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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable dans la maladie coronarienne chez les patients adultes avec un rythme sinusal normal et une fréquence cardiaque d'au moins 70 BPM:
- en cas d'intolérance ou de contre-indications à l'utilisation de bêta-bloquants,
- en combinaison avec des bêta-bloquants avec un contrôle inadéquat de l'angine stable dans le contexte d'une dose optimale de bêta-bloquants.
traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe fonctionnelle II–IV selon la classification NYHA avec un dysfonctionnement systolique chez les patients avec un rythme sinusal et une fréquence cardiaque d'au moins 70 BPM:
- en combinaison avec la thérapie standard, y compris la thérapie avec des bêta-bloquants,
-en cas d'intolérance ou de contre-indications à l'utilisation de bêta-bloquants.
À l'intérieur, 2 fois par jour (matin et soir) pendant les repas.
Angor stable. La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour (selon 1 tableau. 5 mg 2 fois par jour). Après 3-4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 15 mg / jour (selon 1 tableau. 7,5 mg 2 fois par jour) en fonction de l'effet thérapeutique.
Si pendant l'utilisation du médicament Corlentor® La fréquence cardiaque au repos est réduite à moins de 50 BPM ou le patient présente des symptômes associés à une bradycardie (vertiges, fatigue accrue ou diminution marquée de la pression ARTÉRIELLE), la dose De corlentor® il est nécessaire de réduire à 2,5 mg (1/2 tableau. 5 mg) 2 fois par jour.
Traitement avec le médicament Corlentor® il doit être arrêté si la dose de médicament Corlentor est réduite® La fréquence cardiaque reste inférieure à 50 BPM ou les symptômes de bradycardie sévère persistent.
HCN. La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour (selon 1 tableau. 5 mg 2 fois par jour). Après 2 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 15 mg / jour (selon 1 tableau. 7,5 mg 2 fois par jour), si la fréquence cardiaque au repos est stable plus de 60 U./min ou réduite à 2,5 mg (selon 1 / 2 tableau. 5 mg) 2 fois par jour, si la fréquence cardiaque est stable inférieure à 50 BPM ou si le patient présente des symptômes associés à une bradycardie (vertiges, fatigue accrue ou diminution marquée de la pression ARTÉRIELLE).
Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 BPM, il est recommandé d'utiliser Corlentor® à une dose de 5 mg 2 fois par jour.
Si pendant l'utilisation du médicament Corlentor® La fréquence cardiaque au repos diminue de moins de 50 BPM ou des symptômes associés à une bradycardie apparaissent chez les patients recevant Corlentor® à une dose de 5 mg 2 fois par jour ou 7,5 mg 2 fois par jour, la dose du médicament doit être réduite.
Si les patients recevant le médicament Corlentor® dans une dose de 2,5 mg (1/2 tableau. 5 mg) 2 fois par jour ou 5 mg 2 fois par jour, la fréquence cardiaque au repos est stable à plus de 60 U. / min, la dose du médicament Corlentor® peut être agrandie.
Si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 BPM ou si le patient présente des symptômes associés à la bradycardie, le traitement avec Corlentor® il faut cesser.
Les patients ont plus de 75 ans. Les patients âgés de 75 ans et plus doivent commencer le traitement avec une dose plus faible. La dose initiale recommandée est de 2,5 mg (1/2 tableau. 5 mg) 2 fois par jour. À l'avenir, la dose peut être augmentée.
La violation de la fonction rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine cl supérieure à 15 ml/min) ajustement de la dose n'est pas nécessaire. La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour (selon 1 tableau. 5 mg 2 fois par jour). Après 3-4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 15 mg / jour (selon 1 tableau. 7,5 mg 2 fois par jour).
En raison de l'insuffisance des données cliniques, le médicament Corlentor® doit être utilisé avec prudence chez les patients Atteints de créatinine cl inférieure à 15 ml/min.
Altération de la fonction hépatique. L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (jusqu'à 7 points sur l'échelle Child-Pugh). Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament Corlentor® chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh) - utilisation du médicament Corlentor® contre-indiqué.
Les enfants et les adolescents. L'innocuité et l'efficacité de l'ivabradine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
hypersensibilité à l'ivabradine ou à l'un des composants auxiliaires du médicament,
bradycardie (fréquence cardiaque au repos inférieure à 70 U / min (avant le traitement),
choc cardiogénique,
infarctus aigu du myocarde,
hypotension artérielle sévère (pas inférieure à 90 mmHg)art. et DBP inférieur à 50 mm HG.art.),
insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh),
syndrome de faiblesse du nœud sinusal,
blocus sino-auriculaire,
insuffisance cardiaque instable ou aiguë,
présence d'un stimulateur cardiaque artificiel fonctionnant en mode de stimulation constante,
angor instable,
Blocus AV de degré III,
l'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 3А4, tels que les antifongiques, les moyens d'un groupe de azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, érythromycine orale, джозамицин, телитромицин), les inhibiteurs du VIH de la protéase (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone (voir «Pharmacocinétique» et «l'Interaction»),
déficit en lactase, intolérance au lactose, syndrome de malabsorption du glucose-galactose,
utilisation chez les femmes en âge de procréer qui ne suivent pas de mesures contraceptives fiables (voir " Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»),
grossesse,
période d'allaitement,
âge jusqu'à 18 ans (l'efficacité et l'innocuité du médicament dans ce groupe d'âge n'a pas été étudiée).
Avec prudence: insuffisance hépatique modérée (moins de 9 points sur l'échelle Child-Pugh), insuffisance rénale sévère (créatinine cl inférieure à 15 ml / min), allongement congénital de l'intervalle QT (voir» Interaction"), utilisation simultanée de jus de pamplemousse, accident vasculaire cérébral récent, dégénérescence pigmentaire de la rétine (retinitis pigmentosa), hypotension artérielle, CHF IV classe fonctionnelle selon la classification NYHA, utilisation simultanée avec des diurétiques Épargnants de potassium (voir «Interaction»).
L'utilisation de l'ivabradine a été étudiée dans des études cliniques impliquant près de 45 000 patients. Les effets secondaires les plus fréquents de l'ivabradine, la modification de la perception de la lumière (photopsie) et la bradycardie, étaient de nature dose-dépendante et étaient associés au mécanisme d'action de l'ivabradine.
La fréquence des effets indésirables qui ont été notés dans les études cliniques est donnée sous la forme de la gradation suivante: très souvent — ≥1/10, souvent — de ≥1/100 à <1/10, rarement — de ≥1/1000 à <1/100, rarement — de ≥1/10000 à <1/1000, très rarement — de <1/10000, la fréquence est inconnue — ne peut pas être estimée
Du côté de l'organe de vision: très souvent-changement de perception de la lumière (photopsie)*, souvent — vision floue, rarement — diplopie, déficience visuelle.
Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: rarement-Vertigo.
Du côté du cœur et des vaisseaux sanguins: souvent, — bradycardie**, AV-blocus I degré (un allongement de l'intervalle PQ sur l'ECG), ventriculaires et incontrôlée de la modification de l'ENFER, la fibrillation auriculaire***, rarement — la sensation de rythme cardiaque supraventriculaire экстрасистолия, diminution marquée de l'ENFER, peut-être liée à брадикардией, très rarement — AV-blocus II et III de la mesure, le syndrome de la faiblesse синусного site.
Du tractus gastro-intestinal: rarement-nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales.
Du système nerveux: souvent-maux de tête (en particulier dans le 1er mois de thérapie), vertiges, peut — être associé à la bradycardie, rarement-évanouissement, peut-être associé à la bradycardie.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: rarement-essoufflement.
De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: rarement-éruption cutanée, œdème de Quincke, rarement-érythème, démangeaisons cutanées, urticaire.
Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: rarement - spasmes musculaires.
Données de laboratoire et instrumentales: rarement-hyperuricémie, éosinophilie, augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin, allongement de L'intervalle QT sur l'ECG.
Troubles généraux et troubles au site d'administration: rarement-asthénie, fatigue accrue, peut — être associée à une bradycardie, rarement-malaise, peut-être associé à une bradycardie.
* Un changement de perception de la lumière (photopsie) a été observé chez 14,5% des patients et décrit comme un changement transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel. En règle générale, de tels phénomènes ont été provoqués par un changement brusque de l'intensité de l'éclairage. Il peut également y avoir des photopsies qui peuvent avoir la forme d'un Halo, la désintégration de l'image visuelle en parties séparées (effets stroboscopiques et kaléidoscopiques), se manifester sous la forme de flashs de couleurs vives ou de multiples images (persistance de la rétine). Fondamentalement, la photopsie est apparue au cours des 2 premiers mois de traitement, mais peut se produire à plusieurs reprises par la suite. La sévérité de la photopsie était généralement faible ou modérée. L'apparition de la photopsie s'est arrêtée dans le contexte de la poursuite du traitement (77,5% des cas) ou après son achèvement. Chez moins de 1% des patients, l'apparition de la photopsie a provoqué un changement de mode de vie ou un refus de traitement
** Bradycardie a été observée chez 3,3% des patients, en particulier dans les 2-3 premiers mois de traitement, >0,5% des patients ont développé une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque ne dépassant pas 40 ud. / min.
*** Une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine, contre 3,8% des patients traités par placebo. Selon l'analyse des données combinées des études cliniques avec une période de suivi d'au moins 3 mois, l'apparition de fibrillation auriculaire a été observée chez 4,86% des patients prenant de l'ivabradine, contre 4,08% dans les groupes témoins.
Signes: il est possible de développer une bradycardie sévère et prolongée.
Traitement: le traitement de la bradycardie sévère est symptomatique et doit être effectué dans des unités spécialisées de l'hôpital. En cas de combinaison de bradycardie avec une violation des paramètres hémodynamiques, l'utilisation de bêta-adrénomimétiques (isoprénaline) est nécessaire. Si nécessaire — l'installation d'un stimulateur cardiaque artificiel.
Ivabradin-un médicament qui ralentit le rythme cardiaque, dont le mécanisme d'action est l'inhibition sélective et spécifique de If- canaux du nœud sinusal contrôlant la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régulant la fréquence cardiaque. L'ivabradine a un effet sélectif sur le nœud sinusal, sans affecter le temps de conduite des impulsions le long des voies conductrices intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires et intraventriculaires, ainsi que sur la contractilité du myocarde et la repolarisation des ventricules. L'ivabradine peut également interagir avec Ih- canaux rétiniens similaires à If- les canaux cardiaques impliqués dans l'apparition d'un changement temporaire du système de perception visuelle en modifiant la réponse de la rétine à des stimuli lumineux.
Dans des circonstances provoquant (par exemple, changement rapide de la luminosité dans la zone du champ visuel) inhibition partielle de Ih- l'ivabradine provoque un phénomène de changement de perception de la lumière (photopsie). La photopsie se caractérise par un changement transitoire de luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir «effets Secondaires»). La principale caractéristique pharmacologique de l'ivabradine est la capacité de réduction dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la dépendance de la valeur de réduction de la fréquence cardiaque de la dose d'ivabradine a été réalisée avec une augmentation progressive de la dose à 20 mg deux fois par jour et a révélé une tendance à obtenir un effet de plateau (absence d'augmentation de l'effet thérapeutique avec une augmentation supplémentaire de la dose), ce qui réduit
Lors de la nomination de l'ivabradine aux doses recommandées, le degré de réduction de la fréquence cardiaque dépend de sa valeur initiale et est d'environ 10-15 U./min au repos et pendant l'exercice. En conséquence, le travail du cœur diminue et le besoin d'oxygène du myocarde diminue.
L'ivabradine n'affecte pas la conduction intracardiaque, la contractilité myocardique (ne provoque pas d'effet inotrope négatif) et le processus de repolarisation des ventricules cardiaques.
Dans les études électrophysiologiques cliniques, l'ivabradine n'a eu aucun effet sur le moment des impulsions le long des voies conductrices auriculo-ventriculaires ou intraventriculaires, ainsi que sur l'intervalle Qt ajusté.
Dans des études impliquant des patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche (FVLG 30-45%), il a été démontré que l'ivabradine n'affectait pas la contractilité myocardique.
Il a été établi que l'ivabradine à une dose de 5 mg 2 fois par jour améliorait les performances des échantillons de charge après 3-4 semaines de traitement. L'efficacité a été confirmée pour une dose de 7,5 mg 2 fois par jour. En particulier, un effet supplémentaire avec une augmentation de la dose de 5 à 7,5 mg 2 fois par jour a été établi dans une étude comparative avec l'aténolol. Le temps d'exécution de l'activité physique a augmenté d'environ 1 min après 1 mois d'ivabradine à une dose de 5 mg 2 fois par jour, alors qu'après un cours supplémentaire de 3 mois d'ivabradine à une dose de 7,5 mg 2 fois par jour à l'intérieur, une augmentation supplémentaire de cet indicateur a été observée. L'activité anti-angineuse et anti-ischémique de l'ivabradine a également été confirmée chez les patients âgés de 65 ans et plus. L'efficacité de l'ivabradine lorsqu'elle est utilisée à des doses de 5 et 7,5 mg 2 fois par jour a été observée pour tous les indicateurs des échantillons d'effort (durée totale de l'activité physique, temps avant une crise d'angine de poitrine limitante, temps avant le développement d'une crise d'angine de poitrine et temps avant le développement%. L'utilisation de l'ivabradine 2 fois par jour a fourni une efficacité thérapeutique constante pendant 24 heures
Chez les patients prenant de l'ivabradine, l'efficacité supplémentaire de l'ivabradine par rapport à tous les indicateurs des échantillons de charge lorsqu'il est Ajouté à la dose maximale d'aténolol (50 mg) sur une diminution de l'activité thérapeutique (12 h après l'administration orale).
Aucune amélioration de l'efficacité de l'ivabradine n'a été démontrée lorsqu'elle a été ajoutée à la dose maximale d'amlodipine à la baisse de l'activité thérapeutique (12 h après l'ingestion), tandis qu'à l'activité maximale (3-4 h après l'ingestion), l'efficacité supplémentaire de l'ivabradine a été prouvée. Dans les études sur l'efficacité clinique du médicament, les effets de l'ivabradine ont été complètement préservés pendant les périodes de traitement de 3 et 4 mois. Pendant le traitement, les signes de tolérance (efficacité réduite) étaient absents et aucun syndrome de sevrage n'a été observé après l'arrêt du traitement. Les effets anti-angineux et anti-ischémiques de l'ivabradine ont été associés à une réduction dose-dépendante de la fréquence cardiaque, ainsi qu'à une diminution significative du travail (HR × Sad), à la fois au repos et pendant l'exercice. L'effet sur les mesures de la pression ARTÉRIELLE et de l'OPSS était insignifiant et cliniquement insignifiant. Une diminution soutenue de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients prenant de l'ivabradine pendant au moins un an. Les effets sur le métabolisme des glucides et le profil lipidique n'ont pas été observés
Chez les patients diabétiques, les taux d'efficacité et d'innocuité de l'ivabradine étaient similaires à ceux de la population générale des patients.
Dans une étude chez des patients atteints de coronaropathie sans manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque (FVLG plus de 40%) dans le contexte d'un traitement d'entretien, l'utilisation d'ivabradine à des doses supérieures à celles recommandées (dose initiale de 7,5 mg 2 fois par jour (5 mg 2 fois par jour à l'âge de plus de 75 ans), qui). L'incidence de la bradycardie dans le groupe de patients traités par ivabradine était de 17,9%, 7,1% des patients au cours de l'étude ont pris du vérapamil, du diltiazem ou de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4
Chez les patients atteints d'angine de grade II ou supérieur selon la classification de La société canadienne de cardiologie, une légère augmentation statistiquement significative du nombre de cas d'apparition du critère d'évaluation combiné primaire lors de l'utilisation de l'ivabradine a été observée dans un sous-groupe de tous les patients souffrant d'angine de poitrine (classe I et
Dans une étude portant sur des patients présentant une angine stable et un dysfonctionnement du ventricule gauche (moins de 40%), dont 86,9% ont reçu des bêta-bloquants, il n'y a pas de différence entre les groupes de patients prenant de l'ivabradine dans le contexte d'un traitement standard et un placebo sur la fréquence totale des décès dus à des maladies cardiovasculaires, . Chez les patients présentant une angine symptomatique, il n'y avait pas de différences significatives dans l'incidence de la mort due à une cause cardiovasculaire ou à une hospitalisation en raison du développement d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'une insuffisance cardiaque (incidence — 12% dans le groupe ivabradine et 15,5% dans le groupe placebo, respectivement). Dans le contexte de l'ivabradine chez les patients avec une fréquence cardiaque d'au moins 70 ud./ min montre une diminution de la fréquence des hospitalisations pour infarctus du myocarde fatal et non fatal de 36% et de la fréquence de revascularisation de 30%. Chez les patients souffrant d'angine de tension dans le contexte de la prise d'ivabradine, le risque Relatif de complications (fréquence des décès dus à des maladies cardiovasculaires, hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde, hospitalisation pour l'apparition de nouveaux cas d'insuffisance cardiaque ou une augmentation des symptômes de l'évolution du CHC) a diminué de 24%. L'avantage thérapeutique noté est principalement obtenu en réduisant la fréquence d'hospitalisation pour un infarctus aigu du myocarde de 42%
La réduction de la fréquence d'hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal et non fatal chez les patients avec une fréquence cardiaque supérieure à 70 BPM est encore plus significative et atteint 73%. En général, une bonne tolérance et sécurité du médicament ont été notées.
Dans le contexte de l'ivabradine chez les patients atteints de CHF II-IV de classe fonctionnelle selon la classification NYHA avec FVLH moins de 35%, une réduction cliniquement et statistiquement significative du risque Relatif de complications (fréquence des décès dus à des maladies cardiovasculaires et réduction du nombre d'hospitalisations en raison d'une augmentation des symptômes de l'évolution de l'ICC) de 18% a été démontrée. La réduction absolue du risque était de 4,2%. Un effet thérapeutique prononcé a été observé 3 mois après le début du traitement.
Une diminution de la mortalité due aux maladies cardiovasculaires et une diminution du nombre d'hospitalisations en raison de l'augmentation des symptômes de l'évolution de l'ICC ont été observées indépendamment de l'âge, du sexe, de la classe fonctionnelle de l'ICC, de l'utilisation de bêta-bloquants, de l'étiologie ischémique ou non ischémique de l'ICC, de la
Les patients présentant des symptômes de CHC avec un rythme sinusal et une fréquence cardiaque d'au moins 70 BPM ont reçu un traitement standard comprenant l'utilisation de bêta-bloquants (89%), d'inhibiteurs de l'ECA et/ou d'ARA II (91%), de diurétiques (83%), d'antagonistes de l'aldostérone (60%).
Il a été démontré que l'utilisation de l'ivabradine pendant 1 an peut prévenir un décès ou une hospitalisation en raison d'une maladie cardiovasculaire pour 26 patients prenant le médicament.
Dans le contexte de l'utilisation de l'ivabradine, une amélioration de la classe fonctionnelle du CHC par classification est montrée NYHA.
Chez les patients avec une fréquence cardiaque de 80 BPM, il y a eu une diminution de la fréquence cardiaque en moyenne de 15 BPM.
L'ivabradine est un énantiomère S ne présentant pas de transformation biologique dans les études in vivo. Le Dérivé n-desméthylé de l'ivabradine est le principal métabolite actif.
Absorption et biodisponibilité. L'ivabradine est rapidement et presque complètement absorbée dans le tube digestif après l'ingestion à jeun avec une atteinte Cmax dans le plasma sanguin après environ 1 H. la biodisponibilité Absolue est d'environ 40% et est due à l'effet du passage primaire à travers le foie.
La prise de nourriture augmente le temps d'absorption de l'ivabradine d'environ 1 h et augmente la concentration plasmatique de 20 à 30%. Il est recommandé de prendre des comprimés pendant les repas afin de réduire la variabilité de la concentration.
Distribution. L'ivabradine se lie aux protéines plasmatiques d'environ 70%, Vd chez les patients à l'état d'équilibre est d'environ 100 L. Cmax ivabradine dans le plasma sanguin après une administration orale prolongée de la dose de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng/ml (coefficient de variation (KV) — 29%). Moyenne Css le plasma sanguin est de 10 ng / ml (KV — 38%).
Métabolisme. L'ivabradine est largement métabolisée dans le foie et les intestins par oxydation avec le cytochrome P450 (isoenzyme CYP3A4). Le principal métabolite actif est le Dérivé N-desméthylé (S18982) avec une concentration d'environ 40% par rapport à la concentration de la substance d'origine. Le métabolisme de ce métabolite actif se produit également avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4. L'ivabradine a un faible degré d'affinité pour l'isoenzyme CYP3A4, ne montre pas d'induction ou d'inhibition cliniquement significative de l'isoenzyme CYP3A4, de sorte que la modification du métabolisme ou de la concentration des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 dans le plasma sanguin sous l'action de l'ivabradine est peu probable. Inversement, de puissants inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450 peuvent affecter de manière significative la concentration plasmatique d'ivabradine
Élimination. T1/2 ivabradine est en moyenne 2 h (70-75% par rapport à l'ASC dans le plasma sanguin), t efficace1/2 - 11 H. la clairance Totale est d'environ 400 ml/min, la clairance rénale est d'environ 70 ml/min.l'Excrétion des métabolites se produit dans la même mesure à travers l'intestin et les reins. Environ 4% de la dose ingérée est excrété sous forme inchangée par les reins.
Linéarité / non-linéarité. La pharmacocinétique de l'ivabradine est linéaire dans la gamme de doses de 0,5–24 mg.
Groupes de patients particuliers
Âge avancé et sénile. Indicateurs pharmacocinétiques (AUC et Cmax) ne diffèrent pas significativement chez les patients âgés de 65 ans et plus, 75 ans et plus et la population générale de patients.
La violation de la fonction rénale. Le changement de la cinétique de l'ivabradine chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine Cl 15-60 ml/min) est minime, car seulement environ 20% de l'ivabradine et de son métabolite actif s18982 sont excrétés par les reins.
Altération de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (jusqu'à 7 points sur l'échelle Child-Pugh), l'ASC de l'ivabradine et de son métabolite est 20% plus grande que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les données sur l'application de la ивабрадина chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh) sont limitées et ne permettent pas de tirer une conclusion sur les particularités de la pharmacocinétique ивабрадина chez ce groupe de patients, et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (plus de 9 points sur une échelle de Child-Pugh) sont manquants.
Relation entre les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La réduction de la fréquence cardiaque a une dépendance proportionnelle directe à l'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine et du métabolite actif S18982 lorsqu'il est pris à des doses de 15-20 mg 2 fois par jour. À des doses plus élevées du médicament, la réduction de la fréquence cardiaque n'a pas de dépendance proportionnelle à la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin et se caractérise par une tendance à obtenir un effet de plateau. Des concentrations élevées de ивабрадина dans le plasma sanguin, qui peut atteindre avec l'utilisation simultanee de ивабрадина avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, peuvent entraîner une nette урежению la fréquence CARDIAQUE, cependant, ce risque diminue avec l'utilisation simultanee avec des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4
- Agent anti-angineux [Autres agents cardiovasculaires]
Interaction pharmacodynamique
L'utilisation simultanée n'est pas recommandée
LS prolongeant l'intervalle QT:
- agents antiarythmiques prolongeant l'intervalle QT (par exemple quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone),
- Médicaments, allongement de l'intervalle QT, non liés aux agents antiarythmiques (par exemple pimozide, Ziprasidone, sertindol, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine pour l'administration intraveineuse).
L'utilisation simultanée d'ivabradine et de médicaments allongeant l'intervalle QT n'est pas recommandée, car une réduction de la fréquence cardiaque peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. Si une application simultanée est nécessaire, une surveillance attentive de l'ECG est nécessaire.
Application simultanée nécessitant une prudence
Diurétiques Épargnants de potassium (thiazidiques et en boucle). L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Étant donné que l'utilisation de l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, la combinaison de l'hypokaliémie et de la bradycardie est un facteur prédisposant au développement d'une arythmie sévère, en particulier chez les patients présentant un syndrome d'intervalle Qt prolongé, à la fois congénital et induit par l'utilisation de médicaments.
Interaction pharmacocinétique
Cytochrome P450 (isoenzyme CYP3A4). L'ivabradine est métabolisée dans le foie avec seulement l'isoenzyme CYP3A4 et est un inhibiteur très faible de ce cytochrome. N'affecte pas le métabolisme et la concentration plasmatique d'autres substrats (inhibiteurs forts, modérés et faibles) de l'isoenzyme CYP3A4.
Les inhibiteurs et les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 peuvent interagir avec l'ivabradine et avoir un effet cliniquement significatif sur son métabolisme et ses propriétés pharmacocinétiques. Les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 augmentent, et les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 réduisent la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration plasmatique d'ivabradine peut entraîner un risque de bradycardie sévère (voir «instructions Spéciales»).
L'utilisation simultanée est contre-indiquée
L'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, tels que les antifongiques, les moyens d'un groupe de azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, érythromycine orale, джозамицин, телитромицин), les inhibiteurs du VIH de la protéase (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée (voir «contre-Indications»). Inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4-kétoconazole (200 mg 1 une fois par jour) ou josamycine (1 g 2 fois par jour) — augmenter la concentration moyenne d'ivabradine dans le plasma sanguin 7-8 fois.
Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4. L'utilisation simultanée d'ivabradine et de diltiazem ou de vérapamil (médicaments réduisant la fréquence cardiaque) chez des volontaires et des patients en bonne santé s'est accompagnée d'une augmentation de l'ASC 2-3 fois et d'une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 ud./min.
L'utilisation simultanée n'est pas recommandée
Jus de pamplemousse. Avec une utilisation simultanée avec du jus de pamplemousse, il y avait une augmentation de la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin 2 fois. Pendant l'utilisation de l'ivabradine, l'utilisation de jus de pamplemousse n'est pas recommandée.
Application simultanée nécessitant une prudence
Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4. L'utilisation simultanée d'ivabradine avec d'autres inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple fluconazole) est possible si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 ud./min. la dose initiale recommandée d'ivabradine est de 2,5 mg 2 fois par jour. Le contrôle de la fréquence cardiaque est nécessaire.
Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4. Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, rifampicine, barbituriques, phénytoïne et médicaments contenant du millepertuis) peuvent réduire la concentration plasmatique et l'activité de l'ivabradine et nécessitent la sélection d'une dose plus élevée. L'utilisation simultanée d'ivabradine à une dose de 10 mg 2 fois par jour et de médicaments contenant du millepertuis, réduit l'ASC de l'ivabradine 2 fois. L'utilisation simultanée de médicaments contenant du millepertuis et de l'ivabradine n'est pas recommandée.
Application simultanée avec d'autres médicaments
Manquant cliniquement significative de l'impact sur la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de ивабрадина simultanee avec les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), les inhibiteurs de la PDE-5 (sildénafil), les inhibiteurs de la HMG-Coa-réductase (simvastatine), CALCIQUES (amlodipine, лацидипин), la digoxine et la warfarine.
L'ivabradine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la latidipine, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine et de la pharmacodynamique de l'acide acétylsalicylique.
L'application simultanée de ивабрадина et des inhibiteurs de l'ECA, les ARA II, les bêta-bloquants, les diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, les nitrates à court et une action prolongée, des inhibiteurs de l'HMG-Coa réductase, фибратов, les inhibiteurs de la pompe à protons, hypoglycemiants oraux pour l'administration orale, l'acide acétylsalicylique et à d'autres антиагрегантных de fonds n'est pas accompagnée d'un changement du profil de sécurité de la thérapie.
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