Colidimin

Colidimin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la rifaximine, à l'un des agents antimicrobiens de la rifamycine ou à L'un des composants de Colidimin. Les réactions d'hypersensibilité ont inclus la dermatite exfoliative, l'œdème angioneurotique et l'anaphylaxie.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Diarrhée Des Voyageurs Non Causée Par Escherichia Coli

Colidimin ne s'est pas révélé efficace chez les patients souffrant de diarrhée compliquée par de la fièvre et / ou du sang dans les selles ou de diarrhée due à des agents pathogènes autres que Escherichia coli.

Cesser Colidimin si les symptômes de diarrhée s'aggravent ou persistent plus de 24 à 48 heures et envisager un traitement antibiotique alternatif.

Colidimin n'est pas efficace en cas de diarrhée des voyageurs due à Campylobacter jejuni. L'efficacité de Colidimin dans la diarrhée des voyageurs causée par Shigella spp. et Salmonelles spp. n'a pas été prouvée. Colidimin ne doit pas être utilisé chez les patients où Campylobacter jejuni, Shigella spp., ou Salmonelles spp. peut être suspecté comme agent pathogène causal.

Diarrhée Associée À Clostridium Difficile

Le Clostridium difficile- la diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la Colidimine, et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon ce qui peut entraîner une prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile causer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée suite à l'utilisation d'antibiotiques. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires, car il a été rapporté que la DDC se produisait plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si le CDAD est suspecté ou confirmé, l'utilisation continue d'antibiotiques n'est pas dirigée contre C. difficile peut-être besoin d'être abandonnées. Gestion appropriée des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibiotique de C. difficile, et l'évaluation chirurgicale devrait être instituée comme cliniquement indiqué.

Développement De Bactéries Résistantes Aux Médicaments

Prescrire Colidimin pour la diarrhée du voyageur en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique est peu susceptible d'apporter un bénéfice au patient et augmente le risque de développement de bactéries pharmacorésistantes.

Insuffisance Hépatique Sévère (Classe C De Child-Pugh)

Il y a augmentation de l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les essais cliniques ont été limités aux patients avec des scores MELD <25. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de L'administration de Colidimin aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P avec la Colidimine peut augmenter considérablement l'exposition systémique à la rifaximine. Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation concomitante de Colidimine et d'un inhibiteur de la glycoprotéine P tel que la cyclosporine. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, un effet additif potentiel d'une réduction du métabolisme et d'inhibiteurs concomitants de la glycoprotéine P peut encore augmenter l'exposition systémique à la rifaximine.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Les schwannomes malins du cœur ont été significativement augmentés chez les rats Crl:CD® (SD) mâles ayant reçu de la rifaximine par gavage oral pendant deux ans à raison de 150 à 250 mg/kg par jour (doses équivalentes à 2.4 à 4 fois la dose recommandée de 200 mg trois fois par jour pour TD, et équivalent à 1.De 3 à 2.2 fois la dose recommandée de 550 mg deux fois par jour pour HE, basée sur des comparaisons de surface corporelle relative). Il n'y a pas eu d'augmentation des tumeurs dans Tg.souris rasH2 administrées par voie orale avec de la rifaximine pendant 26 semaines à raison de 150 à 2000 mg / kg par jour (doses équivalentes à 1.2 à 16 fois la dose quotidienne recommandée pour TD et équivalent à 0.7 à 9 fois la dose quotidienne recommandée pour HE, basée sur des comparaisons de surface corporelle relative)

La rifaximine n'a pas été génotoxique dans le test de mutation inverse bactérienne, le test d'aberration chromosomique, le test de micronoyaux de moelle osseuse de rat, le test de synthèse d'ADN non programmé d'hépatocytes de rat ou le test de mutation CHO/HGPRT. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez le rat mâle ou femelle après l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg (environ 5 fois la dose clinique de 600 mg par jour pour la TD et environ 2,6 fois la dose clinique de 1100 mg par jour pour la HE, ajustée en fonction de la surface corporelle).

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé Des Risques

Il n'existe pas de données disponibles sur L'utilisation de la Colidimine chez la femme enceinte pour informer des risques associés au médicament. Des effets tératogènes ont été observés dans des études de reproduction animale après administration de rifaximine à des rats et des lapins gravides pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0.9 à 5 fois et 0.7 à 33 fois, respectivement des doses humaines recommandées de 600 mg à 1650 mg par jour. Chez le lapin, des malformations oculaires, buccales et maxillo-faciales, cardiaques et lombaires ont été observées. Des malformations oculaires ont été observées chez les rats et les lapins à des doses qui ont entraîné une réduction du gain de poids corporel maternel. Dans le U.S. dans la population générale, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus

Données

Les Données Sur Les Animaux

La rifaximine a été tératogène chez le rat à des doses de 150 à 300 mg / kg (environ 2.5 à 5 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour], et environ 1.De 3 à 2.6 fois la dose recommandée  pour HE [1100 mg par jour], et environ 0.9 à 1.8 fois la dose recommandée pour IBS-D [1650 mg par jour] ajustée en fonction de la surface corporelle). La rifaximine a été tératogène chez le lapin à des doses de 62.5 à 1000 mg / kg (environ 2 à 33 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour] , et environ 1.1 à 18 fois la dose recommandée pour HE [1100 mg par jour], et environ 0.7 à 12 fois la dose recommandée pour IBS-D [1650 mg par jour] ajustée en fonction de la surface corporelle). Ces effets comprennent la fente palatine, l'agnathie, le raccourcissement de la mâchoire, l'hémorragie, l'œil partiellement ouvert, les petits yeux, la brachygnathie, l'ossification incomplète et l'augmentation des vertèbres thoraco-lombaires

Une étude sur le développement pré et postnatal chez le rat n'a montré aucun effet indésirable sur le développement pré et postnatal à des doses orales de rifaximine allant jusqu'à 300 mg/kg par jour (environ 5 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour], et environ 2,6 fois la dose recommandée pour HE [1100 mg par jour], et environ 1,8 fois la dose recommandée pour IBS-D [1650 mg par jour] ajustée en fonction de la surface corporelle).

Lactation

Résumé Des Risques

Il n'existe aucune information concernant la présence de la rifaximine dans le lait maternel, les effets de la rifaximine sur le nourrisson allaité ou les effets de la rifaximine sur la production laitière. Le développement et les avantages pour la santé de l'allaitement doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de Colidimine de la mère et les effets indésirables potentiels de la Colidimine ou de la maladie maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Colidimin n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints de TD ou chez les patients âgés de moins de 18 ans pour HE et IBS-D.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de patients dans L'étude clinique de Colidimin pour HE, 19% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 2% étaient âgés de 75 ans et plus. Dans les études cliniques D'IBS-D, 11% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 2% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes pour l'une ou l'autre indication. Les études cliniques avec Colidimine pour TD n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue

Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

Insuffisance Hépatique

Après administration de Colidimin 550 mg deux fois par jour à des patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique, l'exposition systémique (c.-à-d. ASC τ) de la rifaximine était environ 10, 14 et 21 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), modérée (Child-Pugh Classe B) et sévère (Child-Pugh Classe C), respectivement, que chez les volontaires sains. Aucun ajustement posologique n ' est recommandé car la rifaximine agit vraisemblablement localement. Néanmoins, la prudence doit être de mise lors de L'administration de Colidimin à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Expérience En Études Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Diarrhée Des Voyageurs

L'innocuité de Colidimin 200 mg pris trois fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de diarrhée du voyageur comprenant 320 patients dans deux essais cliniques contrôlés par placebo avec 95% des patients recevant trois ou quatre jours de traitement par Colidimin. La population étudiée avait un âge moyen de 31,3 ans (18-79), dont environ 3% étaient âgés de ≥65 ans, 53% étaient des hommes et 84% étaient blancs, 11% étaient Hispaniques.

Des interruptions dues à des effets indésirables sont survenues chez 0,4% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement ont été la perte de goût, la dysenterie, la perte de poids, l'anorexie, la nausée et l'irritation des voies nasales.

L'effet indésirable survenu à une fréquence ≥2% chez les patients traités par Colidimine (n=320) à un taux plus élevé que le placebo (n=228) dans les deux essais contrôlés par placebo de TD était:

• maux de tête (10% Colidimine, 9% dans le groupe placebo)

Encéphalopathie Hépatique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la Colidimine chez 348 patients, dont 265 exposés pendant 6 mois et 202 exposés pendant plus d'un an (l'exposition moyenne était de 364 jours). L'innocuité de Colidimin 550 mg pris deux fois par jour pour réduire le risque de récidive d'encéphalopathie hépatique manifeste chez les patients adultes a été évaluée dans un essai clinique contrôlé par placebo de 6 mois (n=140) et dans une étude de suivi à long terme (n=280). La population étudiée avait un âge moyen de 56 ans (intervalle: 21 à 82 ans), environ 20% des patients étaient ≥65 ans, 61% étaient des hommes, 86% étaient blancs et 4% étaient noirs. Dix neuf pour cent des patients de l'essai prenaient du lactulose de manière concomitante. Les effets indésirables les plus fréquents survenus à une incidence ≥5% et à une incidence plus élevée chez les sujets traités par la Colidimine que dans le groupe placebo dans l'essai de 6 mois sont présentés dans le tableau 1

Tableau 1: Effets indésirables les plus fréquents dans L'étude HE

Syndrome Du Côlon Irritable Avec Diarrhée

L'innocuité de Colidimin pour le traitement de L'IBS-D a été évaluée dans 3 études contrôlées versus placebo dans lesquelles 952 patients ont été randomisés à Colidimin 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours. Au cours des 3 études, 96% des patients ont reçu au moins 14 jours de traitement par Colidimine. Dans les essais 1 et 2, 624 patients n'ont reçu qu'un seul traitement de 14 jours. L'essai 3 a évalué l'innocuité de Colidimin chez 328 patients ayant reçu 1 traitement en ouvert et 2 traitements répétés en double aveugle de 14 jours chacun sur une période allant jusqu'à 46 semaines. La population combinée étudiée avait un âge moyen de 47 ans (intervalle: 18 à 88 ans), dont environ 11% des patients étaient âgés de ≥65 ans, 72% étaient des femmes, 88% étaient des blancs, 9% étaient noirs et 12% étaient Hispaniques

L'effet indésirable survenu à une fréquence ≥2% chez les patients traités par Colidimine à un taux plus élevé que le placebo dans les essais 1 et 2 pour IBS-D était:

• nausées (3% Colidimine, 2% pour le placebo)

Les effets indésirables survenus à une fréquence >2% chez les patients traités par Colidimine (n=328) à un taux supérieur à celui du placebo (n=308) dans L'essai 3 pour IBS-D pendant la phase de traitement en double aveugle ont été:

Augmentation des ALT (Colidimine 2%, placebo 1%)

• nausées (Colidimine 2%, placebo 1%)

Effets Indésirables Moins Fréquents

Les effets indésirables suivants, présentés par body system, ont été rapportés chez moins de 2% des patients dans les essais cliniques de TD et IBS-D et chez moins de 5% des patients dans les essais cliniques de HE:

Affections hépatobiliaires: La colite à Clostridium

Enquête: Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgie

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de L'utilisation de Colidimin après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence. Ces réactions ont été choisies pour être incluses soit en raison de leur gravité, rapportées chez ≥5% des Patients recevant Colidimine et à une fréquence de déclaration plus élevée que le placebo, soit en raison du lien de causalité avec Colidimine.

Infections Et Infestations

Les cas de C. difficile- des colite associée ont été rapportées.

Général

Des réactions d'hypersensibilité, y compris dermatite exfoliative, éruption cutanée, œdème angioneurotique (gonflement du visage et de la langue et difficulté à avaler), urticaire, bouffées vasomotrices, prurit et anaphylaxie ont été rapportées. Ces événements se sont produits dès 15 minutes après l'administration du médicament.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement du surdosage par Colidimine. Dans les études cliniques à des doses supérieures à la dose recommandée (plus de 600 mg par jour pour TD, plus de 1100 mg par jour pour HE ou plus de 1650 mg par jour pour IBS-D), les effets indésirables étaient similaires chez les sujets ayant reçu des doses supérieures à la dose recommandée et au placebo. En cas de surdosage, cesser la Colidimine, traiter les symptômes et mettre en place des mesures de soutien au besoin.

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Absorption

Chez les sujets sains, le temps moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de rifaximine était d'environ une heure et la Cmax moyenne variait de 2,4 à 4 ng/mL après une dose unique et des doses multiples de Colidimine 550 mg.

Diarrhée Des Voyageurs

L'absorption systémique de Colidimine (200 mg trois fois par jour) a été évaluée chez 13 sujets atteints de shigellose aux jours 1 et 3 d'un traitement de trois jours. Les concentrations plasmatiques et les expositions à la rifaximine étaient faibles et variables. Il n'y a pas eu d'accumulation de rifaximine après administration répétée pendant 3 jours (9 doses). Les concentrations plasmatiques maximales de rifaximine après 3 et 9 doses consécutives variaient de 0.81 à 3.4 ng / mL aux jours 1 et 0.68 à 2.26 ng / mL Le Jour 3. De même, AUC0 - les dernières estimations étaient 6.95 ± 5.15 ng•h / mL Les Jours 1 et 7.83 ± 4.94 ng•h / mL Le Jour 3. Colidimin ne convient pas au traitement des infections bactériennes systémiques en raison d'une exposition systémique limitée après administration orale

Encéphalopathie Hépatique

L'exposition moyenne à la rifaximine (ASC τ) chez les patients ayant des antécédents D'HE était environ 12 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains. Chez les patients ayant des antécédents D'HE, l'ASC moyenne chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de Classe C de Child-Pugh était 2 fois plus élevée que chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe A de Child-Pugh.

Syndrome Du Côlon Irritable Avec Diarrhée

Chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D) traités par Colidimin 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours, le Tmax médian était de 1 heure et la Cmax et L'AUCtau moyennes étaient généralement comparables à celles des sujets sains. Après des doses multiples, L'ASC était 1,65 fois supérieure à celle du jour 1 chez les patients atteints du SCI-D (Tableau 2).

Tableau 2: paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart-type) de la rifaximine après 550 mg de Colidimine trois fois par jour chez les patients atteints du SCI-D et les sujets sains

Effet Alimentaire Chez Des Sujets Sains

Un repas riche en graisses consommé 30 minutes avant L'administration de Colidimine chez des sujets sains a retardé le temps moyen jusqu'au pic de concentration plasmatique de 0,75 à 1,5 heure et augmenté de 2 fois l'exposition systémique (ASC) de la rifaximine, mais n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax.

Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le Rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5% chez les sujets sains et de 62% chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'administration de la Colidimine.

Élimination

La demi-vie moyenne de la rifaximine chez les sujets sains à l 'état d' équilibre était de 5,6 heures et de 6 heures chez les patients atteints d ' IBSD.

Métabolisme

Dans une étude in vitro, la rifaximine a été métabolisée principalement par le CYP3A4. La rifaximine représente 18% de la radioactivité dans le plasma, ce qui suggère que la rifaximine absorbée subit un métabolisme important.

Excrétion

Dans une étude sur le bilan massique, après administration de 400 mg ¹⁴C-rifaximine par voie orale à des volontaires sains, de la récupération totale de 96,94%, 96,62% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces principalement sous forme inchangée et 0,32% a été récupéré dans l'urine principalement sous forme de métabolites avec 0,03% sous forme inchangée.

L'excrétion biliaire de la rifaximine a été suggérée par une étude distincte dans laquelle la rifaximine a été détectée dans la bile après une cholécystectomie chez des patients présentant une muqueuse gastro-intestinale intacte.

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