Deku

Deku

Nabumétone

Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels du Deku (nabumétone) et d'autres options de traitement avant de décider d'utiliser le Deku (nabumétone). Utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement individuels du patient (voir AVERTISSEMENTS).

Le deku (nabumétone) est indiqué pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde.

Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels du Deku (nabumétone) et d'autres options de traitement avant de décider d'utiliser le Deku (nabumétone). Utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement individuels du patient (voir AVERTISSEMENTS).

Après avoir observé la réponse au traitement initial par Deku (nabumétone), la dose et la fréquence doivent être ajustées en fonction des besoins d'un patient individuel.

Arthrose et arthrite rhumatoïde: La dose initiale recommandée est de 1 000 mg pris en une seule dose avec ou sans nourriture. Certains patients peuvent obtenir un soulagement plus symptomatique de 1 500 mg à 2 000 mg par jour. Le deku (nabumétone) peut être administré en une seule dose ou deux fois par jour. Les doses supérieures à 2 000 mg par jour n'ont pas été étudiées. La dose efficace la plus faible doit être utilisée pour un traitement chronique (voir AVERTISSEMENTS, Effets rénaux). Les patients pesant moins de 50 kg peuvent être moins susceptibles d'avoir besoin de doses supérieures à 1 000 mg; par conséquent, après avoir observé la réponse au traitement initial, la dose doit être ajustée pour répondre aux besoins de chaque patient.

Le deku (nabumétone) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la nabumétone ou à ses excipients.

Deku (nabumétone) ne doit pas être administré aux patients qui ont présenté de l'asthme, de l'urticaire ou des réactions de type allergique après avoir pris de l'aspirine ou d'autres AINS. Des réactions graves, rarement mortelles, de type anaphylactique aux AINS ont été rapportées chez ces patients (voir AVERTISSEMENTS, Réactions anaphylactoïdes, et PRÉCAUTIONS, Général, Asthme préexistant).

Le deku (nabumétone) est contre-indiqué pour le traitement de la douleur périopératoire dans le cadre de la chirurgie de pontage coronarien (CABG) (voir AVERTISSEMENTS).

AVERTISSEMENTS

EFFETS CARDIOVASCULAIRES

Événements thrombotiques cardiovasculaires: Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs en COX-2 d'une durée maximale de 3 ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), d'infarctus du myocarde et d'AVC, qui peuvent être mortels. Tous les AINS, sélectifs en COX-2 et non sélectifs, peuvent présenter un risque similaire. Les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque de maladie CV peuvent présenter un risque accru. Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par un AINS, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester vigilants pour le développement de tels événements, même en l'absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des signes et / ou symptômes d'événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation simultanée d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation des AINS. L'utilisation simultanée d'aspirine et d'un AINS augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (voir AVERTISSEMENTS, Effets gastro-intestinaux - Risque d'ulcération, de saignement et de perforation).

Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif à la COX-2 pour le traitement de la douleur au cours des 10 à 14 premiers jours suivant la chirurgie de l'ACRG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC (voir CONTRAINDICATIONS).

Hypertension: Les AINS, y compris le Deku (nabumétone), peuvent entraîner une nouvelle hypertension ou une aggravation de l'hypertension préexistante, qui peuvent contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV. Les patients prenant des thiazides ou des diurétiques de l'anse peuvent avoir une réponse altérée à ces thérapies lors de la prise d'AINS. Les AINS, y compris le Deku (nabumétone), doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'hypertension. La pression artérielle (BP) doit être étroitement surveillée pendant le début du traitement par AINS et tout au long du traitement.

Insuffisance cardiaque congestive et œdème: Une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients prenant des AINS. Deku (nabumétone) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention hydrique ou une insuffisance cardiaque.

Effets gastro-intestinaux - Risque d'ulcération, de saignement et de perforation: Les AINS, y compris le Deku (nabumétone), peuvent provoquer des événements indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes d'avertissement, chez les patients traités par des AINS. Seuls 1 patient sur 5, qui développent un événement indésirable grave de l'IG supérieur sous traitement AINS, est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements macroscopiques ou une perforation provoquée par les AINS surviennent chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2 à 4% des patients traités pendant 1 an. Ces tendances se poursuivent avec une durée d'utilisation plus longue, augmentant la probabilité de développer un événement gastro-intestinal grave à un moment donné au cours du traitement. Cependant, même la thérapie à court terme n'est pas sans risque.

Dans des essais cliniques contrôlés impliquant 1 677 patients traités par Deku (nabumétone) (1 140 suivis pendant 1 an et 927 pendant 2 ans) l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux était de 0,3% (IC à 95%; 0%, 0,6%) à 3 à 6 mois, 0,5% (IC à 95%; 0,1%, 0,9%) à 1 an et 0,8% (IC à 95%; 0,3%, 1,3%) à 2 ans. Chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal actif, les médecins doivent peser les avantages du traitement par Deku (nabumétone) par rapport aux dangers possibles, instituer un schéma thérapeutique approprié et surveiller attentivement les progrès des patients.

Les AINS doivent être prescrits avec une extrême prudence chez ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou de saignement gastro-intestinal. Patients avec un antécédents de maladie d'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui utilisent des AINS ont un risque plus élevé que 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans aucun de ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux ou d'anticoagulants, une plus longue durée de traitement par AINS, le tabagisme, l'utilisation d'alcool, la vieillesse et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports spontanés d'événements gastro-intestinaux mortels se produisent chez des patients âgés ou affaiblis et, par conséquent, des précautions particulières doivent être prises dans le traitement de cette population.

Pour minimiser le risque potentiel d'événement gastro-intestinal chez les patients traités par un AINS, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Les patients et les médecins doivent rester vigilants face aux signes et symptômes d'ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS et commencer rapidement une évaluation et un traitement supplémentaires si un événement indésirable grave à l'IG est suspecté. Cela devrait inclure l'arrêt des AINS jusqu'à ce qu'un événement indésirable grave à l'IG soit exclu. Pour les patients à haut risque, des thérapies alternatives qui n'impliquent pas d'AINS doivent être envisagées.

Effets rénaux: L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales. Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez lesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS entraîne une diminution dose-dépendante de la synthèse des prostaglandines et, secondairement, une réduction du flux sanguin rénal, qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et les personnes âgées. L'arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d'une récupération à l'état de prétraitement.

Maladie rénale avancée: Aucune information n'est disponible à partir d'études cliniques contrôlées concernant l'utilisation de Deku (nabumétone) chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Par conséquent, le traitement par Deku (nabumétone) n'est pas recommandé chez ces patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Si un traitement par Deku (nabumétone) doit être instauré, une surveillance étroite de la fonction rénale du patient est recommandée.

Étant donné que la nabumétone subit un métabolisme hépatique important, aucun ajustement de la posologie de Deku (nabumétone) n'est généralement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère; cependant, comme pour tous les AINS, les patients présentant une insuffisance rénale doivent être surveillés de plus près que les patients ayant une fonction rénale normale (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, insuffisance rénale). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml / min), il y a une augmentation de 50% du 6MNA plasmatique non lié et un ajustement de la dose peut être justifié. Les métabolites oxydés et conjugués du 6MNA sont éliminés principalement par les reins.

Réactions anaphylactoïdes: Comme pour les autres AINS, des réactions anaphylactoïdes peuvent survenir chez les patients sans exposition préalable connue à Deku (nabumétone). Deku (nabumétone) ne doit pas être administré aux patients avec la triade d'aspirine. Ce complexe de symptômes survient généralement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui présentent un bronchospasme sévère, potentiellement mortel après avoir pris de l'aspirine ou d'autres AINS (voir CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Général, Asthme préexistant). Une aide d'urgence doit être demandée dans les cas où une réaction anaphylactoïde se produit.

Réactions cutanées: Les AINS, y compris le Deku (nabumétone), peuvent provoquer des événements indésirables cutanés graves tels que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de manifestations cutanées graves et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Grossesse: En fin de grossesse, comme avec les autres AINS, le Deku (nabumétone) doit être évité car il peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel.

PRÉCAUTIONS

Général: On ne peut pas attendre du Deku (nabumétone) qu'il remplace les corticostéroïdes ou qu'il traite l'insuffisance corticostéroïdes. L'arrêt brutal des corticostéroïdes peut entraîner une exacerbation de la maladie. Les patients sous corticothérapie prolongée doivent voir leur traitement diminuer lentement si une décision est prise d'arrêter les corticostéroïdes.

L'activité pharmacologique de Deku (nabumétone) dans la réduction de la fièvre et de l'inflammation peut diminuer l'utilité de ces signes diagnostiques dans la détection des complications des affections présumées non infectieuses et douloureuses.

Effets hépatiques: Des élévations limites de 1 ou plusieurs tests de la fonction hépatique peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients prenant des AINS, y compris Deku (nabumétone). Ces anomalies biologiques peuvent évoluer, peuvent rester inchangées ou peuvent être transitoires avec la poursuite du traitement. Des élévations notables de l'ALAT ou de l'AST (environ 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques avec des AINS. De plus, de rares cas de réactions hépatiques sévères, notamment un ictère et une hépatite fulminante mortelle, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique, certains d'entre eux ayant des conséquences fatales ont été rapportés. Un patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lequel un test hépatique anormal s'est produit, doit être évalué pour détecter des signes de développement d'une réaction hépatique plus sévère pendant le traitement par Deku (nabumétone). Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.), Deku (nabumétone) doit être arrêté.

Effets hématologiques: L'anémie est parfois observée chez les patients recevant des AINS, y compris le Deku (nabumétone). Cela peut être dû à une rétention hydrique, à une perte de sang gastro-intestinale occulte ou macroscopique, ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Les patients sous traitement à long terme avec des AINS, y compris le Deku (nabumétone), doivent faire vérifier leur hémoglobine ou leur hématocrite s'ils présentent des signes ou des symptômes d'anémie.

Les AINS inhibent l'agrégation plaquettaire et il a été démontré qu'ils prolongent le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l'aspirine, leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moindre, de durée plus courte et réversible. Les patients recevant Deku (nabumétone) qui peuvent être affectés par des altérations de la fonction plaquettaire, telles que ceux souffrant de troubles de la coagulation ou les patients recevant des anticoagulants, doivent être étroitement surveillés (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études spéciales, autres).

Asthme préexistant: Les patients asthmatiques peuvent souffrir d'asthme sensible à l'aspirine. L'utilisation d'aspirine chez les patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine a été associée à un bronchospasme sévère qui peut être mortel. Étant donné que la réactivité croisée, y compris le bronchospasme, entre l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens a été rapportée chez de tels patients sensibles à l'aspirine, le Deku (nabumétone) ne doit pas être administré aux patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine et doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'asthme préexistant.

Photosensibilité: Basé sur des tests de photosensibilité à la lumière ultraviolette (U.V.), le Deku (nabumétone) peut être associé à plus de réactions à l'exposition au soleil que ce à quoi on pourrait s'attendre en fonction des types de bronzage cutané.

Informations pour les patients: Les patients doivent être informés des informations suivantes avant de commencer un traitement par un AINS et périodiquement au cours du traitement en cours. Les patients doivent également être encouragés à lire le Guide de médicaments AINS qui accompagne chaque prescription délivrée.

1. Le deku (nabumétone), comme d'autres AINS, peut provoquer des effets secondaires graves du CV, tels que l'IM ou un accident vasculaire cérébral, qui peuvent entraîner une hospitalisation et même la mort. Bien que des événements CV graves puissent survenir sans symptômes d'avertissement, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de douleur thoracique, d'essoufflement, de faiblesse, de troubles de la parole et doivent demander des conseils médicaux lors de l'observation de signes ou symptômes indicatifs. Les patients doivent être informés de l'importance de ce suivi (voir AVERTISSEMENTS, EFFETS CARDIOVASCULAIRES).
2. Le deku (nabumétone), comme les autres AINS, peut provoquer une gêne gastro-intestinale et, rarement, des effets secondaires graves de l'IG, tels que des ulcères et des saignements, qui peuvent entraîner une hospitalisation et même la mort. Bien que des ulcérations et des saignements graves des voies gastro-intestinales puissent survenir sans symptômes d'avertissement, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes d'ulcérations et de saignements, et doivent demander des conseils médicaux lors de l'observation de tout signe ou symptôme indicatif, y compris des douleurs épigastriques, une dyspepsie, une mélène et une hématémèse. Les patients doivent être informés de l'importance de ce suivi (voir AVERTISSEMENTS, Effets gastro-intestinaux - Risque d'ulcération, de saignement et de perforation).
3. Le deku (nabumétone), comme d'autres AINS, peut provoquer de graves effets secondaires cutanés tels que la dermatite exfoliatrice, le SJS et le RTE, qui peuvent entraîner des hospitalisations et même la mort. Bien que des réactions cutanées graves puissent survenir sans avertissement, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes d'éruption cutanée et de cloques, de fièvre ou d'autres signes d'hypersensibilité tels que des démangeaisons, et doivent demander des conseils médicaux lors de l'observation de signes ou symptômes indicatifs. Les patients doivent être avisés d'arrêter le médicament immédiatement s'ils développent un type d'éruption cutanée et de contacter leur médecin dès que possible
4. Les patients doivent signaler rapidement à leur médecin les signes ou symptômes de prise de poids inexpliquée ou d'œdème.
5. Les patients doivent être informés des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes "semblables à la grippe"). Si cela se produit, les patients doivent être informés d'arrêter le traitement et de consulter immédiatement un médecin.
6. Les patients doivent être informés des signes d'une réaction anaphylactoïde (par ex. difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Si cela se produit, les patients doivent être invités à demander une aide d'urgence immédiate (voir AVERTISSEMENTS).
7. En fin de grossesse, comme avec les autres AINS, le Deku (nabumétone) doit être évité car il peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel.

Tests de laboratoire: Parce que G.I. l'ulcération et les saignements des voies peuvent survenir sans symptômes d'avertissement, les médecins doivent surveiller les signes et symptômes de saignement gastro-intestinal. Les patients sous traitement à long terme avec des AINS devraient faire vérifier leur CBC et un profil de chimie périodiquement. Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie ou rénale se développent, des manifestations systémiques se produisent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.) ou si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, le Deku (nabumétone) doit être arrêté.

Cancérogenèse, mutagenèse: Dans des études de 2 ans menées chez la souris et le rat, la nabumétone n'a eu aucun effet tumorigène statistiquement significatif. La nabumétone n'a pas montré de potentiel mutagène dans le test d'Ames et le test du micronoyau de souris in vivo; cependant, les lymphocytes traités à la nabumétone et au 6MNA en culture ont montré des aberrations chromosomiques à 80 mcg / ml et des concentrations plus élevées (égales à l'exposition humaine moyenne au Deku (nabumétone) à la dose maximale recommandée).

Insuffisance de la fertilité: La nabumétone n'a pas altéré la fertilité des rats mâles ou femelles traités par voie orale à des doses de 320 mg / kg / jour (1 888 mg / m²) avant l'accouplement.

Grossesse: Effets tératogènes: Catégorie de grossesse C. Les études de reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont pas démontré de signes d'anomalies du développement. Cependant, les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le deku (nabumétone) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes: En raison des effets connus des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire fœtal (fermeture du canal artériel), l'utilisation pendant la grossesse (en particulier la grossesse tardive) doit être évitée.

Travail et livraison: Dans les études chez le rat avec des AINS, comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une incidence accrue de dystocie, une parturition retardée et une diminution de la survie des petits se sont produites. Les effets de Deku (nabumétone) sur le travail et l'accouchement chez la femme enceinte sont inconnus.

Mères infirmières : On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel, mais le 6MNA est excrété dans le lait des rates allaitantes. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Deku (nabumétone) , il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique: L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: Comme pour tout AINS, la prudence est de mise dans le traitement des personnes âgées (65 ans et plus). Sur les 1 677 patients des études cliniques américaines traités par Deku (nabumétone), 411 patients (24%) avaient 65 ans ou plus; 22 patients (1%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients plus âgés et les plus jeunes. Des résultats similaires ont été observés dans une étude de surveillance post-commercialisation non américaine d'un an portant sur 10 800 patients traités par Deku (nabumétone), dont 4 577 patients (42%) avaient 65 ans ou plus.

Les informations sur les effets indésirables provenaient d'essais cliniques contrôlés par les aveugles et marqués d'un œil ouvert et d'une expérience marketing mondiale. Dans la description ci-dessous, les taux des événements les plus courants (supérieurs à 1%) et de nombreux événements les moins courants (moins de 1%) représentent les résultats des études cliniques américaines.

Sur les 1 677 patients ayant reçu du Deku (nabumétone) au cours des essais cliniques américains, 1 524 ont été traités pendant au moins 1 mois, 1 327 pendant au moins 3 mois, 929 pendant au moins un an et 750 pendant au moins 2 ans. Plus de 300 patients ont été traités pendant 5 ans ou plus.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient liés au tractus gastro-intestinal et comprenaient la diarrhée, la dyspepsie et des douleurs abdominales.

Incidence ≥ 1% - probablement liée au causalité

Gastro-intestinal: Diarrhée (14%), dyspepsie (13%), douleurs abdominales (12%), constipation *, flatulences *, nausées *, guaiac de selles positives *, bouche sèche, gastrite, stomatite, vomissements.
Système nerveux central: Vertiges *, maux de tête *, fatigue, transpiration accrue, insomnie, nervosité, somnolence.
Dermatologique: Prurit *, éruption cutanée *.
Sens spéciaux: Acouphènes *. Divers: œdème *.

* Incidence de la réaction signalée entre 3% et 9%. Les réactions survenant chez 1% à 3% des patients ne sont pas marquées.

Incidence <1% - probablement liée au causalité †

Gastro-intestinal: Anorexie, jaunisse, ulcère duodénal, dysphagie, ulcère gastrique, gastro-entérite, saignement gastro-intestinal, augmentation de l'appétit, anomalies de la fonction hépatique, mélène, insuffisance hépatique.
Système nerveux central: Asthénie, agitation, anxiété, confusion, dépression, malaise, paresthésie, tremblements, vertiges.
Dermatologique: Éruptions bulleuses, photosensibilité, urticaire, pseudoporphyrie coupanea tarda, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
Cardiovasculaire: Vascularite.
Métabolique: Gain de poids.
Respiratoire: Dyspnée, pneumonie éosinophile, pneumonite d'hypersensibilité, pneumonite interstitielle idiopathique.
Génitourinaire: Albuminurie, azotémie, hyperuricémie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, saignement vaginal, insuffisance rénale.
Sens spéciaux: Vision anormale.
Hématologique / lymphatique: Thrombocytopénie.
Hypersensibilité: Réaction anaphylactoïde, anaphylaxie, œdème angioneurotique.

† Les effets indésirables rapportés uniquement dans l'expérience mondiale de post-commercialisation ou dans la littérature, non observés dans les essais cliniques, sont considérés comme plus rares et sont en italique.

Incidence <1% - Relation causale inconnue

Gastro-intestinal: Bilirubinurie, duodénite, éructation, calculs biliaires, gingivite, glossite, pancréatite, saignement rectal.
Système nerveux central: Cauchemars.
Dermatologique: Acné, alopécie.
Cardiovasculaire: Angine de poitrine, arythmie, hypertension, infarctus du myocarde, palpitations, syncope, thrombophlébite.
Respiratoire: Asthme, toux.
Génitourinaire: Dysurie, hématurie, impuissance, calculs rénaux.
Sens spéciaux: Trouble du goût.
Corps dans son ensemble: Fièvre, frissons.
Hématologique / lymphatique: Anémie, leucopénie, granulocytopénie.
Métabolique / Nutritionnel: Hyperglycémie, hypokaliémie, perte de poids.

Les symptômes après des surdoses d'AINS aigus sont généralement limités à la léthargie, à la somnolence, aux nausées, aux vomissements et aux douleurs épigastriques, qui sont généralement réversibles avec des soins de soutien. Des saignements gastro-intestinaux peuvent survenir. L'hypertension, l'insuffisance rénale aiguë, la dépression respiratoire et le coma peuvent survenir, mais sont rares. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées avec une ingestion thérapeutique d'AINS et peuvent survenir à la suite d'un surdosage.

Les patients doivent être pris en charge par des soins symptomatiques et de soutien après une surdose d'AINS. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques. L'émèse et / ou le charbon activé (60 à 100 grammes chez l'adulte, 1 à 2 g / kg chez l'enfant) et / ou la cathartique osmotique peuvent être indiqués chez les patients observés dans les 4 heures suivant l'ingestion avec des symptômes ou après une surdose importante (5 à 10 fois la dose habituelle). La diurèse forcée, l'alcalinisation de l'urine, l'hémodialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison d'une forte liaison protéique.

Des surdoses allant jusqu'à 25 grammes de Deku (nabumétone) ont été signalées sans séquelles à long terme après un traitement d'urgence standard (c.-à-d., charbon activé, lavage gastrique, anti-bloquants IV H, etc.).

: Après administration orale, environ 80% d'une dose radiomarquée de nabumétone se trouve dans l'urine, ce qui indique que la nabumétone est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. La nabumétone elle-même n'est pas détectée dans le plasma car, après absorption, elle subit une biotransformation rapide vers le principal métabolite actif, l'acide 6-méthoxy-2-naphthylacétique (6MNA). Environ 35% d'une dose orale de 1 000 mg de nabumétone est convertie en 6 NM et 50% est convertie en métabolites non identifiés qui sont ensuite excrétés dans l'urine. Après administration orale de Deku (nabumétone), le 6MNA présente des caractéristiques pharmacocinétiques qui suivent généralement un modèle à un compartiment avec entrée de premier ordre et élimination du premier ordre.

6MNA est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. La fraction libre dépend d'une concentration totale de 6 MNA et est proportionnelle à la dose sur la plage de 1 000 mg à 2 000 mg. Il est de 0,2% à 0,3% à des concentrations généralement atteintes après l'administration de 1 000 mg de Deku (nabumétone) et représente environ 0,6% à 0,8% des concentrations totales à l'état d'équilibre après l'administration quotidienne de 2 000 mg.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 6 MNA sont légèrement inférieures aux prévisions des données à dose unique. Cela peut résulter de la fraction plus élevée de 6MNA non liés qui subit une clairance hépatique plus élevée.

La co-administration des aliments augmente le taux d'absorption et l'apparition ultérieure de 6MNA dans le plasma, mais n'affecte pas l'étendue de la conversion de la nabumétone en 6MNA. Les concentrations plasmatiques maximales de 6MNA sont augmentées d'environ un tiers.

La co-administration avec un antiacide contenant de l'aluminium n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de 6MNA

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques moyens du métabolite actif de la nabumétone (6MNA) à l'état d'équilibre après administration orale de 1 000 mg ou 2 000 mg de deku (nabumétone)

Abréviation (unités)	Jeunes adultes Moyenne ± ET 1000 mg n = 31	Jeunes adultes Moyenne ± ET 2000 mg n = 12	Personnes âgées Moyenne ± ET 1000 mg n = 27
Tmax (h)	3,0 (1,0 à 12,0)	2,5 (1,0 à 8,0)	4,0 (1,0 à 10,0)
t½ (h)	22,5 ± 3,7	26,2 ± 3,7	29,8 ± 8,1
CLss/ F (mL / min)	26,1 ± 17,3	21,0 ± 4,0	18,6 ± 13,4
VDss/ F (L)	55,4 ± 26,4	53,4 ± 11,3	50,2 ± 25,3

Les courbes simulées dans le graphique ci-dessous illustrent la plage de concentrations plasmatiques de métabolites actifs qui seraient attendues de 95% des patients après des doses de 1000 mg à 2000 mg à l'état d'équilibre. La zone hachurée représente le chevauchement attendu des concentrations plasmatiques en raison de la variation intersubjective après administration orale de 1 000 mg à 2 000 mg de Deku (nabumétone).

6MNA subit une biotransformation dans le foie, produisant des métabolites inactifs qui sont éliminés à la fois comme métabolites libres et conjugués. Aucun des métabolites connus du 6MNA n'a été détecté dans le plasma. Préliminaire in vivo et in vitro des études suggèrent que contrairement à d'autres AINS, il n'y a aucun signe de recirculation entérohépatique du métabolite actif. Environ 75% d'une dose radiomarquée a été récupérée dans l'urine en 48 heures. Environ 80% ont été récupérés en 168 heures. 9% supplémentaires sont apparus dans les excréments. Au cours des 48 premières heures, les métabolites se composaient de:

-nabumétone, inchangé	non détectable
-6-méthoxy-2-naphthylacétique (6MNA), inchangé	<1%
-6MNA, conjugué	11%
-6-hydroxy-2-naphthylacétique (6HNA), inchangé	5%
-6HNA, conjugué	7%
-4- (6-hydroxy-2-naphtyl) -butan-2-ol, conjugué	9%
-O-déméthyl-nabumétone, conjugué	7%
-métabolites mineurs non identifiés	34%
Total% Dose:	73%

Après administration orale de doses de 1 000 mg à 2 000 mg à l'état d'équilibre, la clairance plasmatique moyenne de 6 MNA est de 20 à 30 mL / min et la demi-vie d'élimination est d'environ 24 heures.

Patients âgés: Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre chez les patients âgés étaient généralement plus élevées que chez les jeunes sujets sains (voir le tableau 1 pour le résumé des paramètres pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale: Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 49 ml / min) la demi-vie terminale de 6MNA a été augmentée d'environ 50% (39,2 ± 7,8 heures, N = 12) par rapport aux sujets normaux (26,9 ± 3,3 heures, N = 13) et il y a eu une augmentation de 50% des taux plasmatiques de 6MNA non liés

De plus, l'excrétion rénale de 6 MNA chez les patients insuffisants rénaux modérés a diminué en moyenne de 33% par rapport à celle des patients normaux. Une augmentation similaire de la demi-vie terminale moyenne de 6 NM a été observée dans une petite étude sur des patients présentant une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatine <30 ml / min). Chez les patients subissant une hémodialyse, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du métabolite actif 6MNA étaient similaires à celles observées chez les sujets sains. En raison de la liaison protéique étendue, le 6MNA n'est pas dialyzable.

L'adaptation posologique du Deku (nabumétone) n'est généralement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (≥ 50 ml / min). La prudence est de mise lors de la prescription de Deku (nabumétone) aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Les doses maximales de départ de Deku (nabumétone) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ne doivent pas dépasser 750 mg ou 500 mg, respectivement une fois par jour. Après une surveillance attentive de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, les doses quotidiennes peuvent être augmentées jusqu'à un maximum de 1 500 mg et 1 000 mg, respectivement (voir AVERTISSEMENTS, Effets rénaux).

Insuffisance hépatique: Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont limitées. La biotransformation de la nabumétone en 6MNA et le métabolisme ultérieur du 6MNA en métabolites inactifs dépendent de la fonction hépatique et pourraient être réduits chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (historique de cirrhose prouvée par biopsie ou).

Études spéciales: Gastro-intestinal: Deku (nabumétone) a été comparé à l'aspirine en induisant une perte de sang gastro-intestinal. L'apport alimentaire n'a pas été surveillé. Des études utilisant des globules rouges marqués au 51Cr chez des hommes en bonne santé n'ont montré aucune différence dans la perte de sang fécal après 3 ou 4 semaines d'administration de 1000 mg ou 2000 mg de Deku (nabumétone) par jour par rapport aux sujets traités par placebo ou non. En revanche, l'aspirine 3 600 mg par jour a produit une augmentation de la perte de sang fécal par rapport aux sujets ayant reçu Deku (nabumétone), un placebo ou aucun traitement. La pertinence clinique des données est inconnue.

Les essais d'endoscopie suivants sont entrés chez des patients qui avaient déjà été traités avec des AINS. Ces patients avaient des scores de base variables et des traitements différents. Les essais n'ont pas été conçus pour corréler les symptômes et les scores d'endoscopie. La pertinence clinique de ces essais d'endoscopie, c'est-à-dire., soit G.I. symptômes ou G.I. graves événements, n'est pas connu.

Dix études d'endoscopie ont été menées chez 488 patients atteints d'endoscopie de base et post-traitement. Dans 5 essais cliniques qui ont comparé un total de 194 patients sur 1000 mg de Deku (nabumétone) par jour ou naproxène 250 mg ou 500 mg deux fois par jour pendant 3 à 12 semaines, le traitement par Deku (nabumétone) a entraîné moins de patients atteints d'endoscopie lésions détectées (> 3 mm). Dans 2 essais, un total de 101 patients ont administré 1 000 mg ou 2 000 mg de Deku (nabumétone) par jour ou piroxicam 10 mg à 20 mg pendant 7 à 10 jours, il y a eu moins de patients traités par Deku (nabumétone) avec des lésions détectées par endoscopie. Dans 3 essais sur un total de 47 patients sur 1 000 mg de Deku (nabumétone) par jour ou indométhacine 100 mg à 150 mg par jour pendant 3 à 4 semaines, les scores d'endoscopie étaient plus élevés avec l'indométhacine. Un autre essai de 12 semaines sur un total de 171 patients a comparé les résultats du traitement avec 1 000 mg de Deku (nabumétone) par jour à l'ibuprofène 2 400 mg / jour et à l'ibuprofène 2 400 mg / jour plus misoprostol 800 mcg / jour. Les résultats ont montré que les patients traités par Deku (nabumétone) avaient un nombre inférieur de lésions endoscopiques détectées (> 5 mm) que les patients traités par ibuprofène seul mais comparable à l'association ibuprofène plus misoprostol. Les résultats n'étaient pas en corrélation avec les douleurs abdominales.

Autre: En 1 semaine, des études à doses répétées chez des volontaires sains, 1 000 mg de Deku (nabumétone) par jour ont eu peu d'effet sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et aucun effet sur le temps de saignement. En comparaison, le naproxène 500 mg a supprimé quotidiennement l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et a considérablement augmenté le temps de saignement.

Essais cliniques

Arthrose: L'utilisation de Deku (nabumétone) pour soulager les signes et symptômes de l'arthrose (arthrose) a été évaluée dans des essais contrôlés en double aveugle au cours desquels 1 047 patients ont été traités pendant 6 semaines à 6 mois. Dans ces essais, la deku (nabumétone) à une dose de 1 000 mg / jour administrée la nuit était comparable à 500 mg / jour de naproxène et à 3 600 mg / jour d'aspirine.

Arthrite rhumatoïde: L'utilisation de Deku (nabumétone) pour soulager les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a été évaluée dans des essais contrôlés randomisés en double aveugle dans lesquels 770 patients ont été traités pendant 3 semaines à 6 mois. Le deku (nabumétone), à une dose de 1 000 mg / jour administrée la nuit, était comparable à 500 mg / jour de naproxène et à 3 600 mg / jour d'aspirine.

Dans les essais cliniques contrôlés de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le Deku (nabumétone) a été utilisé en association avec l'or, la d-pénicillamine et les corticostéroïdes.

Exposition des patients aux essais cliniques sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde:

Dans les essais cliniques avec des patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde, la plupart des patients ont répondu à Deku (nabumétone) à des doses de 1 000 mg / jour administrées tous les soirs; des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 2 000 mg ont été utilisées. Dans les études ouvertes, 1 490 patients ont été autorisés à augmenter la posologie et ont été suivis pendant environ 1 an (mode). Vingt pour cent des patients (n = 294) ont été retirés faute d'efficacité au cours de la première année de ces études ouvertes. Le tableau suivant présente l'exposition des patients aux doses utilisées dans les essais cliniques américains:

Tableau 2. Essais cliniques à double aveugle et à double étiquette de Deku (nabumétone) dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde

Dose de Deku	Nombre de patients	Durée moyenne / mode du traitement (yr)
OA	RA	OA	RA
500 mg	17	6	0,4 / -	0,2 / -
1000 mg	917	701	1.2 / 1	1.4 / 1
1500 mg	645	224	2.3 / 1	1.7 / 1
2000 mg	15	100	0,6 / 1	1.3 / 1

Comme pour les autres AINS, la dose la plus faible doit être recherchée pour chaque patient. Les patients pesant moins de 50 kg peuvent être moins susceptibles d'avoir besoin de doses supérieures à 1 000 mg; par conséquent, après avoir observé la réponse au traitement initial, la dose doit être ajustée pour répondre aux besoins de chaque patient.