Coronur

Isosorbide Mononitrate

Les comprimés Coronur sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine due à une maladie coronarienne. Le début de l'action du mononitrate d'isosorbide oral n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile dans l'avortement d'un épisode angineux aigu.

La dose initiale recommandée de Coronur comprimés est de 30 mg (administré en un seul comprimé de 30 mg ou 1/2 d'un comprimé de 60 mg) ou de 60 mg (administré en un seul comprimé) une fois par jour. Après plusieurs jours, la posologie peut être augmentée à 120 mg (administré en un seul comprimé de 120 mg ou en deux comprimés de 60 mg) une fois par jour. Rarement, 240 mg peuvent être nécessaires. La dose quotidienne de comprimés Coronur doit être prise le matin lors de la survenance. Les comprimés à libération prolongée de Coronur ne doivent pas être mâchés ou écrasés et doivent être avalés avec une demi-tasse de liquide. Ne cassez pas le comprimé de 30 mg.

Les comprimés de Coronur sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité ou des réactions idiosyncratiques à d'autres nitrates ou nitrites.

AVERTISSEMENT

L'amplification des effets vasodilatateurs de Coronur par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. L'évolution temporelle et la dépendance à la dose de cette interaction n'ont pas été étudiées. Des soins de soutien appropriés n'ont pas été étudiés, mais il semble raisonnable de traiter cela comme un surdosage de nitrate, avec élévation des extrémités et expansion du volume central.

Les avantages de L'ISMN chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde ou une insuffisance cardiaque congestive n'ont pas été établis, car les effets du mononitrate d'isosorbide sont difficiles à terminer rapidement, ce médicament n'est pas recommandé dans ces contextes.

Si le mononitrate d'isosorbide est utilisé dans ces conditions, une surveillance clinique ou hémodynamique minutieuse doit être utilisée pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie.

PRÉCAUTION

Général

Une hypotension sévère, en particulier avec une posture verticale, peut survenir avec même de petites doses de mononitrate d'isosorbide. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être en perte de volume ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseurs. L'Hypotension induite par le mononitrate d'isosorbide peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine.

Le traitement au Nitrate peut aggraver l'angine causée par une cardiomyopathie hypertrophique.

Chez les travailleurs industriels qui ont été exposés à long terme à des doses inconnues (probablement élevées) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Des douleurs thoraciques, un infarctus aigu du myocarde et même une mort subite se sont produits lors du retrait temporaire des nitrates de ces travailleurs, démontrant l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations pour l'utilisation clinique de routine du mononitrate d'isosorbide par voie orale n'est pas connue.

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les rats exposés au mononitrate d'isosorbide dans leur régime alimentaire à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour pendant les 6 premiers mois et 500 mg/kg/jour pendant la durée restante d'une étude au cours de laquelle les mâles ont été traités jusqu'à 121 semaines et les femelles jusqu'à 137 semaines. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observé chez les souris exposées à isosorbide mononitrate dans leur alimentation jusqu'à 104 semaines à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour.

Le mononitrate d'Isosorbide n'a pas produit de mutations génétiques (test D'Ames, test de lymphome de souris) ou d'aberrations chromosomiques (tests de lymphocytes humains et de micronoyaux de souris) à des concentrations biologiquement pertinentes.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 750 mg/kg/jour début, chez les mâles, 9 semaines avant l'accouplement, et chez les femelles, 2 semaines avant l'accouplement.

Grossesse

Des Effets Tératogènes

Grossesse Catégorie B

Dans les études conçues pour détecter les effets du mononitrate d'isosorbide sur le développement embryo-fœtal, des doses allant jusqu'à 240 ou 248 mg/kg/jour, administrées à des rats et des lapins gravides, n'ont pas été associées à des preuves de tels effets. Ces doses animales sont environ 100 fois la dose humaine maximale recommandée (120 mg chez une femme de 50 kg) lorsque la comparaison est basée sur le poids corporel, lorsque la comparaison est basée sur la surface corporelle, la dose de rat est environ 17 fois la dose humaine et la dose de lapin est environ 38 fois la dose humaine. Il n'existe cependant aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, les comprimés Coronur ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire

Tératogène Effets

La survie néonatale, le développement et l'incidence des mortinaissances ont été affectés lorsque des rats gravides ont reçu des doses orales de 750 (mais pas de 300) mg de mononitrate d'isosorbide/kg/jour en fin de gestation et de lactation. Cette dose (environ 312 fois la dose humaine lorsque la comparaison est basée sur le poids corporel et 54 fois la dose humaine lorsque la comparaison est basée sur la surface corporelle) a été associée à une diminution de la prise de poids maternelle et de l'activité motrice et à des signes d'altération de la lactation.

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque L'ISMN est administré à une mère qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité D'ISMN chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques sur les comprimés de Coronur n'ont pas inclus suffisamment d'informations sur les patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Autre expérience clinique rapportée pour Coronur n'a pas identifié de différences dans la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. L'expérience clinique pour les nitrates organiques rapportée dans la littérature a identifié un potentiel d'hypotension sévère et une sensibilité accrue aux nitrates chez les personnes âgées. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux

Les patients âgés peuvent avoir une fonction baroréceptrice réduite et développer une hypotension orthostatique sévère lorsque des vasodilatateurs sont utilisés. Coronur doit donc être utilisé avec prudence chez les patients âgés qui peuvent manquer de volume, prendre plusieurs médicaments ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseurs. L'Hypotension induite par le mononitrate d'isosorbide peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine.

Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l'hypotension et présenter un plus grand risque de Chute aux doses thérapeutiques de nitroglycérine.

Le traitement au Nitrate peut aggraver l'angine causée par une cardiomyopathie hypertrophique, en particulier chez les personnes âgées.

Le tableau ci-dessous montre la fréquence des événements indésirables survenus chez >5% des sujets dans trois études nord-américaines contrôlées versus placebo dans lesquelles les patients du bras de traitement actif ont reçu 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg de mononitrate d'isosorbide sous forme de comprimés Coronur une fois par jour. Entre parenthèses, le même tableau indique les fréquences auxquelles ces effets indésirables ont été associés à l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, 8% des patients ayant reçu 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg d'isosorbide mononitrate dans les trois études nord-américaines contrôlées versus placebo ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. La plupart d'entre eux ont cessé en raison de maux de tête. Les étourdissements étaient rarement associés au retrait de ces études. Étant donné que les maux de tête semblent être un effet indésirable lié à la dose et ont tendance à disparaître avec la poursuite du traitement, il est recommandé d'initier le traitement par Coronur à de faibles doses pendant plusieurs jours avant d'être augmenté aux niveaux souhaités

FRÉQUENCE ET EFFETS INDÉSIRABLES (DISCONTINUÉS)*

De plus, les trois essais Nord-Américains ont été regroupés avec 11 essais contrôlés menés en Europe. Parmi les 14 essais contrôlés, un total de 711 patients ont été randomisés pour les comprimés de Coronur. Lorsque les données regroupées ont été examinées, les maux de tête et les étourdissements étaient les seuls événements indésirables signalés par plus de 5% des patients. D'autres effets indésirables, signalés chacun par ≤5% des patients exposés, et dans de nombreux cas de relation incertaine avec le traitement médicamenteux, ont été:

Troubles Du Système Nerveux Autonome: Sécheresse de la bouche, bouffées de chaleur.

Corps dans son ensemble: Asthénie, maux de dos, douleur thoracique, œdème, fatigue, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, malaise, frissons.

Affections Cardiovasculaires, Généralités: Insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension.

Troubles du système nerveux Central et périphérique: Vertiges, maux de tête, hypoesthésie, migraine, névrite, parésie, paresthésie, ptosis, tremblements, vertiges.

Troubles De L'Appareil Digestif: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulences, ulcère gastrique, gastrite, glossite, ulcère gastrique hémorragique, hémorroïdes, selles molles, méléna, nausées, vomissements.

Troubles auditifs et vestibulaires: Maux d'oreille, acouphènes, perforation de la membrane tympanique.

Troubles de la fréquence cardiaque et du rythme: Arythmie, arythmie auriculaire, fibrillation auriculaire, bradycardie, bloc de branche de faisceau, extrasystole, palpitations, tachycardie, tachycardie ventriculaire.

Troubles du foie et du système biliaire: Augmentation SGOT, augmentation SGPT.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Hyperuricémie, hypokaliémie.

Troubles Du Système Musculo-Squelettique: Arthralgie, épaule gelée, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique, myalgie, myosite, trouble tendineux, torticolis.

Les Affections de la Myo -, Endo -, péricardique et valvulaire: Angine de poitrine aggravée, souffle cardiaque, son cardiaque anormal, infarctus du myocarde, anomalie de l'onde Q.

Troubles plaquettaires, hémorragiques et de la coagulation: Purpura, thrombocytopénie.

Troubles Psychiatriques: Anxiété, concentration altérée, confusion, diminution de la libido, dépression, impuissance, insomnie, nervosité, paronirie, somnolence.

La Difficulté Des Globules Rouges: Une anémie hypochrome.

Troubles De La Reproduction, Femmes: Vaginite atrophique, douleur mammaire.

Troubles Du Mécanisme De Résistance: Infection bactérienne, moniliase, infection virale.

Affections Du Système Respiratoire: Bronchite, bronchospasme, toux, dyspnée, augmentation des expectorations, congestion nasale, pharyngite, pneumonie, infiltration pulmonaire, râles, rhinite, sinusite.

Affections de la peau et des annexes: Acné, texture des cheveux anormale, augmentation de la transpiration, prurit, éruption cutanée, nodule cutané.

Troubles Du Système Urinaire: Polyurie, calcul rénal, infection des voies urinaires.

Affections Vasculaires (Extracardiaques) : Bouffées vasomotrices, claudication intermittente, ulcère de jambe, varices.

Les Troubles De La Vision: Conjonctivite, photophobie, vision anormale.

En outre, l'événement indésirable spontané suivant a été signalé lors de la commercialisation de l'isosorbide mononitrate: syncope.

Effets Hémodynamiques

Les effets néfastes du surdosage de mononitrate d'isosorbide sont généralement le résultat de la capacité du mononitrate d'isosorbide à induire une vasodilatation, un regroupement veineux, une réduction du débit cardiaque et une hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, y compris une augmentation de la pression intracrânienne, avec une céphalée lancinante persistante, une confusion et une fièvre modérée, des vertiges, des palpitations, des troubles visuels, des nausées et des vomissements (éventuellement avec des coliques et même une diarrhée sanglante), une syncope (en particulier dans la posture verticale), une faim d'air et une dyspnée, suivies plus tard d'un effort ventilatoire réduit, d'une diaphorèse, avec la peau rougie ou froide et moite, un bloc cardiaque et une bradycardie, une paralysie, un coma, des convulsions et la mort

Les déterminations en laboratoire des taux sériques d'isosorbide mononitrate et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et de telles déterminations n'ont, en tout état de cause, aucun rôle établi dans la prise en charge du surdosage d'isosorbide mononitrate.

Il n'y a aucune donnée suggérant quelle dose de mononitrate d'isosorbide est susceptible de mettre la vie en danger chez l'homme. Chez les rats et les souris, il existe une létalité significative à des doses de 2000 mg/kg et 3000 mg/kg, respectivement.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination du mononitrate d'isosorbide. En particulier, la dialyse est connue pour être inefficace pour éliminer le mononitrate d'isosorbide du corps.

Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du isosorbide mononitrate d'isosorbide est connu, et aucune intervention N'antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du isosorbide mononitrate d'isosorbide est connu, et aucune intervention n'a été soumis à étude contrôlée comme une thérapie de isosorbide mononitrate surdosage. Étant donné que l'hypotension associée à un surdosage de mononitrate d'isosorbide est le résultat d'une veinodilatation et d'une hypovolémie artérielle, un traitement prudent dans cette situation doit être dirigé vers une augmentation du volume de liquide central. L'élévation Passive des jambes du patient peut être suffisante, mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou d'un liquide similaire peut également être nécessaire

L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce contexte est susceptible de faire plus de mal que de bien.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement entraînant une expansion du volume central n'est pas sans danger. Le traitement d'un surdosage d'isosorbide mononitrate chez ces patients peut être subtil et difficile, et une surveillance invasive peut être nécessaire.

La méthémoglobinémie

Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients recevant d'autres nitrates organiques, et elle pourrait probablement également se produire en tant qu'effet secondaire du mononitrate d'isosorbide. Certes les ions nitrate libérés lors du métabolisme du mononitrate d'isosorbide peuvent oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Cependant, même chez les patients totalement dépourvus d'activité cytochrome b réductase, et même en supposant que la fraction nitrate du mononitrate d'isosorbide est appliquée quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 2 mg / kg de mononitrate d'isosorbide devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients ne manifeste une méthémoglobinémie cliniquement significative (≥10%) . Chez les patients ayant une fonction réductase normale, une production significative de méthémoglobine devrait nécessiter des doses encore plus importantes de mononitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2-4 semaines de traitement continu à la nitroglycérine à 3.1 à 4.4 mg / h (équivalent, en dose totale administrée d'ions nitrate, à 7.8-11.1 mg de mononitrate d'isosorbide par heure), le taux moyen de méthémoglobine mesuré était de 0.2%, cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles ayant reçu un placebo

Malgré ces observations, il existe des cas signalés de méthémoglobinémie importante associée à des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients atteints n'avait été jugé anormalement sensible.

Les taux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients présentant des signes d'insuffisance de l'apport en oxygène malgré un débit cardiaque adéquat et une pO artérielle adéquate₂. Classiquement, le sang méthémoglobinémique est décrit comme brun chocolat sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air. Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène, 1-2 mg/kg par voie intraveineuse.

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