échange de chromatides sœurs (SCE) (dépendant du temps d'exposition) dans un in vivo analyse de la métaphase de la souris. La caféine a également potentialisé la génotoxicité des mutagènes connus et amélioré la formation de micronoyaux (5 fois) chez les souris déficientes en folates. Cependant, la caféine n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques in vitro Les tests des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et des lymphocytes humains n'étaient pas mutagènes dans un in vitro Essai de mutation du gène de la CHO / hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), sauf à des concentrations cytotoxiques. De plus, la caféine n'était pas clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris.
La caféine (sous forme de caféine) administrée à des rats mâles à 50 mg / kg / jour par voie sous-cutanée (environ égale à la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg / m²) pendant quatre jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées, a provoqué une diminution de la reproduction masculine en plus de provoquer l'embryotoxicité. De plus, l'exposition à long terme à des doses orales élevées de caféine (3,0 g sur 7 semaines) était toxique pour les testicules de rat, comme en témoigne la dégénérescence cellulaire spermatogène.
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Les préoccupations concernant la tératogénicité de la caféine ne sont pas pertinentes lorsqu'elles sont administrées aux nourrissons. Dans les études réalisées chez des animaux adultes, caféine (comme base de caféine) administré aux souris gravides sous forme de granulés à libération prolongée à 50 m g / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg / m²) pendant la période d'organogenèse, a provoqué une faible incidence de fente palatine et d'exencéphalie chez les fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.
Dans l'ensemble, le nombre d'événements indésirables signalés au cours de la période en double aveugle de l'essai contrôlé était similaire pour les groupes citrate de caféine et placebo. Le tableau suivant présente les événements indésirables survenus au cours de la période en double aveugle de l'essai contrôlé et plus fréquents chez les patients traités par citrate de caféine que dans le placebo.
ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES QUI ONT ÉTÉ PLUS FRÉQUEMMENT DANS LES PATIENTS TRAITÉS DE LA CAFFEINE QUE PLACEBO PENDANT UNE THÉRAPIE DOUBLE-BLIND
| Événement indésirable (AE) | Citrate de caféine N = 46 n (%) | Placebo N = 39 n (%) |
| CORPS ENTIER | ||
| Blessure accidentelle | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| Intolérance alimentaire | 4 (8,7) | 2 (5.1) |
| Sepsis | 2 (4,3) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE | ||
| Hémorragie | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME DIGESTIF | ||
| Enterocolite nécrosante | 2 (4,3) | 1 (2,6) |
| Gastrite | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| Hémorragie gastro-intestinale | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME HÉMIQUE ET LYMPHATIQUE | ||
| Coagulation intravasculaire disséminée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| TROUBLES MÉTABOLIQUES ET NUTRITIFS | ||
| Acidose | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| Guérison anormale | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME NERVEUX | ||
| Hémorragie cérébrale | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME DE RESPIRATOIRE | ||
| Dyspnée | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| Oedème pulmonaire | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| PEAU ET APPENDAGES | ||
| Peau sèche | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| Éruption cutanée | 4 (8,7) | 3 (7,7) |
| Panne de peau | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SENS SPÉCIAUX | ||
| Rétinopathie de la prématurité | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
| SYSTÈME UROGÉNITAL | ||
| Échec rénal | 1 (2.2) | 0 (0,0) |
En plus des cas ci-dessus, trois cas d'entérocolite nécrosante ont été diagnostiqués chez des patients recevant du citrate de caféine pendant la phase d'openlabel de l'étude.
Trois des nourrissons qui ont développé une entérocolite nécrosante pendant le procès sont décédés. Tous avaient été exposés à la caféine. Deux ont été randomisés pour la caféine et un patient placebo a été «sauvé» avec de la caféine en ouvert pour l'apnée non contrôlée. Les événements indésirables décrits dans la littérature publiée comprennent: la stimulation du système nerveux central (c.-à-d., irritabilité, agitation, nervosité), effets cardiovasculaires (c.-à-d. , tachycardie, augmentation du débit ventriculaire gauche et augmentation du volume d'AVC), effets gastro-intestinaux (c.-à-d., augmentation de l'aspiration gastrique, de la lérance gastro-intestinale), altérations de la glycémie (hypoglycémie et hyperglycémie) et effets rénaux (augmentation du débit urinaire, augmentation de la clairance de la créatinine et augmentation de l'excrétion de sodium et de calcium). Les études de suivi à long terme publiées n'ont pas montré que la caféine affectait négativement les paramètres de développement neurologique ou de croissance.
Pour signaler les RÉACTIONS INDÉSIRABLES SUSPECTÉES, contactez Sagent Pharmaceuticals, Inc., au 1-866-625-1618 ou FDA au 1-800-FD A-1088 ou www.fda.gov/medwatch.
Après un surdosage, les taux sériques de caféine ont varié d'environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson présentait une irritabilité, une mauvaise alimentation et de l'insomnie) à 350 mg / L. Une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg / L (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après un surdosage de caféine chez les nourrissons prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, la nervosité, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertonie, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements de la mâchoire et des lèvres non utiles, les vomissements, l'hyperglycémie, élévation de l'azote uréique sanguin et concentration totale élevée de leucocytes et. Des saisies ont également été signalées en cas de surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas de CAFCIT) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en 40 minutes a été compliqué par la tachycardie, la dépression ST
Détresse respiratoire, insuffisance cardiaque, distension gastrique, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès associé à un surdosage de caféine n'a été signalé chez les nourrissons prématurés.
Le traitement d'un surdosage de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que les niveaux de caféine diminuent après les transfusions d'échange. Les convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Après un surdosage, les taux sériques de caféine ont varié d'environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané post-commercialisation dans lequel un nourrisson présentait une irritabilité, une mauvaise alimentation et de l'insomnie) à 350 mg / L. Une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg / L (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après un surdosage de caféine chez les nourrissons prématurés comprennent la fièvre, la tachypnée, la nervosité, l'insomnie, les tremblements fins des extrémités, l'hypertonie, les opisthotonos, les mouvements tonico-cloniques, les mouvements de la mâchoire et des lèvres non utiles, les vomissements, l'hyperglycémie, élévation de l'azote uréique sanguin et concentration totale élevée de leucocytes et. Des saisies ont également été signalées en cas de surdosage. Un cas de surdosage de caféine compliqué par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme a été signalé. Un autre cas de surdosage de citrate de caféine (de Nouvelle-Zélande; pas de Dia-Aktivanad-N) d'environ 600 mg de citrate de caféine (environ 322 mg / kg) administré en plus de 40 minutes a été compliqué par la tachycardie, la dépression ST,
Détresse respiratoire, insuffisance cardiaque, distension gastrique, acidose et brûlure par extravasation sévère avec nécrose tissulaire au site d'injection intraveineuse périphérique. Aucun décès associé à un surdosage de caféine n'a été signalé chez les nourrissons prématurés.
Le traitement d'un surdosage de caféine est principalement symptomatique et de soutien. Il a été démontré que les niveaux de caféine diminuent après les transfusions d'échange. Les convulsions peuvent être traitées par administration intraveineuse de diazépam ou d'un barbiturique tel que le pentobarbital sodique.
Absorption
Après administration orale de 10 mg de caféine base / kg aux nouveau-nés prématurés, le taux plasmatique maximal (Cmax) de la caféine variait de 6 à 10 mg / L et le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) variait de 3 0 minutes à 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation des préparations. La biodisponibilité absolue, cependant, n'a pas été entièrement examinée chez les nouveau-nés prématurés.
Distribution
La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau. Les taux de caféine dans le liquide céphalorachidien des nouveau-nés prématurés se rapprochent de leurs taux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L / kg) est légèrement supérieur à celui des adultes (0,6 L / kg). Les données de liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. Chez l'adulte, la liaison moyenne aux protéines plasmatiques in vitro serait d'environ 36%.
Métabolisme
Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est impliqué dans la biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les nouveau-nés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.
Une interconversion entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez les nouveau-nés prématurés; les taux de caféine représentent environ 25% des taux de théophylline après l'administration de théophylline et environ 3 à 8% de la caféine administrée devraient se convertir à la théophylline.
Élimination
Chez les jeunes enfants, l'élimination de la caféine est beaucoup plus lente que celle des adultes en raison de la fonction hépatique et / ou rénale immature. Demi-vie moyenne (T ½) et fraction excrétée sous forme inchangée dans l'urine (Ae) de la caféine chez les nourrissons s'est avérée être inversement liée à l'âge gestationnel / postconceptuel. Chez les nouveau-nés, le T½ est d'environ 3 à 4 jours et le Ae, est d'environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui observé chez l'adulte (T½ = 5 heures et Ae = 1%).
Populations spéciales
Aucune étude examinant la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été menée. Le citrate de caféine doit être administré avec prudence chez les nouveau-nés prématurés présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.
